1 Örebro Universitet
Institutionen för medicinska vetenskaper Kandidatuppsats 15 hp
Juni 2020
Taxaners effektivitet vid recidiverande bröstcancer hos patienter
som behandlats med taxaner som neoadjuvant eller adjuvant
behandling
Version 2
Författare: Maria Karlin Handledare: Antonios Valachis, docent i onkologi, Universitetssjukhuset Örebro Örebro, Sweden
2
Sammanfattning
Bakgrund: Taxaner utgör ett etablerat behandlingsalternativ mot bröstcancer preoperativt, postoperativt och vid recidiv. Det finns även belägg för att taxaner är effektiva vid metastaserad sjukdom hos patienter som tidigare fått taxaner som neo-/adjuvant behandling. Detta är en behandlingsstrategi som mer och mer börjar användas kliniskt. På grund av risk för resistens hos tumören vid återbehandling med samma typ av cytostatika är det viktigt att följa upp resultatet av detta.
Syfte: Att undersöka taxaners effektivitet vid recidiverande bröstcancer hos patienter som har behandlats med taxaner som neoadjuvant eller adjuvant behandling.
Metod: En retrospektiv kohortstudie gjordes där patienter med icke-spridd bröstcancer behandlade med neo-/adjuvanta taxaner i Region Örebro Län identifierades och utifrån dem de som fick recidiv mellan åren 2011-2016. Totalt 44 patienter inkluderades i studien. Dessa delades in i olika kohorter: de som fått taxaner som behandling vid recidiv och de som fått icke-taxaner samt i vilken linje dessa behandlingar gavs.
Resultat: Taxaner gav en ORR på 32% vid första linjens behandling, 44,4% vid andra linjens behandling och 20% som tredje linjens behandling (p = 0,319, 0,194, 0,751 vid jämförelse med icke-taxaner). De gav en progressionsfri tid på 11, 10 och tre månader för respektive linje (p = 0,069, 0,869, 0,360 vid jämförelse med icke-taxaner). Den totala överlevnaden vid behandling med taxaner var i median 25 månader (p = 0,629 vid jämförelse med icke-taxaner).
Slutsats: Fynden indikerar att taxaner går att använda som behandling vid recidiverande bröstcancer hos patienter som tidigare exponerats för taxaner som neoadjuvant eller adjuvant behandling.
3
Förkortningar
CCI: Charlson Comorbidity Index. CR: Komplett respons.
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. ER: Östrogenreceptor.
ORR: Objektiv svarsfrekvens (overall response rate). PD: Progression av sjukdom.
PgR: Progesteronreceptor. PR: Partiell respons. SD: Stabil sjukdom.
4
Innehållsförteckning
1. Inledning ... 5
1.1. Bröstcancer och dess indelning ... 5
1.2 Cytostatika och metastaserad bröstcancer ... 6
1.2.1 Överväganden samt remissionsbedömning ... 7
1.2.2 Taxaner ... 7
2. Syfte ... 9
2.1 Frågeställningar ... 9
2.2 Hypotes ... 9
3. Material och metoder ... 9
3.1 Studiedesign och population ... 9
3.2 Statistiska analyser ... 11
3.3 Etiskt övervägande ... 11
4. Resultat ... 12
4.1 Studiepopulation ... 12
4.2 Första linjens behandling ... 13
4.3 Andra och tredje linjens behandling ... 16
5. Diskussion ... 16
6. Slutsats ... 19
7. Särskilt tack ... 19
5
1. Inledning
1.1. Bröstcancer och dess indelning
Varje år ställs det cirka 9 000 bröstcancerdiagnoser i Sverige. Diagnosen utgör ungefär 30% av all cancer hos kvinnor och det är därmed den vanligaste kvinnliga cancerformen [1]. Utav de kvinnor som har haft bröstcancer får cirka 20-25% av dessa recidiv. Recidivet kan vara lokaliserat i området där den tidigare cancern fanns eller så återkommer sjukdomen som fjärrmetastaser [2]. Enligt data från 2004 så är femårsöverlevnaden vid metastaserad bröstcancer 15,2% [3].
Bröstcancertumörerna delas in i olika grupper baserad på morfologiska och immunhistokemiska egenskaper som receptorstatus (östrogenreceptor, ER; progesteronreceptor, PgR; HER2), proliferation och gradering. De olika egenskaperna används som surrogatmarkörer för att dela in bröstcancer i så kallade molekylära subtyper. Dessa subtyper är luminal A, luminal B, HER2-positiv och trippelnegativ cancer. Tumörer som är av luminal A typ är positiva för ER men är negativa för HER2 medan de som är av typ luminal B är positiv för dem båda [4]. Utöver dessa egenskaper har även uttryck av PgR, proliferationsmarkören Ki67 och histologisk grad betydelse för vilken subtyp tumören klassificeras som [5]. På grund av uttryck av ER hos tumörer av typ luminal A och luminal B så är de beroende av östrogen för sin tillväxt, detta till skillnad från enbart HER2-positiv eller trippelnegativ bröstcancer. HER2-positiv bröstcancer innebär att tumören har ett överuttryck av onkogenen HER2. HER2 är en tyrosinkinasreceptor som vid ligandinbindning främjar tillväxt och överlevnad [6]. Trippelnegativa tumörer har inget uttryck av varken ER, PgR eller HER2 [7].
Beroende på vilken receptorstatus tumören har så skiljer sig prognosen och behandlingen. Bröstcancer av luminal typ har en god prognos med en lägre risk för återfall än de andra två som är mer aggressiva [8]. Luminal bröstcancer är prediktiv faktor för hormonell behandling medan HER2-positiv bröstcancer är en indikation för behandling med monoklonala antikroppar som riktar sig mot HER2 (som Trastuzumab och Pertuzumab) [5]. Samtidigt sker ofta behandling med cytostatika.
6
1.2 Cytostatika och metastaserad bröstcancer
Cytostatika kan användas vid behandling av alla typer av bröstcancer och kan ges vid olika tidpunkter i sjukdomsförloppet. Det kan ges som neoadjuvant behandling, vilket innebär att patienten får cytostatikan innan kirurgi för att operationen ska kunna möjliggöras eller lättare utföras, eller som adjuvant behandling då behandlingen ges efter kirurgi vilket minskar risken för återfall [2]. Dessa behandlingar ges dessutom för att eliminera eventuella mikrometastaser [5]. Neoadjuvant och adjuvant behandling har visats vara lika effektiva avseende sjukdomsfritt intervall och total överlevnad hos patienter med bröstcancer i en uppdatering av studien National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) publicerad år 2008 [9]. Cytostatika kan ges som kurativ behandling och palliativ behandling. Kurativ behandling har som syfte att bota cancern medan den palliativa ges vid återfall med metastaserad bröstcancer, (vilket betraktas som en obotlig sjukdom) för att ge bättre livskvalité och längre överlevnad. Vid palliativ behandling ges cytostatika i olika linjer; första linjens behandling är den första cytostatikabehandlingen vid recidiv. Sedan följer vid eventuell progression andra linjens och tredje linjens behandling etc. Valet av vilken typ av behandling som ska ges till patienten görs med hänsyn till utbredning av bröstcancern, dess biologiska egenskaper, patientens allmäntillstånd samt beroende på vad patienten fått för tidigare behandling [2].
Det finns flertalet typer av cytostatika som kan ges vid första insjuknandet och vid recidiv. En standardbehandling i den neoadjuvanta och adjuvanta situationen är antracyklinbaserade regimer i kombination med taxaner [5]. Även vid palliativ behandling av metastaserad sjukdom kan dessa två typer användas likväl som kapecitabin, vinorelbin och eribulin [10]. Som första linjens behandling ges ofta antracykliner eller taxaner men dessa substanser kan även ges som andra eller senare linjens behandling om patienterna inte exponerats för dessa tidigare [5]. Vid recidiv med metastaserad bröstcancer finns problematiken att patienterna ofta redan har exponerats för cytostatika som neoadjuvant eller adjuvant behandling [10]. Det innebär att bröstcancern kan vara resistent mot vissa typer av cytostatika [2]. Denna problematik är något som behöver tas i beaktning vid val av behandling. Som exempel rekommenderas patienter som tidigare behandlats med antracyklinbaserad terapi i den neo-/adjuvanta situationen i första hand behandlas med taxaner vid recidiv [5].
7
1.2.1 Överväganden samt remissionsbedömning
Flera aspekter tas i beaktning vid övervägande av fördelar och nackdelar med behandling. Bland annat utvärderas performance status enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) för att bedöma patientens allmäntillstånd och nyttan av behandling. ECOG beskriver patientens funktionsnivå avseende daglig aktivitet och fysisk förmåga. Patientens funktionsnivå kvantifieras till en siffra på en skala mellan 0-5 där 0 innebär asymtomatisk och 5 innebär död [11]. Även Charlson Comorbidity Index (CCI) kan kalkyleras utefter inhämtade uppgifter om ålder och eventuella komorbiditeter. CCI ger en uppskattning av den förväntade tioårsöverlevnaden vilket är av värde för att överväga nyttan av behandling. CCI ger poäng utefter vilka komorbiditeter patienten har, ju högre poäng desto sämre är tioårsöverlevnaden [12].
Vid cytostatikabehandling görs även kontinuerliga remissionsbedömningar för att utvärdera tumörresponsen på vald behandling och därmed även dess effektivitet. Detta bedöms radiologiskt genom att mäta den längsta axeln hos tumören, sedan klassificeras responsen som komplett respons (CR), partiell respons (PR), stabil sjukdom (SD) eller progression av sjukdom (PD). CR innebär att tumören inte längre kan påvisas och att lymfnoderna, om spridning till dessa skett, har en kortaxel på under 10mm. PR innebär att det skett en minskning hos tumören på minst 30% och PD en ökning på minst 20%. SD definieras som något mitt emellan som varken kan klassificeras som PR eller PD. Objektiv respons innebär att tumören har minskat i storlek och begreppet omfattar därmed både CR och PR, detta kan även presenteras i form av objektiv svarsfrekvens (ORR) vilket är andelen objektiva responser i procent [13].
1.2.2 Taxaner
Taxaner är en etablerad behandling mot bröstcancer och läkemedlet finns i två typer: docetaxel och paklitaxel. Behandlingen kan ges både som neoadjuvant och adjuvant behandling samt som behandling vid recidiv [5]. Docetaxel och paklitaxel har liknande kemiska strukturer och de båda binder till β-tubulin i cellerna. Genom detta stabiliserar taxaner cellernas mikrotubuli och orsakar på så sätt cellcykelarrest och apoptos [14].
Det finns flertalet studier som visar på taxaners effektivitet i den preoperativa och postoperativa situationen. Bear et. al visade i en randomiserad studie publicerad år 2003 att ett tillägg av docetaxel till en antracyklin- och cyklofosfamidkombination (AC) som neoadjuvant behandling ökade andelen objektiva responser [15]. Även paklitaxel har visats vara verksam som
8
neoadjuvant behandling vilket Buzdar et. al undersökte i en randomiserad studie publicerad år 2002 där 524 patienter randomiserades till att antingen få enbart kombinationsbehandling med 5-fluorouracil, antracyklin och cyklofosfamid (FAC) i åtta kurer som neoadjuvant eller adjuvant behandling alternativt paklitaxel i fyra kurer följt av FAC i fyra. Resultatet visade på att tillägg av paklitaxel kan minska återfallsrisken ytterligare jämfört med enbart behandling med FAC [16]. Sammantaget visar dessa studier på att taxaner är effektiva som neoadjuvant behandling vid bröstcancer.
En stor och viktig studie som påvisar taxaners effektivitet som adjuvant behandling är en metaanalys av Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) publicerad år 2012 [17]. Metaanalysen är gjort på data från 100 000 patienter från 123 randomiserade studier. Enligt denna analys gav tillägg av taxaner, jämförts med om taxaner inte gavs som behandling, en absolut minskning i bröstcancerdödlighet med 2,8% och återfall med 4,6%.
Även vid recidiv med metastaserad sjukdom har taxaner visats vara ett bra alternativ, både som första linjens och senare linjers behandling [5]. I en prospektiv studie publicerad år 1999 randomiserades 326 patienter till att få antingen antracyklinbaserad eller taxanbaserad cytostatika som första linjens behandling vid metastaserad sjukdom [18]. I denna studie var ORR för taxaner 48% och för den antracyklinbaserade behandlingen 33%. I en annan studie från samma år med 283 patienter som genomgått antracyklinbaserad behandling jämfördes docetaxel med en kombination av metotrexat och 5-fluorouracil som andra linjens behandling [19]. Här observerades en högre andel ORR för docetaxel (42%) än för metotrexat och 5-fluorouracil (21%). Det finns också studier som inte visar någon större fördel avseende överlevnad med att välja tillägg av taxaner men dessa studiers resultat visar även på att det inte är någon nackdel [20, 21].
Det finns belägg som visar på att taxaner är effektiva som behandling vid metastaserad bröstcancer hos patienter som tidigare behandlats med taxaner som neoadjuvant eller adjuvant behandling. Detta är en behandlingsstrategi som mer och mer börjar användas kliniskt. Guo et al. visade i en retrospektiv kohortstudie publicerad år 2011 att återbehandling med taxaner vid metastaserad sjukdom är effektiv [22]. Studien inkluderade totalt 106 patienter som återbehandlats med taxaner. Taxaner som första linjens behandling gav ORR hos 48,6% av patienterna varav CR hos 27% och PR hos 21,6%. En annan retrospektiv studie publicerad år 2016 av Kucukoztas et al. visade också på effektivitet när de analyserade 45 patienter som återbehandlats med taxaner [23]. ORR var här vid första linjens behandling med taxaner 58,5%
9
varav CR 12,2%. Och PR 46,3%. Båda dessa studier visade dessutom på att taxaner har effekt som senare linjers behandling: Guo et al. med ORR på 28,2% (andra linjens behandling och senare) och Kucukoztas et al. med ORR på 45,2% för andra linjens behandling och över 40% för tredje linjens behandling och senare.
Det finns därmed ett fåtal studier som visar på taxaners effektivitet vid metastaserad sjukdom hos patienter som tidigare blivit behandlade med taxaner i den preoperativa eller postoperativa situationen. Problemet är att det, som tidigare nämnt, kan finnas risk för resistens vid återbehandling med samma typ av cytostatika och därför behöver resultatet av denna behandlingsstrategi följas upp.
2. Syfte
Att undersöka taxaners effektivitet vid recidiverande bröstcancer hos patienter som har behandlats med taxaner som neoadjuvant eller adjuvant behandling.
2.1
Frågeställningar
1. Är taxaner effektiva som behandling vid recidiverande bröstcancer hos patienter som behandlats med taxaner som neoadjuvant eller adjuvant behandling?
1.1 Hur effektiva är taxaner i jämförelse med andra typer av cytostatika?
1.2 Hur ser taxaners effekt ut om de ges som första linjens behandling respektive som ett senare alternativ?
2.2 Hypotes
Hypotesen är att taxaner är effektiva som behandling vid spridd bröstcancer även om taxaner givits som neoadjuvant eller adjuvant behandling.
3. Material och metoder
3.1 Studiedesign och population
Detta är en retrospektiv kohortstudie. Patienter med icke-spridd bröstcancer som behandlats med neoadjuvanta eller adjuvanta taxaner i Region Örebro Län identifierades och från dem de som fick recidiv mellan år 2011-2016. Identifieringen skedde genom ett elektroniskt journalsystem med hjälp av ICD- och ATC-koder. ICD-koder som användes var C50 för att
10
hitta patienter med bröstcancer samt C78.0-C78.9, C79.0-C79.9 för att hitta recidiv av bröstcancer. De ATC-koder som användes för att hitta behandling med docetaxel och paklitaxel var L01CD02 respektive L01CD01. Efter identifiering av patienter granskades journalerna. Vid granskningen blev flertalet patienter exkluderade ur studien, se populationsurval i figur 1 som illustrerar detta.
De uppgifter som inhämtades från journalerna var ålder, receptorstatus och molekylär subtyp, när i sjukdomsförloppet taxaner gavs som behandling (neoadjuvant eller adjuvant), datum för avslutad taxanbehandling, datum för recidiv, metastaslokaler samt CCI vid primärdiagnos. Vidare inhämtades information om performance status enligt ECOG vid start av cytostatikabehandling, typ av cytostatikabehandling vid recidiv för första, andra och tredje linjens behandling, bäst tumörrespons och progressionsdatum, totala antalet behandlingslinjer (cytostatika och hormonell behandling inkluderat) samt dödsdatum och dödsorsak. Bäst tumörrespons inhämtades i form av CR, PR, SD och PD. Patienterna delades sedan in i olika kohorter: de som fått taxaner som behandling vid recidiv och de som fått icke-taxaner, samt i vilken linje dessa behandlingar gavs.
11
3.2 Statistiska analyser
All insamlade data sammanställdes i Microsoft Excel 365 version 1908 och en deskriptiv analys gjordes därefter i SPSS version 20. De utfall som undersöktes i den statistiska bearbetningen var objektiva responser, tid till progression (tid från start av behandling till progression av sjukdom) samt total överlevnad (tid från start av behandling till död). Total överlevnad analyserades enbart för första linjens behandling medan objektiva responser och tid till progression analyserades för alla linjer. Patienterna följdes upp till och med den 30e april 2020. Händelser som skett därefter inkluderas inte i studien och vissa patienter är därför censurerade i några av analyserna.
Olika statistiska tester användes för analys. Total överlevnad och tid till progression för kohorterna undersöktes genom Kaplan-Meier kurvor. Log-rankt test gjordes för att jämföra kurvorna. Vidare gjordes chi2 test för analys av objektiva responser för taxaner och icke-taxaner. Det gjordes också separata analyser med hänsyn till om CCI vid primärdiagnos, ålder vid recidiv, histologisk indelning, molekylär subtyp, metastaslokal, antalet hormonella behandlingslinjer innan första linjens cytostatikabehandling, performance status enligt ECOG samt om tid från taxanbehandling till recidiv skiljde sig i fördelning mellan kohorterna i första linjens behandling. Även här användes chi2-test för de kategoriska variablerna och för analys av de kontinuerliga variablerna användes T-test. Signifikansnivån för studien var 5%.
3.3 Etiskt övervägande
Journalgranskningen godkändes av verksamhetschefen på Onkologiska kliniken vid Örebro Universitetssjukhus. För studien behövdes inte medgivande från patienterna inhämtas. För att minimera risken för spridning av personuppgifter så avidentifierades patienterna genom att personnummer kodades med siffror. Listan med de kodade personnumren förvaras inlåst på Onkologiska kliniken där den är icke-åtkomlig för obehöriga. Kodad patientinformation lämnade kliniken i form av insamlade uppgifter för studien. Med tanke på ovanstående åtgärder anses risken för spridning av dessa uppgifter vara låg. Studien utförs för att utveckla och säkra kvaliteten i den kliniska verksamheten vilket är av stort värde vid behandling av framtida patienter vilket medför att eventuella risker med studien vägs upp.
12
4. Resultat
4.1 Studiepopulation
Totalt analyserades 44 patienter i denna studie. Patienternas karakteristika presenteras i tabell 1. Totalt 36 (81,8%) av 44 patienter blev behandlade med taxaner vid recidiv. Utav dessa fick 27 (61,4%) patienter taxaner som första linjens behandling, nio (20,5%) patienter fick taxaner som andra linjens behandling och fem (11,4%) patienter som tredje linjens behandling. Medianen av antalet behandlingslinjer som gavs vid recidiv var fyra (1–12), både cytostatika och hormonell behandling inkluderat.
Tabell 1: Patientkarakteristika i populationen (n=44). CCI = Charlson Comorbidity Index som uppskattar
tioårsöverlevnaden hos en patient med eventuella komorbiditeter, ju högre poäng desto sämre tioårsöverlevnad. Många av patienterna hade god uppskattad tioårsöverlevnad utöver sin bröstcancer. En stor andel hade tumör av luminal subtyp. Majoriteten fick recidiv efter längre tid än ett år efter avslutad neo-/adjuvant taxanbehandling och vid recidiv var majoriteten av metastaserna lokaliserade till skelettet.
Patientkarakteristika N (%)
Ålder, år
Median 54,5
Minimum 40
Maximum 77
CCI vid primärdiagnos
1 28 (63,6) 2 7 (15,9) 3 5 (11,4) 4 4 (9,1) Molekylär subtyp Luminal 29 (65,9) HER2-amplifierad 9 (20,5) Trippelnegativ 6 (13,6)
Behandling med taxaner
Neoadjuvant 5 (11,4)
Adjuvant 39 (88,6)
Tid till recidiv, månader
Median 41 Minimum 8 Maximum 164 Metastaslokal Skelett 28 (63,6) Lever 13 (29,5) Lymfnoder 10 (22,7) Lungor 8 (18,2) CNS 6 (13,6) Hud 3 (6,8)
13
Viscerala metastaser 20 (45,5)
Enbart skelettmetastaser 14 (31,8)
Multiorgan 6 (13,6)
4.2 Första linjens behandling
Av totalt 27 patienter som behandlades med taxaner som första linjens behandling kunde 25 patienters tumörresponser bedömas, för icke-taxanbehandling var det motsvarande antalet 14. Data saknas därmed för fem patienter vilket beror på att behandlingen avbröts i ett tidigt skede på grund av exempelvis biverkningar, nedsatt allmäntillstånd, snabb progression av sjukdom eller död. ORR för taxaner var 32% och för icke-taxaner 57,1% (p = 0,319). Se figur 2 för ORR, SD och PD. ORR för taxaner innefattade noll CR (0%) och åtta PR (32%) medan ORR för behandling med icke-taxaner utgjordes av en CR (7,1%) och sju PR (50%). Således finns ingen signifikant skillnad avseende objektiva responser vid behandling med taxaner respektive icke-taxaner och icke-taxaner verkar därmed vara effektiva trots att de givits som neoadjuvant eller adjuvant behandling.
Figur 2: Tumörresponser hos patienter behandlade med taxaner respektive icke-taxaner som första, andra och tredje linjens behandling. ORR = Objektiv svarsfrekvens (komplett respons och partiell respons), SD = stabil sjukdom, PD = progression av sjukdom.
32% 21,40% 22,20% 45,50% 60% 50% 35% 21,40% 33,30% 40,90% 20% 37,50% 32% 57,10% 44,40% 13,60% 20% 12,50% 1a linjen taxaner (n = 27) 1a linjen icke-taxaner (n = 17) 2a linjen taxaner (n = 9) 2a linjen icke-taxaner (n = 25) 3e linjen taxaner (n = 5) 3e linjen icke-taxaner (n = 21) PD SD ORR
14
Figur 3: Tid till progression för patienter behandlade med taxaner (n = 27) eller annan cytostatika (n = 17) som första linjens behandling. Totalt är 8 patienter censurerade antingen på grund av död eller på grund av att ingen progression skett fram till 30e april 2020 då datainsamlingen upphörde. P = 0,069.
Figur 4: Total överlevnad för patienter behandlade med taxaner (n = 27) eller icke-taxaner (n = 17) som första linjens behandling. Totalt är 8 patienter censurerade efter 30e april 2020 då dessa inte avlidit. P=0,629.
Tid till progression för första linjens behandling för taxaner och icke-taxaner ses i figur 3 (p = 0,069). Uppskattad progressionsfri tid i median för de olika kohorterna var 11 månader med taxanbehandling och åtta månader med icke-taxanbehandling. Här finns ingen signifikant skillnad men det kan ses en trend att taxaner ger en längre progressionsfri tid än icke-taxaner. Total överlevnad för första linjens behandling ses i figur 4 (p = 0,629). Den uppskattade överlevnadstiden i median för de olika kohorterna var 25 månader med taxanbehandling och 20 månader med icke-taxanbehandling. Här ses således ingen större korrelation avseende en längre överlevnadstid och taxanbehandling jämfört med icke-taxaner och sannolikt är dessa lika effektiva.
Separata analyser, se tabell 2, visade att molekylär subtyp skiljde sig signifikant mellan de två kohorterna för första linjens behandling (p = 0,043). Fler patienter med trippelnegativ bröstcancer behandlades med icke-taxaner än taxaner och tvärtom för patienter med HER2-amplifierad bröstcancer. Detta innebär att fler patienter med sämre prognos finns i gruppen med icke-taxaner. Andra faktorer var jämnt fördelade mellan grupperna och kan därmed inte ha lett till ett missvisande resultat.
15
Tabell 2: Patientkarakteristika för patienter behandlade med taxaner eller icke-taxaner som första linjens behandling vid recidiv samt p-värden för dessa. CCI = Charlson Comorbidity Index som uppskattar
tioårsöverlevnaden hos en patient med eventuella komorbiditeter, ju högre poäng desto sämre tioårsöverlevnad. Antal linjer innan cytostatika = hormonell behandling. ECOG = Performance status enligt Eastern Cooperative Oncology Group som kvantifierar en patients funktionsnivå, ju högre siffra desto sämre nivå.
Patientkarakteristika Taxaner
N (%)
Icke-taxaner N (%)
p-värde
CCI vid primärdiagnos 0,799
0 17 (63,0) 11 (64,7)
1 4 (14,8) 3 (17,6)
2 4 (14,8) 1 (5,9)
3 2 (7,4) 2 (11,8)
Ålder vid recidiv, median 58,67 55,12 0,353
Histologisk indelning 0,480 Duktal 16 (69,6) 12 (85,7) Lobulär 6 (26,1) 2 (14,3) Annan 1 (4,3) 0 (0,0) Molekylär subtyp 0,043 Luminal 19 (70,4) 10 (58,8) HER2-amplifierad 7 (25,9) 2 (11,8) Trippelnegativ 1 (3,7) 5 (29,4) Metastaslokal Skelett 16 (59,3) 12 (70,6) 0,531 Lever 8 (29,6) 5 (29,4) 1,000 Lymfnoder 9 (33,3) 1 (5,9) 0,062 Lungor 4 (14,8) 4 (23,5) 0,690 CNS 3 (11,1) 3 (17,6) 0,662 Hud 2 (7,4) 1 (5,9) 1,000 Viscerala metastaser 12 (44,4) 8 (47,1) 1,000 Enbart skelettmetastaser 7 (25,9) 7 (41,2) 0,334 Multiorgan 4 (14,8) 2 (11,8) 1,000
Antal linjer innan cytostatika 0,713 0 18 (66,7) 10 (58,8) 1 6 (22,2) 3 (17,6) 2 2 (7,4) 2 (11,8) 3 1 (3,7) 1 (5,9) ECOG 0,613 0 15 (55,6) 7 (41,2) 1 7 (29,5) 6 (35,3) 2 4 (14,8) 4 (23,5) 3 1 (3,7) 0 (0)
Tid från behandling till progression, månader
16
4.3 Andra och tredje linjens behandling
Totalt 34 patienter genomgick en andra linjens behandling. Nio av dessa (26,5%) blev behandlade med taxaner och resterande med icke-taxaner (73,5%). Av dessa 34 patienter kunde 31 tumörresponser utvärderas, se figur 2. ORR för taxaner som andra linjens behandling var 44,4% och 13,6% för icke-taxaner (p = 0,194). Vidare genomgick totalt 26 patienter en tredje linjens behandling, fem av dessa (19,2%) blev behandlade med taxaner och resterande med icke-taxaner (80,8%). Av dessa 26 patienter kunde 21 tumörresponser utvärderas, se figur 2. Jämförelsen mellan kohorterna gav vid tredje linjens behandling ett p-värde på 0,751.
Vad gäller tid till progression för andra och tredje linjens behandling fanns ingen signifikant skillnad mellan kohorterna (p = 0,869 respektive 0,360). Den progressionsfria tiden i median var för andra linjens behandling 10 månader med taxanbehandling och sex månander med icke-taxanbehandling. Motsvarande siffra för tredje linjens behandling var tre respektive två månader. Därmed finns ingen signifikant skillnad mellan kohorterna i andra och tredje linjens behandling avseende objektiva responser och tid till progression. Således tyder resultatet på att taxaner och icke-taxaner är lika effektiva som behandling trots att taxaner givits som neoadjuvant eller adjuvant behandling.
5. Diskussion
I denna retrospektiva kohortstudie finner vi ingen skillnad i effektivitet mellan taxaner och icke-taxaner varken vid första, andra eller tredje linjens behandling hos patienter som tidigare blivit behandlade med taxaner som neoadjuvant eller adjuvant behandling. Ingen signifikant skillnad kunde således observeras vad gäller objektiva responser, tid till progression och total överlevnad mellan dessa kohorter. Avseende taxaners effekt som första linjens behandling respektive som senare alternativ så tyder resultatet på att taxaner har effekt oavsett i vilken linje behandlingen ges.
Taxaner gav i denna studie med patienter som tidigare exponerats för taxaner en ORR på 32% som första linjens behandling, 44,4% som andra linjens behandling och 20% som tredje linjens behandling. Detta resultat ligger i linje med tidigare studier. Guo et al visade i sin retrospektiva kohortstudie med 106 patienter att första linjens behandling hos patienter som tidigare behandlats med taxaner som neoadjuvant eller adjuvant behandling gav ORR på 48,5% [22]. I denna studie kunde även ORR på 28,2% vid andra linjens behandling och senare ses. En liknande studie av Kucokoztas et al. visade ORR på 58,5% vid första linjens behandling, 45,2%
17
vid andra linjens behandling och så mycket som över 40% för tredje linjens behandling och senare [23]. Dessa två studier genererade alltså något högre ORR för första linjens behandling än denna studie vilket möjligen kan förklaras med studiepopulationens storlek och eventuella skillnader i patientkarakteristika. Populationen skiljer sig inte nämnvärt bland de redovisade karakteristika mellan denna studie och Kucokoztas et al. men i jämförelse med Guo et al. har vår studies population färre viscerala metastaser och färre tumörer av trippelnegativ subtyp.
Att ORR är lägre vid tredje linjens behandling kan möjligen bottna i att patienterna då genomgått flera cytostatikabehandlingar mot sin sjukdom. Varför ORR är högre vid andra än första linjens behandling i denna studie kan tänkas bero på att det enbart var nio patienter som blev behandlade med taxaner i andra linjens behandling men också att dessa patienter förmodligen behandlats med andra typer av cytostatika som första linjens behandling, och därefter fått progress i sin sjukdom. Taxaner kan ha fungerat bättre som behandling för dessa patienter och därför givit en högre andel ORR. Sammantaget indikerar likväl resultatet på att taxaner sannolikt är effektiva som behandling även i en senare linje.
Avseende tid till progression så finns det en tidigare studie som analyserat detta vid återbehandling. Kucokoztas et al. undersökte progressionstiden för taxanbaserad och kapecitabinbaserad cytostatika som första linjens behandling [23]. Resultatet i median som genererades var att taxaner gav en progressionsfri tid på 8,7 månader och kapecitabin 8,4 månader (p = 0,751). Resultatet i median för vår studie för första linjens behandling var en progressionsfri tid på 11 månader med taxanbehandling åtta månader med icke taxanbehandling. Detta resultat ligger i linje med ovan nämnda studie men med en något större fördel för taxanbehandling. Vi analyserade också tid till progression för andra och tredje linjens behandling vilket, liksom vid första linjens behandling, indikerar på en minst lika bra effekt med taxanbehandling i jämförelse med icke-taxaner.
Den totala överlevnaden i denna studie var i median 25 månader med taxanbehandling och 20 månader med icke-taxanbehandling. Även Guo et al. samt Kucokoztas et al. undersökte total överlevnad där den förstnämnda studien rapporterade överlevnadstiden i median vid taxanbehandling som 15,6 månader och Kucokoztas et al. 28,5 månader [22, 23]. Den senare studien analyserade dessutom den totala överlevnaden vid behandling med kapecitabinbaserad cytostatika vilket rapporterades vara 30,8 månader. Resultaten skiljer sig därmed något åt men antyder att taxaner är effektiva som behandling.
18
Skillnaderna i resultatet angående tid till progression och total överlevnad kan återigen bero på variationer i patientkarakteristika och populationsstorlek men också att vi i denna studie tog fler typer av cytostatika i beaktande vid analyserna än enbart kapecitabin.
Separata analyser visade statistisk signifikans för att molekylär subtyp skiljer sig i fördelning mellan de olika kohorterna (taxaner och icke-taxaner) vid första linjens behandling. Dessa analyser negerade att andra faktorer särskilde sig mellan grupperna. Vad gäller molekylär subtyp så var det fler trippelnegativa tumörer i gruppen med icke-taxaner än i taxangruppen och tvärtom vad gäller HER2-amplifierade tumörer. Detta stämmer överens med vad som sker i klinisk praxis då det sker en ökad användning av platinabaserade regimer vid trippelnegativ bröstcancer. Däremot är taxaner en väl etablerad behandling i kombination med monoklonala antikroppar vid HER2-amplifierad bröstcancer och därför är patienter med HER2-positiv bröstcancer överrepresenterade i taxangruppen. Trippelnegativ bröstcancer har sämst prognos av de molekylära subtyperna och att det därmed finns fler av denna subtyp i icke-taxangruppen ger att analyserna avseende första linjens behandling kan ha givit ett missvisande resultat.
Svagheter med studien att det var en retrospektiv kohortstudie samt att det var en liten population. För att få ett mer pålitligt resultat bör en prospektiv studie med randomisering genomföras. Att ha en större population skulle också öka studiens tillförlitlighet och eventuellt kunna ge resultat som är statistiskt signifikanta. Den lilla populationen medförde att det inte kunde göras separata analyser avseende taxaners effekt beroende på molekylär subtypning. Under analyserna för tredje linjens behandling hade många patienter fallit bort vilket ledde till att populationen för dessa analyser var ännu mindre. För flera patienter saknades det också information för vissa av analyserna, framförallt objektiva responser, vilket berodde på att bäst tumörrespons inte kunde analyseras av olika orsaker. En annan faktor som spelar in i resultatet är att det enbart gjordes bivariata analyser. För att minska påverkan av confounding factors är ett alternativ att istället göra multivariata analyser vilket kan generera ett säkrare resultat då fler variabler tas i beaktning. Detta är en väldigt viktig aspekt eftersom det finns en stor risk för indikationsbias, det vill säga att val av behandling (taxaner eller icke-taxaner) kan ha påverkats av patientkarakteristika, som därmed kan påverka effektmått.
Följaktligen behövs fler undersökningar inom området för att ytterligare bekräfta taxaners effektivitet. Även multivariata analyser av variablerna behöver genomföras för att kartlägga och minimera confounding factors. Framtida studier skulle kunna vara en prospektiv studie där patienter randomiseras till att få behandling med taxaner eller icke-taxaner vid recidiv.
19
6. Slutsats
Studien syftade till att ta reda på taxaners effektivitet som behandling vid metastaserad sjukdom hos patienter som tidigare behandlats med taxaner som neoadjuvant eller adjuvant behandling. Resultatet visade ingen signifikant skillnad mellan taxaner och icke-taxaner men visade också att det inte finns tecken till att taxaner inte är effektiva. Taxaner verkar inte vara överlägsen någon annan typ av cytostatika men dessa grupper (taxaner och icke-taxaner) var jämförbara i resultatet. På grund av en studiepopulation med få antal patienter som fick recidiv inom ett år så är studiens resultat applicerbara till patienter med recidiv minst ett år efter neo-/adjuvant taxanbehandling. Taxaner går därmed att använda som behandling även om tumören exponerats för substansen tidigare.
7. Särskilt tack
Jag vill tacka Antonios Valachis för god handledning. Genom din hjälp med litteratursökning, journalgranskning och statistik har jag lärt mig mycket om det vetenskapliga arbetet och blivit säkrare i den vetenskapliga processen. Tack för alla bra svar på mina funderingar och för att du var tillgänglig för frågor under hela arbetet.
8. Referenser
1. Cancerfonden. Bröstcancer – Symtom, orsaker och behandling [Internet]. Cancerfonden; Okänt datum [citerad 2020 apr 20]. Hämtad från: https://www.cancerfonden.se/om-cancer/cancersjukdomar/brostcancer
2. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för bröst-, prostata-, tjocktarms- och
ändtarmscancervård [Internet]. Socialstyrelsen; 2014 [citerad 2020 maj 4]. Hämtad från:
https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/nationella-riktlinjer/2014-4-2.pdf
3. Foukakis T, Fornander T, Lekberg T, Hellborg H, Adolfsson J, Bergh J. Age-specific trends of survival in metastatic breast cancer: 26 years longitundinal data from a
population-based cancer registry in Stockholm, Sweden. Breast Cancer Res Treat. 2011; 130(2):553-560.
4. Dai X, Li T, Bai Z, Yang Y, Liu X, Zhan J, m.fl. Breast cancer intrinsic subtype
20
5. Regionala cancercentrum. Nationellt Vårdprogram Bröstcancer [Internet]. Regionala cancercentrum i samverkan; 2020 [citerad 2020 maj 5]. Hämtad från:
https://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/brost/vardprogram/nationellt-vardprogram-brostcancer.pdf
6. Shah R, Rosso K, Nathanson SD. Pathogenesis, prevention, diagnosis and treatment of breast cancer. World J Clin Oncol 2014; 5(3):283–298.
7. Aysola K, Desai A, Welch C, Xu J, Qin Y, Reddy V, m.fl. Triple Negative Breast Cancer – An Overview. Hered Genet Curr Res 2013; 2: 001.
8. Yersal O, Barutca S. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications. World J Clin Oncol. 2014; 5(3):412–424.
9. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A, m.fl. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2008; 26(5):778–785.
10. Harbeck N, Gnant M. Breast cancer. The Lancet. 2017; 389(10074):1134–1150.
11. ECOG-ACRIN cancer research group. ECOG Performance Status [internet]. ECOG- ACRIN cancer research group. Okänt datum [citerad 2020 maj 21]. Hämtad från: https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status
12. Charlson Comorbidity Index. About us [internet]. Charlson Comorbidity Index. Okänt datum [citerad 2020 juni 10]. Hämtad från: https://www.charlsoncomorbidity.com
13. Eisenhauer E.A, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz L.H, Sargent D, Ford R m.fl. New Response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1,1).
Eur J Cancer. 2009; 45(2):228-247.
14. Montero A, Fossella F, Hortobagyi G, Valero V. Docetaxel for treatment of solid tumours: a systematic review of clinical data. Lancet Oncol. 2005; 6(4):229–239.
15. Bear HD, Anderson S, Brown A, Smith R, Mamounas EP, Fisher B, m.fl. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and
21
Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2003; 21(22):4165– 4174.
16. Buzdar AU, Singletary SE, Valero V, Booser DJ, Ibrahim NK, Rahman Z, m.fl. Evaluation of paklitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2002; 8(5):1073–1079.
17. EBCTC, Peto R, Davies C, Godwin J, Gray R, Pan H, m.fl. Comparisons between
different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials. The Lancet. 2012;
379(9814):432–444.
18. Chan S, Friedrichs K, Noel D, Pintér T, Van Belle S, Vorobiof D, m.fl. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1999; 17(8):2341–2354.
19. Sjöström J, Blomqvist C, Mouridsen H, Pluzanska A, Ottosson-Lönn S, Bengtsson N-O, m.fl. Docetaxel compared with sequential methotrexate and 5-fluorouracil in patients with advanced breast cancer after anthracycline failure: a randomised phase III study with crossover on progression by the Scandinavian Breast Group. Eur J Cancer. 1999; 35(8):1194–1201.
20. Langley RE, Carmichael J, Jones AL, Cameron DA, Qian W, Uscinska B, m.fl. Phase III Trial of Epirubicin Plus Paklitaxel Compared With Epirubicin Plus Cyclophosphamide As First-Line Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: United Kingdom National Cancer Research Institute Trial AB01. J Clin Oncol. 2005; 23(33):8322–8330.
21. Nabholtz J-M, Falkson C, Campos D, Szanto J, Martin M, Chan S, m.fl. Docetaxel and Doxorubicin Compared With Doxorubicin and Cyclophosphamide as First-Line
Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: Results of a Randomized, Multicenter, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2003; 21(6):968–975.
22. Guo X, Loibl S, Untch M, Möbus V, Schwedler K, Fasching PA, m.fl. Re-Challenging Taxanes in Recurrent Breast Cancer in Patients Treated with (Neo-)Adjuvant Taxane-Based Therapy. Breast Care Basel Switz. 2011; 6(4):279–283.
22
23. Kucukoztas N, Oguz A, Rahatli S, Altundag O, Altundag K. Response rates of taxane rechallenge in metastatic breast cancer patients previously treated with adjuvant taxanes. J BUON. 2016; 21(5):1076-1081.
