D
en gentekniska utvecklingen har öppnat möjligheter att avslöja gene tiska variationer vid sjukdom. I köl vattnet på denna utveckling uppstår den naturliga frågan om man genom att undersöka gensammansättningen hos den enskilda individen kan bestämma benägenheten att utveckla en given sjukdom eller givna sjuk domsförlopp. Här finns en rad etiska problem ställningar som redan för en del år sedan upp märksammades i pressen [1, 2]. I den här artikeln vill vi kort belysa några av de etiska problemställ ningarna med fokus på parodontit.Som en del av problemställningen är det vik tigt att förstå hur gener kan ha betydelse för sjuk domsutvecklingen, vilket vi också belyser.
Eftersom parodontit orsakas av bakterier som kan ha olika patogen potential har det häv
dats att analys av bakteriernas gener vid mikrobiologisk provtagning Palle Holmstrup
prof, PhD, odont dr, odont dr (hc), Afd for Parodontologi, Odont inst, Det Sundheds videnskabelige Fakul tet, Københavns uni versitet, Danmark
E-post: pah@sund.
ku.dk
Tord Berglundh
prof, odont dr, Avd för parodontologi, Inst för odontologi, Sahlgren ska akademin, Göte borgs universitet, Sverige
Jesper Reinholdt
lektor, PhD, Afd for Oral Biologi, Inst for Odont, Health, Aarhus univer sitet, Danmark
skulle kunna vara värdefull. Relevansen för detta diskuteras kort.
gener och sjukdom
Det är välkänt att individer uttrycker olika grad av sjukdomskänslighet. Detta gäller i synnerhet parodontit som är en av människans vanligaste sjukdomar. Hos patienter som uppvisar likartad munhygien och som exponerats för lika omfatt ning av olika riskfaktorer kan både debut och utvecklingsmönster av sjukdomen variera betyd ligt. För parodontit och många andra sjukdomar inräknas ärftlighet som en viktig komponent för att förstå dessa skillnader. Senaste årens utveck ling inom området genetik har alstrat nya kun skaper i styrningen och kontrollen av vårt infek tionsförsvar. Genernas betydelse för regleringen av inflammationsprocessen har därför fått en central plats för forskningen och ambitionen är att identifiera förändringar i arvsmassan som kan förklara individers olika sjukdomsbenägenhet.
Det mänskliga genomet består av 23 kromo sompar. Kromosomens dna är uppbyggt av se kvenser av fyra olika baser, så kallade nukleo tider; adenin (a), guanin (g), cytosin (c), tymin (t), och är arrangerat i en dubbelspiral som hålls samman med bindningar mellan nukleotider. Ärftliga förändringar i arvsmassan kan uppstå genom så kallade mutationer och en avvikelse i en nukleotidsekvens mellan olika individer kal las för polymorfism. Om avvikelsen endast före kommer vid en specifik nukleotid (till exempel g i stället för a) används begreppet »single nucleo tide polymorphism« – snp [3]. I de fall polymor fismen förekommer på parets båda kromosomer talar man om en heterozygot genotyp (till exem pel gg), medan homozygot genotyp (till exempel ga) betecknar förändring på endast en av kromo somerna i ett kromosompar.
SAMMANFATTAT
Med den
gen-tekniska utvecklingen uppstår den
naturliga frågan om tandläkaren
– med genetiska test – kan
be-stämma patienternas benägenhet
att utveckla en given sjukdom. Men
ingen genetisk test kan
använ-das för att bedöma risken för svår
par odontit, och genetisk test av
subgin givala bakterier tillför endast
måttlig information.
Godkänd för publicering 21 februari 2013
Begränsad nytta
med genetiska tester
»Emellertid tyder undersökningar på att de
enskilda genernas betydelse för utveckling
av sjukdom är begränsad.«
Upptäckten av genetiska po lymorfismer har stimulerat forskare inom medicin och odon tologi att identifiera poten tiella så kallade »markörgener« (candidate gene polymor phisms) som är
utmärkande för en viss sjukdom. Forskningen har vanligtvis inriktats mot att jämföra förekomst av dessa gener i sjukdomsdrabbade patientgrup per med friska kontroller. Många av polymorfis merna är lokaliserade i gener som kodar för pro teiner med specifika funktioner som cellsignaler (cytokiner) eller cellreceptorer i inflammations processer. Förklaringar till individers olika sjuk domskänslighet för kroniska inflammationssjuk domar har därför sökts i samspelet mellan gener och riskfaktorer i miljön. Här har det visat sig att så olika sjukdomar som fetma och astma har lik heter på det molekylära och cellulära planet [4]. Man har identifierat åtskilliga sjukdomsrelatera de polymorfismer som kan tänkas förklara en del av de skillnader som ses i individers benägenhet för dessa och andra sjukdomar. Emellertid tyder undersökningar på att de enskilda genernas be tydelse för utveckling av sjukdom är begränsad. Det har bland annat visat sig att sjukdomsasso cierade gener endast står för en procent av ärft ligheten för typ 2diabetes, trots att ärftlighets undersökningar har visat att nära släktingar med typ 2diabetes har 3–4 gånger ökad risk för att få sjukdomen [5–7]. Det verkar således inte vara något enkelt samband mellan gener och indivi duell benägenhet för sjukdom och en genetisk test för identifikation av sjukdomsbenägenhet vid typ 2diabetes är således närmast menings lös [4]. Det betyder dock inte att skillnaderna i de enskilda gensekvenserna som är kopplade till det immunologiska svaret är utan betydelse för sjukdomsutvecklingen, men det ligger förmod ligen en kombination av många olika genetiska avvikelser bakom det som i kliniken upplevs som olika benägenhet till sjukdom [4].
I detta sammanhang är det viktigt att framhålla att inte alla genetiska skillnader nödvändigtvis kommer till uttryck hos den enskilda individen. Mekanismer utanför generna, så kallade epige netiska mekanismer, påverkar om generna blir
tillgängliga och av lästa. För mer detalje rad information om epi genetik hänvisas till [8]. Det betyder att även om en given ge netisk skillnad finns i de celler som har
betydelse för det immunologiska svaret, är det inte säkert att denna skillnad kommer till uttryck i inflammationsprocessen. Skillnader i de epige netiska mekanismerna är också av betydelse för cellernas reaktionsmönster och miljöfaktorer kan i sin tur påverka epigenetiska mekanismer. Därmed spelar också miljöfaktorer en betydande roll för den individuella sjukdomsbenägenheten [9]. Dessa miljöfaktorer kan till exempel vara mikroorganismer, näringsförhållanden och to bak. Det har rapporterats att hungersnöd i foster stadiet har medfört blivande ärftliga epigenetis ka förändringar [10] och epigenetiska skillnader har därmed förklarats som länken mellan gener, miljö och fenotyputveckling, däribland utveck lingen av en given sjukdom [4].
sambandet mellan gener och parodontit
En nyligen publicerad amerikansk studie (nha nes) har påvisat en prevalens av parodontit på över 47 procent hos personer över 30 år. Sjuk domen fördelade sig med 8,7 procent, 30 pro cent och 8,5 procent i grupperna lätt, måttlig re spektive svår form av sjukdomen [11]. Parodontit är således inte bara en av de vanligaste sjukdo marna i munhålan utan också en av de vanligaste sjukdomarna hos människor över huvud taget. Trots detta, och med kunskapen om sjukdomens bakteriella etiologi, vet vi i dag fortfarande inte i detalj varför vissa individer drabbas mer av par
»Mekanismer utanför generna, så kallade
epigenetiska mekanismer, påverkar om
generna blir tillgängliga och avlästa.«
odontit än andra. Introduktionen av genetiskt test för identifikation av polymorfismer som skulle kunna förklara ökad benägenhet för paro dontal nedbrytning, skapade påtaglig optimism för 15 år sedan [12].
Det är sedan länge känt att defekter i vårt in fektionsförsvar som inbegriper fagocyternas an tal och funktion [13, 14] medför en kraftigt ökad risk för att utveckla aggressiv parodontit. För flera av dessa relativt sällsynta sjukdomar, till exempel PapillonLefèvres syndrom, vet man att de är monogenetiskt ärftliga, det vill säga de kan hänföras till mutationer i en definierad gen (se nedan). Tidiga studier på parodontit inom fa miljer har emellertid antytt att parodontit i dess vanliga former och som inte har samband med defekter i fagocytfunktion och antal, också visar tecken på ärftlighet [15]. I tvillingstudier visa des att hälften av sjukdomsvariationen vid par odontit kunde förklaras med genetiska samband. Likaså har man konstaterat överrepresentation inom familjer i studier av unga individer med ag gressiv parodontit [16, 17]. Mot denna bakgrund och resultat från omfattande ny forskning kan parodontit anses vara delvis ärftlig med koppling till en lång rad olika gener av betydelse för infek tionsförsvaret.
Som regel kan immundefekter som är kopp lade till olika syndrom hänföras till en enda gen med stort genomslag, medan enskilda varianter av genetiska polymorfismer som är relaterade till infektionsförsvaret endast innebär en begränsad ökning av sjukdomsrisken (odds ratio 1,5–3,0) [18]. Dessutom har genpolymorfismer som identifierats i en bestämd position i vissa popu lationer inte alltid kunnat återfinnas vid under sökningar av andra etniska grupper. Aktuella un dersökningar tyder således på att parodontit kan vara kopplad till defekter på olika ställen i im munsystemet, men förmodligen måste flera led i
genetiska variationer vara påverkade för att benägenheten till sjukdomen ska
öka. Vidare tycks olika kom binationer av polymorfis mer kunna leda till ökad
sjukdomsrisk, vilket bland annat framgår av flera översiktsartiklar om ämnet [18, 19].
Cytokiner har uppmärksammats på grund av deras betydelse för regleringen av inflamma tionsprocessen. Individuella skillnader i deras syntes kan möjligen förklara en del av den stora variationen i benägenheten till sjukdom. I det sammanhanget har fokus riktats på genetisk po lymorfism i de gener som kodar för cytokiner, till exempel interleukin (il)1 [20], il6 [21] och il10 [22–25] och deras antagonister [26].
I en pionjärstudie av Kornman och medarbeta re [12] undersöktes förekomsten av fem polymor fismer kopplade till svår, måttlig och lätt form av parodontit. Fyra av polymorfismerna hade kopp lingar till gruppen av il1relaterade gener och en hade koppling till Tumor Necrosis Factor (tnf). Ingen av dessa enskilda polymorfismer visade signifikant ökad förekomst i patientgrupperna, men en kombination av två av de undersökta po lymorfismerna (IL1A -889 och IL1B +3953) förekom oftare hos ickerökande patienter med svår par odontit [12]. Genkombinationen har senare un dersökts i associationsstudier och påvisats hos omkring en tredjedel av befolkningen. Så många patienter har, som bekant, varken svår eller ag gressiv form av parodontit. Sambandet mellan il1genpolymorfismer och parodontit var heller inte påvisbart hos rökare, kanske som ett uttryck för att rökning som riskfaktor överskuggade il 1genvarianten. Andra undersökningar har visat varierande resultat, och den funktionella rele vansen av denna genkombination är inte klarlagd. Det har gjorts många andra studier av olika ge netiska polymorfismer och parodontit. Ett av de stora problemen med dessa studier är bristande statistisk styrka på grund av små patientgrupper. Studier av denna typ kan kräva flera tusen patien ter för att kunna göra adekvata analyser [27]. I en översiktsartikel har resultaten från studier på genpolymorfismer med minst 100 patienter sam manfattats [28]. I studierna ingick ovan nämnda genkombination och andra cytokinkopplade ge ner (TNFA, IL4, IL6, IL10), gener kopplade till Fc gammareceptorer (FcγR), som är viktiga för fago cytos av bakterier, och vitamin dreceptorgener (VDR). Gener som är kopplade till det medfödda immunförsvaret har också undersökts, bland an nat polymorfismer med koppling till matrixme talloproteinas (mmp) 1 och särskilt »Tolllike«re ceptorer (tlr), som är viktiga för immuncellernas förmåga att binda till antigen och därmed sätta igång det medfödda och det adaptiva immun försvaret [28]. Laine et al [28] betonade att det är stora variationer i genotypfrekvenser mellan olika populationer, varför etnicitet måste ingå i bedömningen av eventuella »markörgener«. Ett av de problem som framgår av undersökningarna är att de använda sjukdomsklassifikationerna, bland annat definitioner av aggressiv och kro nisk parodontit, varierar mellan studierna. Man
»… parodontit kan vara kopplad till defekter på olika
ställen i immunsystemet, men förmodligen måste flera
led i genetiska variationer vara påverkade för att
benägenheten till sjukdomen ska öka.«
drog slutsatsen att det kan finnas associationer mellan aggressiv parodontit och polymorfismer i generna IL1B, IL1RN, FcγRIIIb, VDR och TLR4. På samma sätt kan det finnas associationer mellan kronisk parodontit och IL1B, IL1RN, IL6, IL10,
VDR, CD14, TLR4 och MMP1polymorfismer. Mot bakgrund av dessa fynd har metoder ut vecklats för gentest av patienter i syfte att kunna identifiera individer med ökad benägenhet till att utveckla svåra former av parodontit. I detta sam manhang är det viktigt att understryka att det i dag inte finns någon gentest som kan användas för detta syfte [29–32].
Vid studier av speciella genpolymorfismers samband med parodontit sker en selektion i urva let av de undersökta generna och hittills okända polymorfismer kan kanske förbises. Vid screen ing av hela det mänskliga genomet har man ge nom ytterligare utveckling inom forskningen fått möjlighet att påvisa genetiska samband med flera andra sjukdomar. Dessa undersökningar, beteck nade »genomewide association studies« (gwas), har använts vid studier av flera systemiska sjuk domar, bland annat typ 2diabetes, hjärt–kärl sjukdom och osteoporos [33, 34], och förväntas kunna kasta ytterligare ljus över genernas bety delse för parodontit. Det finns för närvarande få studier av den här typen inom odontologin och i en gwas på 1 758 individer med aggressiv parodontit eller friska parodontala förhållan den identifierades en polymorfism (snp) med koppling till parodontit, lokaliserad i genen för glycosyltransferas, GLT6D1. Den funktionella be tydelsen av denna snp är dock okänd [35]. Det är uppenbart att resultat från gwas på stora patient grupper ger väsentligt mer information än fynd från traditionella associationsstudier på enskilda
polymorfismer i forskningen på frågan om paro dontitkänslighet.
Som nämnts ovan kan mutationer förekomma i en enstaka gen och uttryckas i monogenetiska syndrom. Flera av dessa sjukdomar manifesteras i munhålan och är kopplade till defekter i de neu trofila granulocyternas antal och funktion [36]. Ett exempel är PapillonLefèvres syndrom, som karakteriseras av en tidig och mycket svår form av aggressiv parodontit. Bakgrunden till Papil lonLefèvres syndrom är en mutation i cathepsin cgenen i kromosom 11. Cathepsin c är en viktig lysosomal proteas med specifik betydelse för de neutrofila granulocyternas funktion genom akti vering av proenzymer och genom eliminering av patogener och rekrytering av andra leukocyter [37, 38]. Defekten i genen vid PapillonLefèvres syndrom medför således en skadad funktion hos de neutrofila granulocyterna, vilket i sin tur inne bär en livslång försvagning av infektionsförsva ret. Sjukdomen visar sig redan i tidig barnaålder med snabbt progredierande parodontit i mjölk tandsbettet och senare även i den permanenta dentitionen (figur i). Prognosen för tänderna hos patienter med PapillonLefèvres syndrom är i allmänhet tveksam. Flera andra monogenetiskt betingade former för parodontit finns beskrivna [18]. Då det inte går att behandla den genetiska orsaken till sjukdomarna är behandlingsstrategin även för dessa former av parodontit förstärkta in satser med infektionskontroll.
etiska överväganden om gentest av patienter med parodontit
Som framgår av ovanstående finns det inte någon genetisk test som kan användas för att bedöma den enskilda individens risk för att utveckla
Figur i. Ortopantomogram av elvaårig pojke med Papillon-Lefèvres syndrom. Den uttalade parodontiten har påverkat såväl mjölktandsbettet som de perma nen-ta tänderna.
svår parodontit. Med den kunskapen är det så ledes inte i överensstämmelse med god klinisk praxis eller förenligt med god affärssed att er bjuda patienterna gentest, eftersom testen inte levererar det man utlovar [39]. Mot bakgrund av den komplexitet som karakteriserar genernas möjliga betydelse för parodontit är det tveksamt om det någonsin kommer en sådan test. Skulle en test för sjukdomsbenägenhet ändå bli möjlig uppkommer många etiska frågor, särskilt som ett positivt fynd kan medföra oro hos de undersökta patienterna. Det skulle också uppstå betydande risk för att vi med en test sjukförklarar friska in divider, vilket är i konflikt med den nyttoetiska principen, det vill säga den princip som innebär att resultatet av en handling bör överstiga de negativa konsekvenserna. Samtidigt som det är viktigt att som tandläkare inte skapa onödig oro för patienter [40] är det också ett etiskt problem som inte bara gäller de undersökta patienterna, utan också deras släktingar [1, 2].
Sjukliggörande och rädsla är negativa effekter och man kan fråga sig vilken den positiva effekten skulle vara med en gentest. Under alla omstän digheter måste de kliniska fynden bilda underlag för behandlingsplanering. Med aktuell kunskap betyder det att en gentest knappast kan tillföra något som ändrar på behandlingsstrategier före eller under en behandling eller vid planering av stödbehandling och uppföljning. Därmed är det svårt att se den positiva effekten av en gentest.
Den fortsatta forskningen på genetiska fakto rer som kan spela en roll för förståelsen av pa togenesen vid svåra former av parodontit är vik tig och det kan tänkas att det med tiden innebär ökade möjligheter för effektiv behandling.
gentest av subgingivala bakterier hos patienter med parodontit: etiska överväganden
Det går att bestämma förekomsten och mängden av bakteriearter genom genetisk analys av sub gingivalt plack. Dessa metoder är uteslutande baserade på analys av bakteriernas dna och re sultaten påverkas således inte av att endast cirka
50 procent av bakterierna är odlingsbara. Undersökningen kan vara riktad
mot att erhålla en total bild av sammansättning en eller mot identifikation av enskilda bakterie arter. I några få fall har man dessutom möjlighet att testa förekomsten av en enskild bakterieklon inom en art. Intresset för dessa undersökningar är förknippad med hypotesen att vissa bakterier i särskild grad bidrar till utveckling av parodontit och i vissa fall eventuellt inverkar på ett aggres sivt sjukdomsförlopp. Dessa bakteriers identi tet och verkan har varit föremål för omfattande forskning [41, 42] och kommer inte gås igenom i detalj här.
Hypotetiskt har det hävdats att exakta bestäm ningar om biofilmens sammansättning skulle kunna leda till optimalt val av behandling. Detta förhållningssätt motsvarar vad som gäller vid behandling av exogena infektioner med klas siskt patogena mikroorganismer, där isolation, identifikation och test av antibiotikaresistens är standard [43, 44]. Berättigandet av denna analogi är dock långtifrån självklart. För det första tillhör nästan alla kända parodontitpatogena bakterier munhålans normala mikroflora, varför antibioti kabehandling med den tillhörande oundvikliga störningen av mikroflorans balans så långt som möjligt bör undvikas. Antibiotikabehandling kan dock i vissa fall vara indicerad* (för detaljer, se [45]), men riktas sällan mot enstaka, identifiera de arter av mikrofloran. Inte ens ett resistenstest baserat val av antibiotikabehandling kan göras på grundval av en genetisk analys. För det andra finns det ingen generell grund att anta att par odontit med en bestämd sammansättning av den lokala subgingivala floran bäst behandlas med en metod anpassad till de mikrobiologiska fynden.
De senaste årens forskningsresultat har dock identifierat en parodontitform där infektion med en bestämd bakterie tycks spela en domineran de roll. Det rör sig om aggressiv parodontit hos unga individer med en mikroflora som innehål ler den så kallade jp2klonen av bakterien
Aggre-gatibacter actinomycetemcomitans (A.a.). Denna
klon, som nästan uteslutande koloniserar barn och unga av afrikanskt ursprung – bland andra afroamerikaner – karakteriseras av sin produk tion av särskilt stora mängder av ett leukotoxin som har förmåga att döda fagocyterande celler och därmed minska vävnadens infektionsförsvar. Bakteriens ökade produktion av toxin beror på en mutation inom det genområde som reglerar tox inproduktionen. Detta utnyttjas i en dnabaserad identifiering av bakterien genom en så kallad
po-lymerase chain reaction, som kan utföras direkt på
ett mikrobiologiskt prov [46]. Det har nyligen ut vecklats apparatur för att utföra denna test även utan laboratoriefaciliteter [47]. Förhoppningen är att testen kan spela en viktig roll i diagnos tiken av denna sjukdom och i utvärderingen av den efterföljande behandlingen. Det har ännu inte gjorts systematiska behandlingsstudier av sjukdomen, men det förefaller sannolikt att en
*Se även Läkemedelsver kets rekommendationer för antibiotikaprofylax i tandvården i Tandläkar tidningen nummer 13 2012. (Red anm)
»Skulle en test för sjukdomsbenägenhet ändå bli möjlig
uppkommer många etiska frågor …«
optimal behandling bland annat skulle omfatta administration av antibiotikum med verkan på jp2klonen. Samtidigt måste man omvänt un derstryka att genetisk analys av mikrobiologiska prov från andra än individer med risk för infek tion med jp2klonen av A.a. tycks sakna veten skaplig grund.
Totalt sett tillför en genetisk test av subgin givala bakterier som huvudregel endast måttlig information, vars nytta är mycket begränsad. Det etiska problemet i detta sammanhang är framför allt knutet till kostnader. Vill man belasta patien ten med denna kostnad när nyttan är tveksam?
sammanfattning
Det tycks inte finnas tillräcklig vetenskaplig grund för att erbjuda genetisk test av patienter. Undantagsvis kan test av subgingival mikroflora för identifiering av jp2klonen av A.a. vara indi cerat vid fall av aggressiv parodontit hos unga i speciella befolkningsgrupper av afrikanskt ur sprung. De etiska problemen med genetisk test är kopplade till risken att sjukförklara friska per soner, till skapande av oro och till kostnad för en analys som saknar vetenskaplig grund.
english summary Genetic tests in dentistry?
Palle Holmstrup, Tord Berglundh and Jesper Reinholdt Tandläkartidningen 2013; 105 (5): 82–8
The possible significance of genetic variations as a risk for severe forms of periodontitis is briefly reviewed and it is concluded that there is no genetic test available for the clinical pur pose of evaluating an individual’s periodontal disease susceptibility. Therefore, based on pre sent knowledge, it is not considered good clinical practice to offer a genetic test to patients. More over, genetic test of the subgingival microflora adds only little information, the utility of which for the clinical handling of periodontitis patients is insignificant, with the possible exception of certain populations of an African origin. The re lated ethical issues are particularly the possible creation of morbidity and fear among healthy in dividuals and the requirement to pay for a test without sufficient professional support.
REFERENSER
1. Kaare Skovmand. Genetisk
test hos tandlægen. Politi ken 1999; 116, 1. oktober: 1–2.
2. Politiken. Leder: Genetisk
set. Politiken 1999; 116, 2. oktober: 3. sektion, p. 2.
3. Loos BG, van der Velden U,
Laine ML. Susceptibility. In: Lindhe J, Lang NP, Karring T, eds. Clinical periodontology and implant dentistry. 5th ed. Oxford: Blackwell Munksgaard, 2008.
4. Renz H, von Mutius E,
Brandtzaeg P et al. Gene environment interactions in chronic inflammatory di sease. Nat Immunol 2011; 12: 273–7.
5. O’Rahilly S. Human genetics
illuminates the paths to metabolic disease. Nature 2009; 462: 307–14.
6. Bell JT, Timpson NJ, Rayner
NW et al. Genomewide association scan allowing for epistasis in type 2 diabetes. Ann Hum Genet 2011; 75: 10–9.
7. McCarthy MI. Genomics,
type 2 diabetes, and obesity. N Engl J Med 2010; 363: 2339–50.
8. Vognsen AS, Hansen CH. Epi
genetik 2007. (Set 2012 oktober). Tilgængelig fra: URL: http://www.bric.ku. dk/publications/other_ pubs/epigenetik.pdf/
9. Portela A, Esteller M. Epige
netic modifications and human disease. Nat Biotech nol 2010; 28: 1057–68.
10. Heijmans BT, Tobi EW, Stein
AD et al. Persistent epigene tic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 17046–9.
11. Eke PI, Dye BA, Wei L et al.
Prevalence of periodontitis in adults in the United States: 2009 and 2010. J Dent Res 2012; 91: 914–20.
12. Kornman KS, Crane A, Wang
HY et al. The interleukin1 genotype as a severity factor in adult periodontal disease. J Clin Periodontol 1997; 24: 72–7.
13. Holmstrup P, Reinholdt J,
HavemosePoulsen A. As pekter af marginal parodon titispatogenese. Tandlæge bladet 2011; 115: 662–9.
14. Hart TC, Shapira L, Van Dyke
TE. Neutrophil defects as risk factors for periodontal diseases. J Periodontol 1994; 65 (Supp 5): S521–9.
15. Michalowicz BS, Aeppli D,
Virag JG et al. Periodontal findings in adult twins. J Periodontol 1991: 62: 293–9.
16. Boughman JA, Astemborski
JA, Suzuki JB. Phenotypic assessment of early onset periodontitis in sibships. J Clin Periodontol 1992; 19: 233–9.
17. Marazita ML, Burmeister JA,
Gunsolley JC et al. Evidence for autosomal dominant inheritance and racespeci fic heterogeneity in early onset periodontitis. J Perio
dontol 1994; 65: 623–30.
18. Kinane DF, Hart TC. Genes
and gene polymorphisms associated with periodontal disease. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14: 430–49.
19. Loos BG, John RP, Laine ML.
Identification of genetic risk factors for periodontitis and possible mechanisms of action. J Clin Periodontol 2005; 32 (Supp 6): S159–79.
20. HavemosePoulsen A, Søren
sen LK, Bendtzen K et al. Polymorphisms within the IL1 gene cluster: effects on cytokine profiles in periphe ral blood and whole blood cell cultures of patients with aggressive periodontitis, juvenile idiopathic arthritis, and rheumatoid arthritis. J Periodontol 2007; 78: 475–92.
21. Nibali L, Griffiths GS, Donos
N et al. Association between interleukin6 promoter haplotypes and aggressive periodontitis. J Clin Peri odontol 2008; 35: 193–8.
22. Berglundh T, Donati M,
HahnZoric M et al. Associa tion of the 1087 IL 10 gene polymorphism with severe chronic periodontitis in Swedish Caucasians. J Clin Periodontol 2003; 30: 249–54.
23. Donati M, Liljenberg B,
Padyukov L et al. Local expression of interleukin10 and mCD14 in relation to the 1087IL10 and the 159CD14 gene polymorph isms in chronic periodonti
tis. J Periodontol 2008; 79: 517–24.
24. Larsson L, Rymo L, Berg
lundh T. Sp1 binds to the G allele of the1087 polymor phism in the IL10 promoter and promotes IL10 mRNA transcription and protein production. Genes Immun 2010; 11: 181–7.
25. Larsson L, ThorbertMros S,
Rymo L et al. Interleukin10 genotypes of the 1087 single nucleotide polymor phism influence sp1 expres sion in periodontitis lesions. J Periodontol 2011; 82: 1376–82.
26. Geismar K, Enevold C, Søren
sen LK et al. Involvement of interleukin1 genotypes in the association of coronary heart disease with perio dontitis. J Periodontol 2008; 79: 2322–30.
27. Ioannidis JP. Genetic asso
ciations: false or true? Trends Mol Med 2003; 9: 135–8.
28. Laine ML, Crielaard W, Loos
BG. Genetic susceptibility to periodontitis. Periodonto logy 2000 2012; 58: 37–68.
29. Sørensen LK, Havemose
Poulsen A, Bendtzen K et al. Aggressive periodontitis and chronic arthritis: blood mononuclear cell gene expression and plasma protein levels of cytokines and cytokine inhibitors. J Periodontol 2009; 80: 282–9.
30. Sørensen LK, Havemose
Poulsen A, Sønder SU et al.
Artikeln är översatt från danska av Nordisk Oversættergruppe, Köpenhamn.
➤
»Vill man belasta patienten med denna kostnad
när nyttan är tveksam?«
Blood cell gene expression profiling in subjects with aggressive periodontitis and chronic arthritis. J Perio dontol 2008; 79: 477–85.
31. Laine ML, Loos BG, Crielaard
W. Gene polymorphisms in chronic periodontitis. Int J Dent 2010: 324719.
32. Grigoriadou ME, Koutayas
SO, Madianos PN et al. Interleukin1 as a genetic marker for periodontitis: review of the literature. Quintessence Int 2010; 41: 517–25.
33. Hindorff LA, Sethupathy P,
Junkins HA et al. Potential etiologic and functional implications of genome wide association loci for human diseases and traits. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 9362–7.
34. Estrada K, Styrkarsdottir U,
Evangelou E et al. Genome wide metaanalysis identi
fies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture. Nat Genet 2012; 44: 491–501.
35. Schaefer AS, Richter GM,
Nothnagel M et al. A geno mewide association study identifies GLT6D1 as a susceptibility locus for periodontitis. Hum Mol Genet 2010; 19: 553–62.
36. Hart TC, Atkinson JC. Men
delian forms of periodonti tis. Periodontol 2000 2007; 45: 95–112.
37. Toomes C, James J, Wood AJ
et al. Lossoffunction mutations in the cathepsin C gene result in periodontal disease and palmoplantar keratosis. Nat Genet 1999; 23: 421–4.
38. Hart TC, Hart PS, Bowden
DW et al. Mutations of the cathepsin C gene are re sponsible for PapillonLefèv re syndrome. J Med Genet 1999; 36: 881–7.
39. Holmstrup P, Rossel PJH.
Tandlægeetik i år 2000 – og fremover. I: Holmstrup P, ed. Odontologi 2000. Køben havn: Munksgaard, 2000; 23–38.
40. Holmstrup P. Er der etiske
problemer i tandlægens hverdag? Tandlægebladet 1997; 101: 400–10.
41. Colombo AP, Boches SK,
Cotton SL et al. Comparisons of subgingival microbial profiles of refractory perio dontitis, severe periodonti tis, and periodontal health using the human oral mi crobe identification micro array. J Periodontol 2009; 80: 1421–32.
42. Rylev M, Kilian M. Preva
lence and distribution of principal periodontal patho gens worldwide. J Clin Perio dontol 2008; 35 (Supp 8): S346–61.
43. van Winkelhoff AJ, Winkel
EG. Systemic antibiotic therapy in severe periodon
titis. Curr Opin Periodontol 1997; 4: 35–40.
44. Van Winkelhoff AJ, Boutaga
K. Transmission of periodon tal bacteria and models of infection. J Clin Periodontol 2005; 32 (Supp 6): S16–27.
45. HavemosePoulsen A. Be
handling af aggressiv margi nal parodontitis. Tandlæge bladet 2011; 115: 734–41.
46. Poulsen K, Ennibi OK, Hau
bek D. Improved PCR for detection of the highly leukotoxic JP2 clone of Actinobacillus actinomyce temcomitans in subgingival plaque samples. J Clin Microbiol 2003; 41: 4829– 32.
47. Seki M, Poulsen K, Haubek D
et al. Novel loopmediated isothermal amplification method for detection of the JP2 clone of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in subgingival plaque. J Clin Microbiol 2008; 46: 1113–5. REFERENSER, FORTS ➤
50 000 kronor
för bästa
översiktsartikel
Vem skriver bästa över sikts
artikeln i Tandläkar tidningen?
Styrelsen för Sveriges Tand
läkar förbund delar vartannat
år ut ett sti pen dium på 50 000
kronor till författaren/
för fattarna av en veten
skap lig översiktsartikel som
publicerats i Tand läkar
tidningen under de senaste två åren.
Upp till fem kandidater utses, som ska repre sentera olika aspekter inom
odontologin och ha gott vetenskapligt underlag. Särskilt beaktas författarnas
skicklighet att peda gogiskt sammanfatta ett vetenskapligt område så att det blir
användbart för tandläkarkåren som helhet, både kliniker och forskare.
Stipendiet delas ut nästa gång i samband med förbundsmötet i december.
Bästa
översiktsartikel 2011.
översiktsartikel
tidningen under de senaste två åren.
Bästa översiktsartikel 2011. 62 VETENSK AP & KLINIK tandläkartidning en årg 103 nr 1 2011 ➤
Att restaurera en tand är en vardagsrutin inom tandvården som sällan eller aldrig ifrågasätts
. Att ifrågasätta,
skulle beröra själva kärnan inom yr-ket. Inom
professionen reflekterar vi sällan kri-tiskt över begreppet »drilling
and filling«. Men det gör andra; I en ledar
e i The Lancet 2009 [1] beskrevs den odontologisk
a professionen på föl-jande sätt: »Dentists have
also taken little inte-rest in oral health, preferring to treat rather than prevent oral disease.« En månad
senare provoce-rade British Dental J
ournal [2] sina läsare genom att fråga om oral hälsa och tandvår
d var fören-liga. Och nu publicerar vi en serie
av artiklar som fokuserar på restauration av en tand. Är detta rent vansinne?
Nej, det är det inte. Att restaur era eller icke restaurera är ett kliniskt
beslut som vi tar flera gånger varje dag, och som
får livslånga följder för patienterna.
Ibland kan restaurationen vara ett steg för att främja oral hälsa,
då som ett kom-plement
till orsaksinriktad och förebyggande be-handling. I de nordisk
a länderna håller vi i dag såklart inte med uttalandena
i nämnda ledare, ef-tersom tonvikten på förebyggande
åtgärder och att inte restaurera tidiga kariessk
ador hos oss har lett till en dramatisk minskning
av kariespr eva-lensen. Restaurering av kariessk
ador är självfal-let fortfarande en viktig behandling
och adhesiva fyllningsmaterial
har skapat förutsättningar för mindre invasiv reparativ vår
d som torde öka den mekaniska hållbarheten
hos både tand och fyll-ning.
De separata artiklarna i denna serie kommer att följa nedans
tående resonemang (figur i):
Dan Ericson
prof, avd för cariologi, Odontologisk
a fakulte ten, Malmö univ
ersitet, Sverige
E-post: dan.ericson @mah.se
Leo Tjäderhane
prof, avd för pedodonti, kariologi och endodonti, Odontologisk
a institu tet, Oulu universitet, Oulu, Finland
Nils Roar Gjerdet
prof, Inst for klinisk odontologi, Det medi sinskodontologiske fakultet, Universitetet i Bergen, Norge
Preben Hørsted- Bindslev
lektor, Afdeling for Tandsygdomslære, Tandlægeskolen, Aarhus universitet, Danmark
Efter att ha diagnostiserat kariesrisk eller kari-esskador hos en patient
måste vi ta ett beslut om behandling
. Den kan omfatta orsaksinriktad och förebyggande behandling
, restauration eller till och med extraktion. En naturlig utgångspunkt i en serie artiklar om tandrestaurationer är be-slutsfattande och analys av konsekvenserna av att restaurera kontra konsekvenserna av att inte restaurera, med speciell
hänsyn till icke-invasiv behandling
. Då ett beslut att restaurera är fat-tat, kommer fokus att ligga
på preparation av en kavitet som passar det aktuella fyllningsmateria -let, och helst även till kariessk
adan, emalj- och dentinbonding
samt materialegensk aper. Kli-niska rutiner för att uppnå optimal
fyllnings -kvalitet kommer
att vara ett centralt ämne, och restauration av rotkaries
hos äldre kommer att få särskild uppmärksamhet.
Slutligen, och kanske mest relevant, kommer fyllningens
överlevnad i munnen att analyser
as och diskuteras. Denna serie av artiklar omfattar
inte behandling och fö-rebyggande
av dentala erosioner eller bett med omfattande
slitage som kan kräva särskilda be-handlingsmetoder
. Vi vet alla att en frisk, icke res
taurerad tand är att föredra och att metoder
för att bibehålla en frisk tand frisk finns tillgängliga.
Vi vet också att vi inte lyckas förebygga och stoppa
karies hos alla våra patienter
. Reparativ behandling är alltså att ta till, när allt annat har missly
ckats. När väl ett beslut att laga
är taget, är det av stor betydelse att patientk
ooperation och kvaliteten på fyllningen blir optimala
för att maximera tandens och fyll-ningens livslängd
NordISKT TEmA 2011
Att restaurera en
tand
– är det bra medicin?Figur I. Fokus och begräns-ningar i temat »
Att restaurera en tand«. Diagnos
tik och risk-bedömning är viktig
a områden som bara delvis berörs inom detta tema. Termerna »ic
ke-invasiv« och »icke-operativ« används båda, men har samma innebörd.
ATT resTAurerA en TAnD Diagnostik riskbedömning Behandlingsbeslut restaurering - preparation - material - bonding - fyllningsteknik Icke-invasiv behandling - kausal/preventiv - försegling Prognos/överlevnad 4 Art 0 Intro_s62-63.indd 62 2012-01-12 09.16 63
ericson et al:TeMA ATT resTA urerA en TAnD
tandläkartidning en årg 103 nr 1 2011
Några reflektioner kring karies, fyllnings
tek-nik och livslängd
hos fyllningar kan komma väl till pass när man
funderar på huruvida fyllningar är bra medicin vid behandling a
v karies.
Om fyllningar och deras överlevnad:
n Anledningen till att utföra den första fyllning-en i fyllning-en tand är karies. Näs
ta gång är det oftast sekundär karies (figur
ii) [3, 4, 5, 6]. n Vid preparation av klass ii-kaviteter (då grann-tandssky
dd inte används), blir den intilliggan -de tandytan
skadad i cirka två tredjedelar av fallen. Om tandytan
är frisk från början dubb-leras kariesrisk
en vid en skada jämfört med om ytan inte sk adas vid pr eparationen [7]. n En fyllning har ingen påverkan på utveck-lingen av primär eller sekundär
karies [8], och patienter
med förhöjd kariesrisk förlorar sina fyllningar i snabbar e takt [6]. n Fyllningars livslängd är begränsad. Hälften av tuggbelas tade kompositfyllningar ersätts efter cirka fem till sju år [9, 10]:
Begreppet »perma-nenta fyllningar« e
xisterar inte. n Tandläkare spenderar merparten
av sin kli-niska tid till att behandla
tidigare restaurerade tänder [11].
Om progressionshas tighet hos karies och icke-invasiv behandling:
n Karies utvecklas i allmänhet
ganska långsamt [12, 13] och vi har tämligen
lång tid på oss att stoppa progressionen
och minska kariesrisken [14].
n Förebyggande åtgärder kan minska kariesinci-densen [15].
Om vikten av fyllningsmat erial:
n Historiska data visar att fyllningar
i amalgam normalt
kan ha bety dligt bättre livslängd än komposit [10]. Det har
skett en betydande ut-veckling av tandfärgade material
och tillhö-rande tekniker. Användningen
av amalgam är nu mycket begränsad,
och formellt förbjuden i Danmark, S
verige och N orge. n Materialv
al och bindningstekniker har mindre inverkan på fyllningars
överlevnad än egen-skaper hos patient
och operatör [6, 16]. För klass v-kaviteter gjorda på andr
a indikationer än karies, har man emellertid
nyligen påvisat ett samband
mellan bindningss tyrkor mätt in vitro och klinisk
överlevnad av restaurationer [17].
Att restaurera en tand är ibland ett nödvändigt förfarande och därmed
en ingrediens i »god medicin«, förutsatt
att vi kontrollerar sjukdo-men och gör
en adekvat restauration. Nu när allt detta är klart,
kan det vara dags att njuta av den första artikeln under detta
tema »Att restaurera en tand«. Trevlig läsning!
REFERENSER 1. Oral healtthe key (editLancet, 2009;3h: Prevention is orial). The 73:1.
2. Hancoc
ks S. Are oral health and dentistry compatible? Br Dent J. 2009;206:113.
3. ManharHamm G, Hict J, Chen H, kel R. Buonocore Memorial Lecture. Review of the clinical sur
vival of direct and indir
ect restorations in posterior teeth of the permanent dentition. Oper Dent. 200
4;29:481– 508.
4. Mjör IA, Dahl JE, Moor head JE. The ag
e of resto rations at replacement in permanent teeth in general dental practice. Acta Odontol Scand. 2000;58:9
7–101.
5. Hickel R, Kteeth. Am J Dent. lystressed rin posterior primary Paschos E, BuerGarciaGodoJ. Longevity of occlusalaaden C, estorations y F, Manhart kle V, 2005;18:198–211.
6. SunnegårdhGrönberg K, van Dijken JW, Funegård U, Lindberg A, Nilsson M. Selection of dent
al materials and longevity of replaced restorations in Public Dent al Health clinics in nor thern Swe den. J Dent. 2009;37:673–8.
7. Qvist V, Johannessen L, Bruun M. Prapproximal carogression of ies in relation to iatrogenic preparation damag e. J Dent Res. 1992;71: 1370–3.
8. Black GV. A wCo, Chicago, 1operative dentistry. MedicoDental Publishing ork on 908.
9. DeligeorWilson NH. An ogi V, Mjör IA, verview of reasons for the place ment and replacement of restorations. Prim Dent Care. 2001;8:5–11.
10. KäkilehtLarmas M. Data mining of o T, Salo S, clinical oral health docu ments for analysis of the longevity of different restorative materials in Finland. Int J Med In
form. 2009;7
8:e68–74.
11. Forss H, Wtherapy and longReasons for restorative idström E. evity of restorations in adults. Acta Odontol Scand. 2004;62:82–6.
12. Mejare I, SZeleznyHolmlund C. Caries incidence and tenlund H, lesion progression from adolescence t
o young adulthood: a pr
ospective 15year cohort study in Sweden. Caries Res. 2004;38:130–41.
13. Lith A, Lindsdevelopment in a yGrondahl HG. Caries trand C, oung population manag
ed by a restrictive attitude to radiography and opera tive intervention: II. A study at the surface level. Dentomaxillofac Radiol. 2002;31:232–9.
14. Ericson D. The concep
t of minimall
y invasive den tistry. Dent Update. 2007;34:9–10, 12–4, 17–8. Review.
15. SBU. Prevention of Denreview. The Swedish Council on Ttal Caries. A Systematic echnology Assessment in Healt
h Care. SBU report No161. In Swedish. 2002.
16. FrankenberOperator vs. matinfluence on clinical outcome of bonded C, Petschelt Ager R, Reinelt , Krämer N. erial ceramic inlays. Dent Mater. 2009; 25: 960–8. 17. van Meerbeek B, P eu mans M, P oitevin A, Mine A, Van Ende A , Neves A, De Munck J. Relationship between bond strength tests and clinical out
comes. Dent Mat
er. 2010; 26: e100–21.
Figur II. Orsaker till fyllnings terapi [6]. Primär karies Övrigt utbyte av fyllning Artikeln är översatt från engelska av Thomas Jacobsen 4 Art 0 Intro_s62-63.indd 63 2012-01-12 09.16