3D-printing Framtidens läkemedelstillverkning

3D-printing

Framtidens läkemedelstillverkning

Författare: Fidan Alkhado

Fördjupningsprojekt 15 hp

Farmaceutisk teknologi och kvalitetssäkring Receptarieprogrammet

Handledare: Göran Alderborn Examinator: Göran Frenning

2

Innehållsförteckning

Sammanfattning …...3 1. Introduktion...4 2. Syfte...5 3. Metod...5 4. Resultat...7 4.1 Viktiga 3DP-tekniker...7

4.1.1 Laser-based writing system (SLA)...7

4.1.2 Fused Deposition Modeling (FDM)...9

4.2 Olika typer av tabletter som kan framställas med 3D-printning...12

4.2.1 Dubbelskikttablett...12

4.2.2 Floating drug delivery system...14

5. Diskussion...16

6. Slutsats...18

7. Förslag på Framtida forskning ...18

3

Sammanfattning

Introduktion: Tredimensionell printing (3DP) är en teknik som använder en digital fil för att producera ett 3D-objekt, exempelvis en läkemedelstablett, genom en så kallad additiv process, vilket innebär att byggmaterialet läggs på successivt lager för lager.

Syfte: Denna studie har ett tvådelat syfte, dels att presentera två 3D-printingstekniker, laserbaserade system (SLA) och smält deponeringsmodellering (FDM) som idag används för läkemedelsframställning samt göra en metodjämförelse, dels att ge exempel på samt beskriva några olika tabletter som framställts med hjälp av dessa tekniker.

Metod: Studien genomfördes i form av en systematisk litteraturstudie och använde i första hand databasen PubMed för att hitta relevanta vetenskapliga artiklar i ämnet.

Resultat: Resultatet redovisas i två delar. Första delen jämför de två viktiga 3DP-tekniker laserbaserade system (SLA) och smält deponeringsmodellering (FDM). Andra delen beskriver olika typer av tabletter som kan framställas med 3D-printing.

Slutsats: Utifrån resultatet framgår det att 3D-printing är en framväxande teknik som skapar nya, intressanta terapimöjligheter. Dessutom framgår det att FDM lämpar sig bättre än SLA som framställningsteknik inom läkemedelsvärlden där det ställs höga krav på

kostnadseffektivitet men också på grund av dess förmåga att generera formuleringar med olika frisättningsprofiler och på så sätt producera individanpassade läkemedel.

4

1. Introduktion

Tredimensionell printing (3DP) är en av våra mest innovativa tekniker inom

läkemedelsområdet. Tekniken använder en digital fil för att producera ett objekt i vilken form som helst. Det är en så kallad additiv process, vilket innebär att byggmaterialet läggs på successivt lager för lager för att forma ett 3D-objekt, till exempel en tablett (Preis et al., 2015). Intresset för 3DP har ökat kraftigt sedan Food and Drug Administration (FDA) godkände det första 3D-printade läkemedlet Spritam® (levetiracetam) år 2015 (Prasad et al., 2016). 3DP har många fördelar gentemot traditionella farmaceutiska tillverkningsprocesser som involverar pulverberedning, -malning, -blandning, -granulering och -kompression (Zhang et al., 2017) och som därmed utesluter tillverkningsflexibilitet. Tekniken skapar också många möjligheter för personalized medicine genom produktion av personliga, komplexa och efterfrågade

läkemedelsprodukter (Ventola et al., 2014) såsom tabletter med fast doskombination. En sådan tablett minskar dagliga doser i antalet vilket ökar patientföljsamheten. Individanpassade läkemedel ger samtidigt en minskad risk för oönskade läkemedelseffekter.

Det finns idag flera olika 3DP-tekniker som är viktiga vid framställningen av

läkemedelstabletter. Dessa tekniker inkluderar laserbaserade system (SLA) och smält deponeringsmodellering (FDM) (Goole et al., 2016).

5

SLA FDM

Figur 1. 3D-printing av läkemedelsimplantat (Alhnan et al., 2016).

2. Syfte

Denna studie har ett tvådelat syfte, dels att presentera två 3D-printingstekniker, laserbaserade system (SLA) och smält deponeringsmodellering (FDM) som idag används för

läkemedelsframställning, dels att ge exempel på samt beskriva några olika tabletter som framställts med hjälp av dessa tekniker.

3. Metod

Denna studie genomfördes i form av en systematisk litteraturstudie. Databasen PubMed användes för att hitta relevanta vetenskapliga artiklar. De sökord som användes finns

redovisade i tabell 1 nedan. Sökresultatet begränsades till artiklar i fulltext från 2009-01-01 och framåt, skrivna på engelska.

6

I det första urvalet valdes artiklar med en rubrik som ansågs vara relevant för det aktuella ämnet och i det andra urvalet valdes artiklar vars sammanfattning var väsentlig. I det tredje urvalet granskades artiklarnas syftesbeskrivning för att finna artiklar som uppfyllde syftet med studien. Resultatet från sökningen redovisas i tabell 1.

Tabell 1: I denna tabell visas resultaten från litteratursökningen i databasen PubMed och resultatet från urvalet.

Databas Sökord Antal

träffar

Urval 1 Urval 2

Urval 3

PubMed 3D printing AND three dimensional drug AND new AND pharmaceutical

87 15 7 3

PubMed Printing AND Technologies AND oral drugs

145 40 8 3

PubMed Photopolymerisation AND 3D Printing

7 2 1 1

PubMed 3D printing AND Uses AND drug AND delivery

19 5 3 1

PubMed FDM AND SLA AND polymers 13 4 1 1

PubMed Swallowing AND general practice AND population

43 8 2 1

PubMed Printing AND solid AND oral dosage forms

59 12 6 3

PubMed 3D printing AND Fused deposition modeling AND Stereolithography

78 13 3 1

PubMed Printing AND Technologies AND tablets AND personalized dosage forms

7

Tre ytterligare vetenskapliga artiklar har använts i studien, vilka hittades genom andra söksätt inklusive Google sökmotor. Dessa artiklar är Pharmaceutics, Int. J. Prod. Res och Asian J Pharm Sci. Artiklarna kan hittas på följande websidor: mdpi.com, researchgate.net och tandfonline.com.

4. Resultat

4.1 Viktiga 3DP-tekniker

4.1.1 Laser-based writing system,

även benämnt stereolitografi (SLA), är ett

laserbaserade system som använder laser för att ljusfixera flytande harts (från växter). Ljuset fokuseras mot polymerens yta var på polymeren solidifierar i ett lager. Därefter appliceras ett nytt lager flytande polymerer över det första. Nästa lager ljusfixeras på samma sätt och fäster i det första lagret. Denna process upprepas tills modellen är färdigbyggd. Den färdiga geometrin tvättas sedan med kemikalier för att få bort all polymervätska. Slutligen härdas modellen i en UV-ugn (Alhnan et al., 2016).

8

Vid SLA-printing är det viktigt att välja lämplig mängd fotokorslänkbar polymer för att modifiera läkemedlets frisättningshastigheten. Även tillsats av hjälpämnen påverkar läkemedlets upplösningsprofil.

Wang et al. utvärderade hur förhållandet mellan de tvärbindbara polymererna PEDGA / PEG 300 kan påverka upplösningsprofilen. Å ena sidan observerade de en indirekt korrelation mellan mängden PEDGA och läkemedelsfrisättningshastigheten. Exempelvis, när mängden PEDGA var lika med 35%, frisattes 100% av paracetamol efter 10 timmar, medan när den var 65% och 90% var mängden paracetamol som frisattes 84% respektive 76%. Å andra sidan var sambandet mellan mängden PEG 300 och läkemedelsfrisättningshastigheten direkt, vilket indikerar att en ökning av den första skulle ge en ökning av den andra.

Stereolitografisk 3DP har flera fördelar gentemot andra 3DP-tekniker. Några av dessa är undvikande av termisk nedbrytning (Kadry et al., 2019, Goyane et al., 2015), förbättrad upplösning och högre noggrannhet (7). Denna teknik anses också vara snabbare än FDM (Vitale et al., 2016). Med hjälp av SLA 3DP tillverkade Wang et al. läkemedelstabletter med modifierad frisättning och kom fram till att läkemedlets frisättningsprofil berodde av

formuleringarnas sammansättning (Xu et al., 2019).

Det finns också nackdelar med SLA-teknik, varav den främsta är den begränsade tillgången på polymerer som kan fixeras med ljus (Wang et al., 2016).

4.1.2 Fused Deposition Modeling (FDM)

Fused Deposition Modeling (FDM), eller smält deponeringsmodellering (FDM) har nyligen väckt ett ökat intresse som en av de mest använda teknikerna för utveckling av

9

läkemedelsindustrin (Robles-Martinez et al., 2019) på grund av användningen av relativt enkel och billig utrustning, det varierade urvalet av hjälpämnen samt enkelheten i att snabbt kunna producera olika doseringsformer, även komplexa sådana, som har god patientacceptans (Kollamaram et al., 2018).

Tillverkning av läkemedel med hjälp av FDM bygger på användning av termoplastiska polymerer såsom polymjölksyra (PLA) och polyvinylalkohol (PVA) (Wang et al., 2016). Materialet (aktiv substans och polymera blandningar) lagras i rullar anordnade på ett sådant sätt att de kan passera genom ett extruderande strängsprutmunstycke under processens gång.

Munstycket har en temperatur som överstiger materialets smälttemperatur (Chia et al., 2015) och till följd av detta smälter polymer-API-blandningen. Den kan sedan ritas ut på en

byggplatta lager för lager i form av tunna filament vilka omedelbart stelnar. Just därför kallas tekniken för Fused Filament Fabrication (FFF).

För att underlätta processen måste materialet ha adekvata reologiska egenskaper (deformations- och flytegenskaper). Dessa egenskaper påverkas av munstyckets diameter, matningshastighete

samt andra faktorer relaterade till de termiska egenskaperna hos matnings materialet, såsom värmeledningsförmåga, densitet och glasövergångstemperatur (Tg). (Konta et al., 2017)

10

Figur 3. smält deponeringsmodellering (FDM) printing system (Konta et al., 2017). FDM är en billig tillverkningsprocess och därmed ett attraktivt alternativ till konventionella beredningsmetoder i fast dos. En fördel med FDM över pulverbäddsprinting är dess högre upplösning, vilket gör det möjligt att producera mer komplexa strukturer (byggnadskonst) och uppnå en bättre doseringnoggrannhet. Med denna teknik kan man tillverka doseringsformer med olika frisättningsprofiler genom att modifiera fyllnadsprocenten, designen av 3D-modellen och formuleringsytan. Tabletterna som tillverkas med hjälp av denna teknik har också en god mekanisk hållfasthet. Till skillnad från andra 3DP- metoder kan FDM enkelt producera

doseringsformer med rundade kanter och hörn, vilket ökar patientens följsamhet (Schiele et al., 2013).

Den största nackdelen med FDM-tekniken är de höga extruderings- och trycktemperaturerna som används i tryckprocessen, vilket begränsar dess tillämpning inom läkemedelsområdet. Med denna teknik kan man inte producera termolabila läkemedel eftersom de farmaceutiskt aktiva substanserna samt hjälpämnena bryts ned vid de höga temperaturerna som används under extruderings- och tryckprocessen. Man kan alltså inte använda alla typer av aktiva substanser och hjälpämnen. En annan nackdel med tekniken är att det finns få olika

11

termoplastmaterial med en viskositet som lämpar sig väl för extrudering. Ytterligare en nackdel med FDM-tekniken är att de beredda tabletterna uppvisar långsam och ofta ofullständig läkemedelsfrisättning. Detta beror på att de FDM 3D-tryckta tabletterna inte sönderfaller och läkemedlet förblir inbäddat och fast i polymererna.

Figur 4. Klassificering av polymerer som används med FDM 3DP-teknik baserat på tre olika temperaturområden för utskrift: (1) T <100 ° C (grön), (2) 100 ° C ≤ T ≤ 150 ° C (gul) och (3) T> 150 ° C (röd) (Brambilla et al., 2021).

I föregående figur (figur 4) klassificeras polymererna som används vid FDM-printing i tre huvudkategorier baserat på deras trycktemperaturer som rapporterats i olika publikationer, (1) mindre än 100 ° C; (2) mellan 100 ° C och 150 ° C; och (3) mer än 150 ° C.

Trycktemperaturen är en viktig parameter som måste bestämmas utifrån polymerens smälttemperatur och temperaturen vid vilken läkemedlet / läkemedlen börjar brytas ner.

12

Kollicoat®️ IR är en polymer med signifikant hög smältpunkt. Polymeren består av 25% polyetylenglykol och 75% polyvinylalkohol och används i formuleringar med omedelbar frisättning. Kollidon®️ SR är istället ett hjälpämne i formuleringar med modifierad och kontrollerad frisättning. I formuleringar med fördröjd frisättning används ofta

cellulosabaserade hjälpämnen såsom etylcellulosa (EC) och HPMC.

4.2 Olika typer av tabletter som kan framställas med 3D-printing

4.2.1 Dubbelskikttablett

Med hjälp av FDM 3D-printing har man lyckats framställa så kallade dubbelskikttabletter med fast doskombination (Oral fixed dose combination (FDC) tablets) (Tabriz et al., 2021). FDM kan användas som ett verktyg för att framställa individanpassade dubbelskikttabletter med kontrollerad frisättning. Dessa dubbelskikttabletter har en kombination av två eller fler aktiva substanser i en och samma dosform där den ena substansen frisätts omedelbart och verkar som laddningsdos och den andra substansen har fördröjd frisättning och fungerar som underhållsdos. Genom att använda sig av olika typer och andelar av polymerer i formuleringarnas olika skikt kan man reglera tabletternas frisättningsprofil för läkemedlet. Exempelvis kan man använda sig av Eudragit E som en matrixbildare i den delen av tabletten som ska frisättas omedelbart. Eudragits är en klass av katjoniska syntetiska polymerer som bygger på metakrylatgrupper. För delen som ska ha fördröjd frisättning kan man istället använda sig av Eudragit RL och Eudragit RS vilka är olösliga i magtarmkanalen. På så sätt kan två eller fler icke-kompatibla läkemedel administreras samtidigt utan risk för läkemedelsinteraktioner. Detta administreringssätt underlättar läkemedelsanvändningen och ökar följsamheten. En icke-toxisk polymer som kan användas för att tillverka dubbelskikttabletter är Hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). Tillverkningsprocessen kan se ut på följande sätt: Två HPMC-geler med olika viskositetsgrad

13

av HPMC; den ena för skiktet med omedelbar frisättning och den andra för skiktet med fördröjd frisättning, bereds. Därefter blandas den verksamma substansen samt hjälpämnena med

respektive gel för att bilda en massa. De två massorna tillförs sedan till en 3D-printer för att skriva ut en tablett med två olika skikt. För att ytterligare reglera frisättningshastigheten hos en tablett kan man variera med vilken fyllnadsdensitet de olika lagren skrivs ut.

Figur 5. Förfarande för tillverkning av dubbelskiktstablett (Tabriz et al., 2021). Med hjälp av denna innovativa teknik har man lyckats framställa en dubbelskikttablett bestående av isoniazid (INZ) och rifampicin (RFC) för behandling av tuberkulos (Tabriz et al., 2021). INZ formulerades i en matris av hydroxipropylcellulosa (HPC) för att erhålla frisättning av läkemedel i magsäckens sura miljö och RFC formulerades i

hypromellosacetatsuccinat (HPMC-AS) för att erhålla läkemedelsfrisättning i övre tarmen där istället alkaliska förhållanden råder. Dubbelskiktstabletten framställdes genom tillverkning av läkemedelsinnehållande filament med användning av smältsträngsprutning (HME) i

kombination med 3D-utskrift. Med hjälp av denna design erhålls en bättre klinisk effekt av läkemedlen genom att nedbrytningen av RFC i sur miljö minimeras samt genom att en interaktion mellan läkemedlen undviks.

14

Figur 6. Läkemedelsfrisättning in vitro av isoniazid (A) och rifampicin (B) från de tvådelade doseringsenheterna (Genina et al., 2017).

4.2.2 Floating drug delivery system

(FDDS) är ett så kallat gastro-retentive bereddning för läkemedel (Shaha et al., 2009). Gastro-retention är av stor vikt vid användning av läkemedel som har dålig löslighet eller bryts ned av det högre pH i tarmen och läkemedel med en

absorption som kan påverkas av förändringar i magtömningshastighet. Gastro-retentiva doseringsformer är också användbara för såväl lokal som långvarig läkemedelsfrisättning vid vissa tillstånd, såsom H. pylori-infektion som är orsaken till magsår. Denna doseringsform förbättrar biotillgängligheten, den terapeutiska effekten och kan till och med, genom sina stabila terapeutiska läkemedelsnivåer, möjliggöra dosminskning av vissa läkemedel, till exempel furosemid och ofloxacin.

Med hjälp av FDM 3D-printing kan man tillverka kapselformade floating devices (CFD) för att kontrollera frisättningen av samt den gastriska retentionen för olika läkemedel (Shaha et al., 2009). FDDS-kapslar har en bulkdensitet som är lägre än magsaftens densitet och förblir således flytande i magen utan att påverka magtömningshastigheten under en längre tid. Samtidigt som den tablettinnehållande kapseln flyter på maginnehållet frigörs läkemedlet långsamt i önskad takt. Efter att läkemedlet frisatts elimineras kapseln från magen. Denna

15

beredning resulterar i en ökad gastrisk retentionstid och en bättre kontroll av fluktuationer i läkemedlets plasmakoncentration.

CFD:n består av två delar: ‘en ‘’kropp’’ och en ‘’kåpa’’ (Shaha et al., 2009). Kåpan tillverkas med ett inre luftutrymme för flytkraft. Kåpan kan konstrueras med olika väggtjocklekar för att reglera flyttidden. Kroppen av CFD:n är utformad med 3 olika delar inklusive (Preis et al., 2015) en tung botten för gravitation av CFD till stående läge, (Alhnan et al., 2016) ett antal hål med en fast längd och varierande bredder genom vilka läkemedlet frisätts och (Goole et al., 2016) en del som sätter ihop kroppen med kåpan. En minskning av storleken av hålen på enheterna leder till en fördröjd frisättning av läkemedlet. Såväl kroppen som kåpan kan tillverkas av exempelvis polylaktid (PLA) polymer.

Figur 7. Schematisk bild av en tvådelad CFD-enhet (A); skannade elektronmikrofotografier av det tomma facket sett ovanifrån (B) och sidovy (C). PLA = polymjölksyra; PVA = polyvinylalkohol (Genina et al., 2017).

16

Fördelarna med 3DP inom läkemedelstillverkning är, som tidigare nämnt, många. Möjligheten att tillverka individanpassade läkemedelsberedningar med avseende på bland annat

doseringsform, dos och frisättningsprofil. Tekniken är också många gånger ett billigare

alternativ till konventionell läkemedelstillverkning. År 2017 uppskattades värdet av den globala läkemedelsindustrin till 1,2 biljoner US-dollar, varav värdet för produkter som kräver

kylförvaring och transport uppgick till 283 miljarder US-dollar. Med en ökad användning av 3DP inom läkemedelsindustrin minskar omfattningen av samt kostnaden för transport och förvaring av läkemedel. Användandet av 3DP minskar också koldioxidavtrycket genom minskande av bränsleförbrukningen i samband med transport, lagringsförhållanden och en del tillverkningsprocesser såsom formsprutning. 3DP möjliggör också en större närhet till

konsumenterna i form av snabba svar på patient- och marknadsbehov. 3DP kan också sänka tillverkningskostnaderna genom att minska användandet av resurser. Exempelvis kan en farmaceutisk tablett med vikten 10 mg tillverkas som en 1 mg tablett (Ventola., 2014).

Tekniken har också några nackdelar. När additiva tillverkningsprocesser producerar delar lager för lager, förekommer en risk för felproduktion med varje lager. Processen genom vilken lagren bildas påverkar ytkvaliteten, precisionen och noggrannheten för varje lager och därmed den totala utskriftskvaliteten.

FDM 3D-skrivare bildar lager genom att deponera linjer av smält material. Med denna process definieras upplösningen för varje del i slutprodukten av storleken på extruderingsmunstycket. På grund av att det bildas hålrum mellan de rundade linjerna när munstycket avsätter dem kan det hända att lager inte helt fäster vid varandra. Lagren är också i allmänhet tydligt synliga på ytan och tekniken saknar förmågan att reproducera invecklade detaljer som andra tekniker kan erbjuda.

17

Vid SLA 3D-utskrift härdas flytande harts med en mycket exakt laser för att bilda varje lager, vilket skapar mycket finare detaljer. Tekniken blir därför mer tillförlitligt för att upprepade gånger uppnå högkvalitativa resultat. SLA 3D-printing är således känt för sina fina funktioner, släta ytfinish, ultimata delprecision och noggrannhet.

Både FDM och SLA har samtidigt sina olika begränsningar vad gäller tillämpning inom läkemedelsområdet, varför de kan ses som komplement till varandra. SLA begränsas av tillgången på polymerer som kan fixeras med ljus, medan FDM-teknik inte kan producera termolabila läkemedel, vilket begränsar valet av aktiv substans samt hjälpämnen. Det finns alltså en hel del saker som kan förbättras med FDM-tillverkade läkemedel, såsom risken för ofullständig läkemedelsfrisättning. Sammantaget kan man säga att FDM är en ofta överlägsen läkemedelstillverkningsteknik jämfört med både SLA och traditionell läkemedelstillverkning, men att de senare två också är viktiga produktionssätt.

6. Slutsats

Utifrån resultatet framgår det att 3D-printing är en framväxande teknik som skapar nya, intressanta terapimöjligheter. Dessutom framgår det att FDM lämpar sig bättre än SLA som framställningsteknik inom läkemedelsvärlden där det ställs höga krav på kostnadseffektivitet men också på grund av dess förmåga att generera formuleringar med olika frisättningsprofiler och på så sätt producera individanpassade läkemedel.

18

Vi står inför en revolution där nya tekniker som 3DP sannolikt kommer att orsaka ett paradigmskifte inom läkemedelstillverkning och läkemedelsleverans och i förlängningen innebära en stor positiv påverkan på patienters liv och hälsa.

Ett förslag på framtida forskning är hur man kan utveckla de olika 3D-printingsystemen för att förbättra utskriftskvalitén exempelvis genom att hitta nya substanser, säkerställa fullständigt läkemedelsavgivande samt göra tekniken mer reproducerbar.

3D-utskrift har redan etablerat sig som en innovativ plattform för tillverkning av läkemedelsprodukter och 3DP har visat stor flexibilitet när det gäller att producera

individanpassade doseringsformer till patienter. Andra långsiktiga fördelar med denna teknik hittills varit outforskade. 3DP kan sannolikt ge många andra möjligheter inom

läkemedelsområdet, allt från tillämpningar inom läkemedelsutveckling, läkemedelsformulering och tillverkningsprocesser och global läkemedelsleverans. Ett ytterligare förslag på framtida forskning är kring huruvida 3DP användas som ett digitalt dispenseringsverktyg för att stödja humanitära insatser på farliga och svåråtkomliga platser som katastrofzoner och till och med i rymden. Detta för att ge såväl akutsjukvårdspersonal som astronauter större flexibilitet och autonomi när de stöter på oväntade medicinska behov.

Tack

Jag vill framföra ett stort tack till min handledare Göran Alderborn.

19

1. Alhnan, M.A., Okwuosa, T.C., Sadia, M., Wan, K., Ahmed, W., Basel Arafat., 2016. Emergence of 3D Printed Dosage Forms: Opportunities and Challenges. Pharm. Res. 2016 May;33(8):1817-32. Doi: 10. 1007/s11095-016-1933-1.

2. Brambilla, C. R. M., Okafor‐Muo, O. L., Hassanin, H., ElShaer, A., 2021. 3DP Printing of Oral Solid Formulations: A Systematic Review. Pharmaceutics. 2021, 13, 358. Doi.org/10.3390/ pharmaceutics13030358.

3. Chia, H. N., Wu, B. M., 2015. Recent advances in 3D printing of biomaterials. J Biol Eng. 2015 Mar; 9:4. Doi: 10.1186/s13036-015-0001-4.

4. Gardan, J., 2016. Additive manufacturing technologies: State of the art and trends. Int. J. Prod. Res. 2016; 54, 3118–3132. Doi.org/10.1080/00207543.2015.1115909.

5. Genina, N., Boetker, J. P., Colombo, S., Harmankaya, N., Rantanen, J., Bohr, A., 2017. Anti-tuberculosis drug combination for controlled oral delivery using 3D printed compartmental dosage forms: from drug product design to in vivo testing. J Control Release. 2017 Dec;268:40-48. Doi: 10.1016/j.jconrel. 2017.10.003.

6. Goole, J., Amighi, K., 2016. 3D printing in pharmaceutics: A new tool for designing customized drug delivery systems. Int J Pharm. 2016 Feb; 29;499(1-2): 376-394. Doi: 10.1016/j.ijpharm.2015.12.071.

7. Goyanes, A., Buanz, A.B.M., Hatton, G.B., Gaisford, S., Basit, A.W., 2015. 3D printing of modified-release aminosalicylate (4-ASA and 5-ASA) tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2015 Jan; 89:157-62. Doi: 10.1016/j.ejpb.2014.12.003.

8. Kadry, H., Wadnap, S., Xu, C., Ahsan, F., 2019. Digital light processing (DLP) 3D-printing technology and photoreactive polymers in fabrication of modified-release tablets. Eur. J. Pharm. Sci. 2019 Jul;135:60-67. Doi: 10.1016/j.ejps. 2019.05.008. 9. Kollamaram, G., Croker, D. M., Walker, G. M., Goyanes, A., Basit, A. W., Gaisford,

S., 2018. Low temperature fused deposition modeling (FDM) 3D printing of thermolabile drugs. Int J Pharm. 2018 Jul;545(1-2):144-152. Doi:

10.1016/j.ijpharm.2018.04.055.

10. Konta, A. A., García-Piña, M., Serrano, D. R., 2017. Personalised 3D Printed

Medicines: Which Techniques and Polymers Are More Successful?. Bioengineering. 2017 Sep 22;4(4):79. Doi: 10.3390/bioengineering4040079.

11. Preis, M., Breitkreutz, J., Sandler, N., 2015. Perspective: Concepts of printing technologies for oral film formulations. Int. J. Pharm. 2015 Feb; 0;494(2):578-584. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2015.02.032.

20

12. Robles-Martinez, P., Xu, X., Trenfield, J. S., Awad, A., Goyanes, A., Telford, R., Basit, A. W., Simon Gaisford, S., 2019. 3D Printing of a Multi-Layered Polypill Containing Six Drugs Using a Novel Stereolithographic Method. Pharmaceutics. 2019 Jun 11;11(6):274. Doi: 10.3390/pharmaceutics11060274.

13. Schiele, J. T., Quinzler, R., Klimm, H. D., Pruszydlo, M. G., Haefeli, W. E., 2013. Difficulties swallowing solid dosage forms in a general practice population: prevalence, causes, and relationship to dosage forms. Eur. J. Pharmacol. 2013 Apr;69(4):937-48. Doi: 10.1007/s00228-012-1417-0.

14. Shaha, S. H., Jayvadan, P., Pundarikakshudu, K., Patel, N. V., 2009. An overview of a gastro-retentive floating drug delivery system. Asian J Pharm Sci. 20 februari 2009;4. 15. Tabriz, A. G., Nandi, U., Hurt, A. P., Hui, H. W., Karki, S., Gong, Y., Kumar, S.,

Douroumis, D., 2021. 3D printed bilayer tablet with dual controlled drug release for tuberculosis treatment. Int J Pharm. 2021 Jan 25 ;593:120147. Doi:

10.1016/j.ijpharm.2020.120147.

16. Ventola, C. L., 2014. Medical Applications for 3D Printing: Current and Projected Uses. P T. 2014 Oct;39(10):704-11. PMCID: PMC4189697.

17. Vitale, A.; Cabral, J.T.,2016. Frontal Conversion and Uniformity in 3D Printing by Photopolymerisation. Materials. 2016 Sep; 7;9(9):760. Doi: 10.3390/ma9090760. 18. Wang, J., Goyanes, A., Gaisford, S., Basit, A.W., 2016. Stereolithographic (SLA) 3D

printing of oral modified-release dosage forms. Int. J. Pharm. 2016 Apr;503(1-2):207-12. Doi: 10.1016/j.ijpharm. 2016.03.016.

19. Xu, X., Zhao, J., Wang, M., Liang Wang, L., Yang, J., 2019. 3D Printed Polyvinyl Alcohol Tablets with Multiple Release Profiles. Sci Rep. 2019 Aug 28;9(1):12487. Doi: 10.1038/s41598-019-48921-8.

20. Zhang, J., Feng, X., Patil, H., Tiwari, R.V., Repka, M. A., 2017. Coupling 3D printing with hot-melt extrusion to produce controlled-release tablets. Int J Pharm. 2017 Mar;519(1-2):186-197. Doi: 10.1016/j.ijpharm.2016.12.049.