66
VETENSKAP&KLINIK
tandläkartidningen årg 103 nr 3 2011
SAMMANFATTAT
Missbildningarnas
etiologi är i många fall fortfarande
okända. Syftet med Claes-Göran Reibrings
projekt på Nationella forskarskolan är
därför att förstå hur vissa signalvägar
som har betydelse för fosterutvecklingen
fungerar, framför allt utvecklingen av
tänder, tunga och gom.
Utvecklingen av kraniet, tänder samt munhålans vävnader kräver noggrant reglerade genuttryck. Dessa gener kodar för en rad olika signalmoleky-ler, både intra- och extracellulära, samt diverse strukturella makromolekyler och enzymer. Den exakta tidpunkten för de olika genuttrycken är avgörande för att en normal utveckling ska ske [1–4]. Därför är dessa processer extremt känsliga för mutationer och skadliga miljöfaktorer under fosterutvecklingen.
Man räknar med att en tredjedel av alla med-födda missbildningar involverar huvud- och an-siktsområdet [3, 4]. Dessa missbildningar inne-fattar bland annat läpp-käk-gomspalter, skador på framhjärnan och fronto-nasalutskottet (ho-loprosencephali) samt skelettdysplasier. Dentala avvikelser inkluderar avvikelser i antal, form och tandstorlek. Även skador i emalj och/eller dentin samt tanderuptionsstörningar kan förekomma [1, 2]. Missbildningar i huvud-halsområdet inne-bär ofta ett stort lidande för den enskilde pa-tienten samt dennes anhöriga. Inte sällan krävs också en omfattande vårdinsats för att förbättra funktion och estetik. Fördjupade kunskaper om utvecklingen av de orofaciala strukturerna som tänder, tunga och gom kan öka förståelsen av eti-ologin bakom missbildningar i dessa vävnader. Förhoppningsvis kan vi då också förebygga vissa skador samt förbättra vården av dessa patienter. signalvägar
Cell-cell-signalering innebär att en cell produce-rar en molekyl som påverkar en annan cell (av samma eller annan typ) i närområdet. En mängd signalmolekyler styr således fosterutvecklingen. I en signalväg ingår vidare en rad olika signal-proteiner vars funktion är att leda signaler från cellreceptorn till cellkärnan. Om signalen störs kan detta leda till missbildningar. Olika signalvä-Claes-Göran Reibring
tdl, fil mag, doktorand, avd för oral biokemi, Institu tio nen för odon-to lo gi, Sahlgrenska aka de min, Göteborgs uni ver sitet E-post: claes-goran. reibring@odontologi. gu.se
gar är sammankopplade med varandra, men på vilken nivå och hur interaktionerna sker är ännu till stor del okänt [3].
Syftet med vårt projekt är därför att förstå hur vissa signalvägar som har betydelse för fostervecklingen fungerar. Vi vill framför allt belysa ut-vecklingen av tänder, tunga och gom och fokuse-rar därvid på de signalvägar där Sonic hedgehog (Shh), Bone Morphogenetic Protein (Bmp) samt Wnt är aktiva. Dessa signalproteiner är viktiga inte enbart för fosterutvecklingen utan har ock-så stor betydelse för tumörutveckling vid can-cersjukdomar [5–8]. I projektet studeras också virusinfektioners inverkan på tandutvecklingen.
Vi använder möss som experimentell modell, eftersom fosterutvecklingen hos mus och män-niska är likartad på ett flertal områden och nivåer. Musens genuttryck kan dessutom manipuleras både in vivo och in vitro. Med det så kallade Cre/
Lox-systemet kan specifika gener manipuleras.
Man kan därmed styra både vid vilken tidpunkt och i vilken celltyp en specifik gen ska inaktive-ras [9]. I våra studier används morfologiska, bio-kemiska och molekylärbiologiska tekniker. Även vävnadsodling in vitro utförs.
tandutveckling
Tidigare studier har visat att Shh och Bmp ut-gör viktiga signalvägar för morfologi och diffe-rentiering av celler vid tandutvecklingen [10–13]. Man vet dock ännu inte genom vilka mekanismer dessa proteiner fungerar och hur de interagerar med varandra. Således skapades möss där vissa Bmp-geners uttryck kan förhindras. Detta inne-bär att Bmp-signalproteiner som är viktiga för tandutvecklingen inte produceras. Vi har funnit att detta ger till resultat att mutanternas ame-loblaster, de emaljbildande cellerna, inte diffe-rentieras på ett korrekt sätt, vilket i sin tur leder till defekt emalj. Vi kommer också att undersöka hur Bmp-proteinerna påverkar Shh och andra signalvägar. Genom att använda molekylärbio-logiska markörer undersöker vi mekanismerna för hur emaljdefekter uppstår på cell- och
mo-Godkänd för publicering 17 december 2010
Söker kunskap om
orofaciala missbildningar
»Inom
pro-jektets ram
studeras
också vilken
påverkan
virala
infek-tioner har på
tandutveck-lingen.«
67
Claes-Göran Reibring:
Signalvägar som styr tand- och kraniofacialutvecklingen
tandläkartidningen årg 103 nr 3 2011
Figur i Tandanlag från mus under emalj- och dentinbild-ning. am = ameloblaster od = odontoblaster em = emaljmatrix d = dentin p = pulpa lekylär nivå. Mutationerna som uppkommit kan
orsaka tillstånd som Amelogenesis Imperfecta, ett exempel på en genetisk emaljstörning som före-kommer hos människa. Etiologin bakom denna defekt är fortfarande till stora delar okänd [14]. virusinfektioner och tänder
Inom projektets ram studeras också vilken påverkan virala infektioner har på tandut-vecklingen. Tidigare har vi visat att natrium/ fosfat-cotransportören PiT2 uttrycks vid tand-utvecklingen. Denna fungerar också som en re-ceptor för ett mus-leukemi-retrovirus [15]. Vi kommer att utvärdera vilken effekt denna typ av virus har på odontogenesen genom att studera dess inverkan vid olika stadier av den embryo-nala utvecklingen. Om vi kan hitta en koppling mellan virus och defekt emaljbildning, kan detta stimulera till framtida klinisk forskning för att utreda om virusinfektioner är en bakomliggande orsak till vissa dentala anomalier där etiologin i dag är okänd.
tungans och gommens utveckling
Precis som vid utvecklingen av till exempel lung-or, spottkörtlar, tänder och de flesta av kroppens organ med epitelialt-mesenchymalt ursprung, kräver bildningen av tunga och gom en nog-grann reglering. Störningar i cellsignaleringen i tungans och gommens utveckling kan leda till uppkomsten av gomspalter eller olika tungmiss-bildningar [3, 16]. Vid avdelningen studeras även tungans utveckling, inklusive bildandet av tung-papiller och smaklökar.
framtiden
Utvecklingsbiologisk forskning leder inte bara till ökade kunskaper om den normala utveck-lingen och därmed förståelse för uppkomsten av kongenitala missbildningar, utan dessa studier kan också ge bättre inblick i orsaker till friska cellers övergång till tumörceller med fortsatt tumörutveckling och tumörspridning som följd. Vidare kommer utvecklingen av odontologiska regenerativa behandlingsmetoder, där forskning om stamceller är ett viktigt inslag, att kräva en ingående förståelse för utvecklingsbiologiska principer och cell-cell-signalering.
am em
d
od
p
Söker du en vetenskaplig artikel ur Tandläkar tidningen?
Den finns på tandlakartidningen.se
REFERENSER
1. Miletich I, Sharpe PT. Nor-mal and abnorNor-mal tooth development. Hum Mol Genet 2003; 12: R69–R73. 2. Thesleff I. The genetic basis
of tooth development and dental defects. Am J Med Genet 2006; 140: 2530–5. 3. Gritli-Linde A. The etiopa-thogenesis of cleft lip and cleft palate: Usefulness and caveats of mouse models. Curr Topics Dev Biol 2008; 84: 37–138.
4. Gorlin RJ (ed). Syndromes of the Head and Neck. New York: Oxford University Press; 2001.
5. McMahon AP, Ingham PW, Tabin C. The developmental roles and clinical signifi-cance of hedgehog signa-ling. Curr Topics Dev Biol 2003; 53: 1–114. 6. Eng C. To be or not to BMP.
Nat Genet 2001; 28: 105–7. 7. Sharov AA, Mardaryev AN,
Sharova TY, Grachtchouk M, Atoyan R, Byers HR, Seykora JT, Overbeek P, Dlugosz A, Botchkarev VA. Bone morph-ogenetic protein antagonist Noggin promotes skin tumorigenesis via stimula-tion of the Wnt and Shh pathways. Am J Pathol 2009; 175: 1303–14. 8. Rubin JS, Barshishat-Kupper
M, Feroze-Merzoug F, Xi ZF. Secreted WNT antagonists as tumor suppressors: pro and con. Front Biosci 2006; 11: 2093–105.
9. Metzger D, Feil R. Engineer-ing the mouse genome by site-specific recombination. Curr Opin Biotech 1999; 10: 470–6.
10. Dassule HP, Lewis P, Bei M, Maas R, McMahon AP. Sonic hedgehog regulates growth and morphogenesis of the tooth. Development 2000; 127: 4775–85.
11. Gritli-Linde A, Bei M, Maas R, Zhang Xiaoyan M, Linde A, McMahon AP. Shh signal-ling within the dental epi-thelium is necessary for cell proliferation, growth and polarization. Development 2002; 129: 5323–37. 12. Tucker AS, Matthews KL,
Sharpe PT. Transformation of tooth type induced by inhibition of Bmp signalling. Science 1998; 282: 1136–8. 13. Wang XP, Suomalainen M,
Jorgez CJ, Matzuk MM, Werner S, Thesleff I. Folli-statin regulates enamel patterning in mouse incisors by asymmetrically inhibiting Bmp signalling and amelo-blast differentiation. Dev Cell 2004; 7: 719–30. 14. Kim JW, Simmer JP, Lin BPL,
Seymen F, Bartlett JD, Hu JCC. Mutational analysis of candidate genes in 24 amelogenesis imperfecta families. Eur J Oral Sci 2006; 114 (Suppl. 1): 3–12. 15. Zhao D, Vaziri Sani F, Nilsson
J, Rodenburg M, Stocking C, Linde A, Gritli-Linde A. Expression of Pit2 sodium-phosphate cotransporter during murine odontogene-sis is developmentally regulated. Eur J Oral Sci 2006; 114: 517–23. 16. Barlow L. Towards a unified
model of vertebrate taste bud development. J Comp Neurol 2003; 457: 107–10.
