Prioriteringscentrum
Nationellt kunskapscentrum för prioritering
inom vård och omsorg
Besök oss gärna på
www.liu.se/prioriteringscentrum
Sjukdomsmodifi erande läkemedel mot
Alzheimers sjukdom
- etiska aspekter av prioriteringar och screening
Erik Gustavsson Niklas Juth Pauline Raaschou
Alexandre Bonnard Thomas Davidson
sjukdom
- etiska aspekter av prioriteringar och screening
Erik Gustavsson, Niklas Juth, Pauline Raaschou, Alexandre Bonnard, Thomas Davidson, Gerd Lärfars & Lars Sandman
Prioriteringscentrum 2020:1
ISSN 1650-8475
När denna rapport publiceras befinner sig svensk hälso- och sjukvård mitt uppe i en pandemi som har satt press på vårdens begränsade resurser och som troligen kommer få efterdyningar med krav på svåra prioriteringar under en längre tid framöver. Samtidigt var hälso- och sjukvården pressad av resursbrist i relation till behov och önskemål från befolkningen, redan innan pandemin inleddes och endast ett fåtal regioner hade en budget i balans under 2019. Att i ett sådant läge förhålla sig till nya, potentiellt lovande, men också resurskrävande nya
läkemedel, är en prioriteringsutmaning. För att möta en av flera sådana utmaningar, den kommande introduktionen av nya sjukdomsmodifierande läkemedel mot Alzheimers sjukdom inleddes förra året ett samverkansprojekt mellan Region Stockholm, Karolinska institutet och Prioriteringscentrum, finansierat av Region Stockholm – för att undersöka och förbereda vården på de etiska utmaningar som dessa läkemedel sannolikt kommer ställa vården inför. Föreliggande rapport är ett resultat av det arbetet.
I rapporten har vi fokuserat på etiska utmaningar kopplade till
diagnostik/screening för att upptäcka Alzheimers sjukdom i ett tidigt stadium och till den prioritering som krävs när det gäller introduktionen av läkemedlen. De frågor som diskuteras i denna rapport är inte bara viktiga i relation till läkemedel mot Alzheimers sjukdom och den stora budgetpåverkan som det troligtvis kommer ha på svensk hälso- och sjukvård, givet storleken på
patientpopulationen. Frågorna är i stor utsträckning också principiellt intressanta för den fortsatta prioriteringsdiskussionen i Sverige. Huruvida påverkan på närstående ska vägas in vid prioritering eller inte, ställs på sin spets i relation till ett sjukdomstillstånd som ibland har beskrivits som en närståendesjukdom. Hur tidig diagnostik/screening och behandling av ett sjukdomstillstånd ska förhålla sig till utvecklingen av aktuell sjukdom blir extra utmanande med den
långvariga progression som Alzheimers sjukdom kan innebära och där det i nuläget saknas säkra prognostiska test. Frågor kring budgetpåverkan aktualiseras också i hög utsträckning när patientpopulationen är så stor, på ett helt annat sätt än när det gäller de läkemedel mot ovanliga tillstånd eller undergrupper av vanligare tillstånd som framförallt dominerat processer för ordnat införande på senare år. När det rör sig om en sådan stor patientpopulation med berörda närstående, och om de läkemedel som kommer på marknaden visar sig ha god effekt, så kan de prioriteringsbeslut som fattas ha relativt stor inverkan på den jämlika folkhälsan.
I linje med det, hoppas vi därför att rapporten ska vara värdefull för de grupper som på olika sätt berörs av introduktionen av nya läkemedel av Alzheimers sjukdom: patienter, närstående, professionella inom hälso- och sjukvården och framförallt beslutsfattare på olika nivåer. Men vi tror också att resonemangen i
principiella frågor som diskuteras. Eftersom vi i rapporten varit måna om att landa i slutsatser som vi uppfattar är i linje med nuvarande lagstiftning och praxis på området - slutar inte diskussionen i och med denna rapport. Snarare pekar vi på frågor som kan behöva en vidare diskussion framöver.
Linköping september 2020 Lars Sandman
SAMMANFATTNING
Sjukdomsmodifierande läkemedel mot Alzheimers sjukdom – etiska aspekter av prioriteringar och screening
Erik Gustavsson, Niklas Juth, Pauline Raaschou, Alexandre Bonnard, Thomas Davidson, Gerd Lärfars & Lars Sandman
I skrivande stund pågår det intensiv forskning för att få fram ett sjukdomsmodifierande läkemedel mot Alzheimers sjukdom (AD). Vid introduktion av sådana läkemedel kommer en rad etiskt svåra frågor kring screening och prioriteringar av vårdens resurser, att aktualiseras. Föreliggande rapport behandlar dessa frågor.
Trots att de nya läkemedlens effekt sannolikt har en påverkan på närstående till personer med AD så är det vår bedömning att den svenska etiska plattformen inte lämnar något utrymme för sådan hänsyn. Det finns också skäl att vara särskilt uppmärksam på utsträckningen i vilken de surrogatmått som används i de kliniska studierna faktiskt är av klinisk relevans.
När det gäller att väga samman patientnytta som tillfaller olika individer är det vår bedömning att plattformen inte tillåter aggregering av patientnytta på ett sådant sätt. Det innebär att det faktum att personer med AD utgör en stor
patientgrupp utgör i sig inte ett skäl för högre prioritet då effekten skall bedömas med avseende på hur den tillfaller varje enskild individ. I ett scenario där
budgetpåverkan blir så stor att man behöver prioritera inom gruppen så tycks det saknas för prioriteringar relevanta kriterier.
Manifest AD är ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad. Men eftersom de nya läkemedlen siktar in sig på den prekliniska eller fasen i vilken patienter har en lindrig kognitiv störning så bör svårighetsgraden av tillståndet viktas ned med avseende på sannolikheten att faktiskt insjukna i AD. Tillståndets svårighetsgrad blir därmed olika för läkemedel som siktar på den prekliniska fasen, de som siktar på fasen med lindrig kognitiv störning och de som siktar på kliniska stadier av AD. Eftersom personer med AD kan ha sämre förutsättningar än andra patientgrupper att kommunicera sina behov bör de beaktas särskilt. Det innebär dock inte någon högre prioritet utan en markering att personer med AD har samma rätt till hälso- och sjukvård som andra grupper med liknande behov. Populationsscreening för AD är förknippat med flera problem. Det finns generella problem med screening ur exempelvis autonomisynpunkt. Men det finns också problem som relaterar till att nuvarande metoder för riskstratifiering är så opålitliga vilket i sin tur resulterar i falska negativa (med risk för
fasen då patienten har en lindrig kognitiv störning har (förutom de problem som kommer med populationsscreening) problem med ojämlikhet och godtycke. När den kliniska fasen inträder har poängen med screening gått förlorad: ju senare identifikation, desto mindre potentiella behandlingsfördelar jämfört med vanlig diagnostik som den går till idag.
Det är vår sammantagna bedömning att de nya läkemedlen måste generera stora hälsovinster för personer som riskerar att insjukna i AD för att berättigas allmän finansiering och för att rättfärdiga de etiska kostnader som kommer med de nuvarande diagnostiska metoderna.
SUMMARY
Ethical challenges associated with Alzheimer’s disease with a special focus on healthcare priority setting and screening
Erik Gustavsson, Niklas Juth, Pauline Raaschou, Alexandre Bonnard, Thomas Davidson, Gerd Lärfars & Lars Sandman
Intensive research is carried out by several pharmaceutical companies in order to develop a disease modifying drug for Alzheimer’s disease (AD). The
development of drug candidates which reduce Aß and tau in the brain seems particularly promising. These drugs and the characteristics of AD raise a number of ethical challenges. In this report we analyze these challenges in relation to priority setting and the diagnostic measures associated with these drugs. The former analysis draws primarily on the Swedish ethical platform for health care priority setting, whereas the latter draws on the guidelines for screening
developed by the National Board of Health and Welfare.
Although the effect of the new drugs is likely to have an impact on relatives of people with AD, it is our interpretation that the Swedish ethical platform leaves no room for such considerations.
In relation to the effect of the drugs there is also reason to pay special attention to the extent to which the surrogate measures used in the clinical studies are of clinical relevance.
When it comes to aggregating benefits across individuals, it is our interpretation that the platform does not allow aggregation of patient benefits in such a way. This means that the fact that people with AD constitute a large group of patients does not in itself constitute a reason for giving this group a higher priority. The ethical platform rather seems to prescribe that the effect must be assessed with regard to how it accrues to each individual. In a scenario where the budgetary impact becomes so great that decision makers need to prioritize within the group, it seems that there are no relevant criteria for these priorities. AD is a condition with a very high degree of severity. However, as the new drugs are targeting the preclinical or Mild Cognitive Impairment (MCI) phase, the severity of the condition should be decreased with respect to the likelihood of actually developing AD. The severity of the condition thus becomes different for drugs that aim at the preclinical phase, those that aim at the MCI phase and those that aim at clinical stages of AD.
Solidarity considerations in the platform prescribes that people with AD may be less able than other patient groups to communicate their needs, they should therefore be given special consideration. However, this does not mean a higher
priority but to stress that people with AD have the same right to health care as other groups with similar needs.
Population screening for AD is associated with several problems. There are general problems with screening from, for example, an autonomy point of view. But there are also problems related to the fact that current methods of risk stratification are so unreliable, which in turn results in false negatives (with risk of undertreatment) and false positives (with risk of overtreatment).
Screening in the MCI phase has (in addition to the problems that come with population screening) problems with inequality and arbitrariness. When the clinical phase begins, there is no longer any point with screening: the later the identification, the less potential treatment benefits compared to standard diagnostics.
It is our overall assessment that the new drugs must generate large health benefits for people at risk of developing AD in order to be eligible for general funding and to justify the ethical costs that come with current diagnostic methods.
INNEHÅLL
FÖRORD 2 SAMMANFATTNING I SUMMARY III 1. INLEDNING 1 1.1. ALZHEIMERS SJUKDOM ... 1 1.2. UTREDNING AV DEMENSSJUKDOM ... 21.3. KORTFATTAT OM RELEVANTA BIOMARKÖRER OCH RISKGENER ... 2
1.4. INDELNING AV SJUKDOMENS UTVECKLING FÖR FORSKNINGSÄNDAMÅL ... 3
PREKLINISK FAS ... 3
LINDRIG KOGNITIV STÖRNING ... 3
ALZHEIMERS DEMENS ... 3
1.5. SYFTE OCH AVGRÄNSNINGAR ... 4
2. UTGÅNGSPUNKTER KRING EFFEKTEN AV NYA LÄKEMEDEL MOT AD 5 3. PRIORITERINGAR 6 3.1. DEN ETISKA PLATTFORMEN OCH NATIONELLA MODELLEN ... 6
3.2 DEN ETISKA PLATTFORMEN OCH VEM/VILKA EFFEKTEN TILLFALLER ... 6
3.2.1. VEM/VILKA EFFEKTEN TILLFALLER OCH BEHOVS- OCH SOLIDARITETSPRINCIPEN ... 6
3.2.2 VEM/VILKA EFFEKTEN TILLFALLER OCH KOSTNADSEFFEKTIVITETSPRINCIPEN ... 9
3.2.3 SAMLAD BEDÖMNING KOPPLAD TILL VEM/VILKA EFFEKTEN TILLFALLER ... 12
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 1 ... 12
3.3. EFFEKTENS STORLEK TILL FÖLJD AV TIDIG INSÄTTNING AV BEHANDLING OCH BEHOVS- OCH SOLIDARITETSPRINCIPEN ... 12
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 2 ... 13
3.4. SAMMANVÄGNING AV EFFEKTER SOM TILLFALLER OLIKA PATIENTER ... 13
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 3 ... 14
3.5. BUDGETPÅVERKAN GIVET STORLEKEN PÅ GRUPPEN ... 15
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 4 ... 16
3.6. BEHOVS- OCH SOLIDARITETSPRINCIPEN OCH SVÅRIGHETSGRAD ... 16
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 5 ... 19
3.7. BEHOVS- OCH SOLIDARITETSPRINCIPEN MED FOKUS PÅ SOLIDARITET ... 19
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 6 ... 20
4. DIAGNOSTIK/SCREENING 20 4.1. SCREENING OCH SOCIALSTYRELSENS RIKTLINJER FÖR SCREENING ... 20
4.2. SCREENING – ETISKA ASPEKTER ... 21
4.3 POPULATIONSSCREENING FÖR AD ... 23
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 7 ... 27
4.4 POPULATIONSSCREENING MED GENTEST FÖR AD ... 27
4.5 UPPFÖLJNING AV TIDIGT IDENTIFIERADE AD-PATIENTER UTAN POPULATIONSSCREENING ... 28
DEN PREKLINISKA FASEN ... 28
MCI-FASEN ... 31
DEN KLINISKA FASEN: ALZHEIMERS DEMENS ... 31
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 8 ... 32
4.6 GENETISK KASKADSCREENING ... 32
GENETISK KASKADSCREENING: FAMILJÄR AD ... 32
SAMMANFATTAD BEDÖMNING 9 ... 35
5. SAMMANFATTANDE SLUTSATS 35
TACK 36
1. INLEDNING
I Sverige har för närvarande ca 150 000 människor någon demenssjukdom. Dessutom finns ett stort antal individer med lindrig kognitiv störning (Socialstyrelsen 2017). Nära hälften av alla som är 90 år eller äldre har en demenssjukdom, medan förekomsten bland individer yngre än 65 år är låg (Stiftelsen Stockholms läns Äldrecentrum 2007). Det årliga insjuknandet i demenssjukdom uppgår till 20–25 000 individer i Sverige. Socialstyrelsen gör bedömningen att antalet personer med demenssjukdom, företrädesvis
Alzheimers sjukdom, kommer att öka efter 2020 till följd av den demografiska strukturen i landet, med en stor grupp individer födda på 40-talet som åldras (Socialstyrelsen 2017). Vid introduktion av nya sjukdomsmodifierande läkemedel mot Alzheimers sjukdom kommer en rad etiskt svåra frågor kring screening och prioriteringar av vårdens resurser, att aktualiseras. Föreliggande rapport behandlar dessa frågor.
1.1. Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom (AD) är en av de så kallade primärdegenerativa
demenssjukdomarna och är den enskilt vanligaste demenstypen. Den utgör 60– 70% av demensfallen men blandformer med exempelvis vaskulär demens är vanligt. AD är en kronisk kognitiv sjukdom som successivt försämras från milda symptom till en ofta mycket omvårdnadskrävande form. Sjukdomen är
heterogen med varierande symptombild och neuropatologi (Ferreira et al. 2020). Förutom de typiska kognitiva symptomen uppvisar 90% av patienterna någon gång under sjukdomen beteendemässiga eller psykiska symptom. Dessa symptom, exempelvis ångest, aggressivitet, agitation eller depression, kan vara mycket besvärande för patient och närstående (Svenskt register för
beteendemässiga och psykiska symptom vid demens 2020). Kliniskt indelas AD ofta efter sjukdomens olika symptomgivande faser; mild, måttlig samt svår, vilket till exempel har betydelse för val av läkemedelsbehandling. För forskningsändamål förekommer även indelningar som inkluderar prekliniska stadier (Sperling et al. 2011) exempelvis den som redovisas nedan. Dessa förutsätter en förväntad progression från prekliniskt stadium med förändrade biomarkörer, till manifest sjukdom. Flera studier pekar mot att sådana samband finns (se t ex Aisen et al. 2017) men att sjukdomsutvecklingen alltid följer detta mönster är inte visat (Ward et al. 2013). Som exempel kan nämnas studier som visar att endast 30% av individer med lindrig kognitiv störning progredierar till AD inom 5 år. Men det kan finnas stor variation beroende på vilken population som testas och vilka kriterier som används för att diagnosticera lindrig kognitiv störning respektive AD (Owens et al. 2020; Langa & Burke 2019).
1.2. Utredning av demenssjukdom
Utredning och behandling av demenssjukdom regleras av olika regionala och nationella dokument (Socialstyrelsen 2017; Regionalt vårdprogram Stockholm 2019; Socialstyrelsen 2019). I korthet rekommenderar Socialstyrelsen att alla individer med en misstänkt demenssjukdom ska erbjudas en basal
demensutredning vilket innebär strukturerade intervjuer med patient och
närstående, kognitiva tester (Mini Mental State Examination MMSE + klocktest) samt datortomografi av hjärnan. Basal demensutredning sker oftast i
primärvården. Utvidgad demensutredning rekommenderas hos yngre individer och i oklara fall. Här ingår neuropsykiatrisk testning, analys av biomarkörer i ryggvätska samt två avbildande undersökningar av hjärnan, FDG
(fluorodeoxyglucose 18F) -PET (positron emission tomography) och MR hjärna.
SPECT (Single-photon emission computed tomography) utförs mer sällan. Ett standardiserat vårdförlopp för utredning är under utformning i projekt som drivs av nationellt programområde (NPO) för äldres hälsa.
1.3. Kortfattat om relevanta biomarkörer och riskgener
Det pågår omfattande forskning kring immunterapi riktad motamyloid β (Aβ)
och tau som utgör två i sammanhanget relevanta biomarkörer. Godkända läkemedel i form av antikroppar som minskar Aβ-plack i centrala nervsystemet finns sannolikt på marknaden inom något eller några år. De preliminära data som finns tillgängliga vid tiden för denna rapport indikerar att förekomsten av Aβ i hjärnan minskar påtagligt vid behandling med dessa läkemedel, men att effekten på kognitionen kan vara mer blygsam. (Tolar et al. 2020). Patienter som deltar i studierna har haft lindrig kognitiv störning (med positiva biomarkörer) eller AD i tidig fas. Vid introduktionen på marknaden kommer många viktiga frågor vara obesvarade avseende effekt och biverkningar på längre sikt än några år. Kunskapen om vilka patienter i klinisk praxis (det vill säga utanför ramen för de kliniska prövningarna) som kan gynnas av tidig insättning av läkemedlen kommer också att vara ofullständig.
Extracellulär ansamling av proteinet amyloid β (Aβ) i form av ”amyloida plack”
i hjärnan är centralt i patofysiologin vid ADoch förekomst av amyloida plack
kan förekomma årtionden innan den kliniska diagnosen sätts (Vermunt et al. 2019). Även om Aβ är en central drivkraft krävs ett antal bidragande faktorer som tillsammans resulterar i den neurodegeneration som är typisk vid
sjukdomen (Aisen et al. 2017). En viktig förändring förutom Aβ är bildandet av intraneuronala nystan av fosforylerat tau-protein vilket leder till försämrad metabolism och synapsfunktion i nerverna. Den övervägande mängden läkemedelskandidater som är under utveckling mot demens utgörs av terapier specifikt riktade mot Aβ eller tau (Cummings et al. 2019).
Det finns över 20 riskgener för AD varav den främsta är ApoE. Individer med den s k ApoE4-allelen, har 1,5 – 4 gånger högre risk att insjukna i AD jämfört med individer som saknar allelen. Vid förekomst av dubbla alleler är
riskökningen 10–12 gånger högre. En persons riskprofil modifieras ytterligare
av variabler såsom ålder och andra genetiska faktorer (i tillägg till AoeE) (se tex
Van der Lee et al 2018). Det finns också starkt ärftliga så kallade familjära fall som är autosomalt dominant nedärvda och har en tidig debut. Ungefär hälften av tidigt debuterande AD har den familjära formen men dessa ärftliga former utgör en mycket liten andel av det totala antalet AD fall (SBU 2012; Alzheimerfonden 2020).
1.4. Indelning av sjukdomens utveckling för forskningsändamål
För forskningsändamål har följande uppdelning av de patofysiologiska processerna vid AD föreslagits av National Institutes of Health (NIH) och Alzheimer Association 2011 (Sperling et al. 2011).
Preklinisk fas
I den prekliniska fasen har patienten inga symptom men positiva biomarkörer, till exempel ökad amyloidbörda. Begreppet ”preklinisk fas” är i nuläget ett experimentellt begrepp som framförallt underlättar kommunikationen vid läkemedelsstudier. Forskare hoppas kunna karakterisera en biomarkörprofil som ger hög risk för progress till sjukdomens andra faser.
Lindrig kognitiv störning
”Lindrig kognitiv störning” kommer från engelskans Mild Cognitive Impairment (MCI). Det är osäkert om, hur och när den prekliniska fasen övergår i MCI. MCI innebär minnesproblem och /eller andra kognitiva störningar som är större än vad som kan förväntas utifrån ålder och utbildningsnivå, men utan påverkan på patientens förmåga till allmän daglig livsföring (ADL). De symptom som är förknippade med MCI kan ha andra orsaker än AD.
MCI med positiva biomarkörer i form av CSF, PET-CT eller genetik kallas i svensk utredningspraxis ofta för prodromal AD. Den relevanta diagnosgruppen för den här rapporten är således prodromal AD och när vi i det följande refererar till MCI-fasen så avses den diagnosgruppen.
Alzheimers demens
I sjukdomens sista fas uppvisar patienten kliniska symptom med
minnesstörning, visuell-spatial nedsättning och nedsatt språk med påverkan på individens förmåga till självständigt ADL.
Notera skillnaden på den här uppdelningen och de tre kliniska faserna mild, måttlig och svår AD. I den prekliniska och MCI fasen uppfyller alltså inte patienten kriterierna för en alzheimerdiagnos. Det är således fas (c) Alzheimers demens som kliniskt delas upp i mild, måttlig och svår.
Den förmodade prekliniska fasen av AD är ett viktigt terapeutiskt fönster då läkemedel skulle kunna bromsa sjukdomsutvecklingen, till exempel genom att reducera amyloidbördan och/eller tau-patologi. Detta förutsätter dock en tydlig koppling mellan mätbara och standardiserade biomarkörer i den prekliniska fasen och klinisk sjukdomsutveckling (Aisen et al. 2017). Hur dessa samband ser ut är i dagsläget inte fastställt och nuvarande biomarkörer ger inte tillräcklig prognostisk information i ett asymtomatiskt stadium (SBU 2012; Langa & Burke 2019; Ward et al. 2013).
1.5. Syfte och avgränsningar
Föreliggande rapport syftar till att ge en sammantagen värdering av de nya läkemedlen utifrån etiska aspekter rörande prioriteringar och
diagnostik/screening. Läkemedlen är avsedda för att behandla personer som ännu inte (eller i väldigt begränsad utsträckning) uppvisat symptom på sjukdom. Förhoppningen är att rapporten ska kunna förbereda vården för kommande introduktioner av de nya läkemedlen genom att analysera de speciella förutsättningar detta innebär.
I och med införandet av nya läkemedel mot AD aktualiseras ett antal
medicinetiska frågor. Föreliggande etiska analys kommer särskilt att fokusera på följande två aspekter: (i) de prioriteringsetiska frågor som införandet av de aktuella läkemedlen för med sig och (ii) de etiska frågor som aktualiseras som en följd av den diagnostik/screening som sannolikt kommer att användas innan de aktuella läkemedlen förskrivs. De båda frågorna är ofta nära
sammankopplade men det finns olika riktlinjer att förhålla sig till med avseende på de olika frågorna. När de prioriteringsetiska frågorna skall belysas så utgör den svenska etiska plattformen för prioriteringar den centrala utgångspunkten (Prop. 1996/97:60).
I föreliggande rapport presenteras en etisk analys baserad på hur den etiska plattformen för prioritering tolkas i praxis, framförallt på myndighetsnivå. Även om den etiska plattformen är reglerad i svensk hälso- och sjukvårdslagstiftning så ska rapporten alltså inte ses som en juridisk analys. När det gäller
screening/diagnostik är det istället socialstyrelsens riktlinjer för screening som blir särskilt aktuella i en svensk kontext (Socialstyrelsen 2014).
2. UTGÅNGSPUNKTER KRING EFFEKTEN AV NYA
LÄKEMEDEL MOT AD
Det finns en aspekt som är särskilt viktig att lyfta fram i relation till de för rapporten aktuella läkemedlen, nämligen att kunskapsläget är osäkert. Det finns sedan tidigare läkemedel emot AD tillgängliga som behandlar sjukdomens symptom (Socialstyrelsen 2017). Förhoppningen är att de nya läkemedlen också kommer att kunna bromsa sjukdomsförloppet (Cummings et al. 2019). I det följande avser alltså hänvisningar till ”nya läkemedel” läkemedel som har en sjukdomsmodifierande effekt på AD.1 Hur de nya läkemedlen kommer att
påverka förloppet mer specifikt är dock mycket osäkert.
På basis av de kliniska prövningar som i skrivande stund befinner sig i fas 3 (Cummings et al. 2019) förefaller det sannolikt att de nya läkemedlen har effekt i enlighet med någon av följande dimensionerna: (a) skjuter upp
sjukdomsdebuten, (b) saktar ned takten i vilken sjukdomen utvecklas eller stoppar sjukdomsutvecklingen helt (när den väl debuterat). Alternativet att det skulle (c) reversera sjukdomsförloppet förefaller mer osannolikt i nuläget, men är ändå värt att beakta. De angivna alternativen (a-c) utgör naturligtvis en förenkling. Ett givet läkemedel kan ha effekt på fler än en av de tre
dimensionerna. Vi kommer dock att utgå från att läkemedelseffekten primärt kan förstås i termer utav dessa dimensioner. När vi i det följande för en
diskussion i termer av ”stor och liten effekt” av de nya läkemedlen gör vi alltså det oavhängigt av ifall de nya läkemedlen har effekt enligt en eller flera av dimensionerna (a-c), om inte annat uttryckligen anges.
En central fråga utifrån ett ekonomiskt perspektiv är hur många patienter som kommer att vara aktuella för de nya läkemedlen. Socialstyrelsen uppskattar för närvarande att ungefär 150 000 personer i Sverige har någon demenssjukdom (och att AD utgör den vanligaste formen av sådana sjukdomar). Men hur stor patientgrupp som blir aktuell för behandling kommer att avgöras av metoden som används vid den initiala riskbedömningen. Den metoden kommer avgöra vilka patienter det är rimligt att behandla och därmed storleken på
patientgruppen.
Hur pålitlig riskstratifieringen är påverkar också i vilken utsträckning införandet är etiskt försvarbart (se screeningavsnittet nedan).
1 I den nationella modellen används begreppet ”patientnytta” för att understryka att den relevanta nyttan är den nytta som tillfaller patienten. I föreliggande rapport kommer vi dock även att diskutera vad som ibland refereras till som ”externa effekter” (se t ex Brock 2003; Du Toit & Millum 2016) dvs. effekter i en vidare mening än vad som tillfaller patienten. Vi kommer därför i det följande att använda nytta och effekt som utbytbara begrepp.
3. PRIORITERINGAR
3.1. Den etiska plattformen och nationella modellen
I den här sektionen beskrivs den etiska plattformen (Socialdepartementet 1995; 1996) och den nationella modellen (Prioriteringscentrum 2017).2
Den etiska plattformen för prioriteringar i hälso- och sjukvården utgörs av tre principer: människovärdesprincipen, behovs- och solidaritetsprincipen och kostnadseffektivitetsprincipen. Människovärdesprincipen är en
likabehandlingsprincip som framförallt reglerar vad vi inte får ta hänsyn till vid prioriteringar. Faktorer som nämns är social situation och ställning, ekonomisk situation, kronologisk ålder och tidigare livsstil. Däremot får hänsyn tas till biologisk ålder och framtida livsstil, i den mån detta påverkar behandlingens effekt. Behovs- och solidaritetsprincipen säger att resurserna i första hand bör satsas på patienterna och patientgrupperna med de största behoven. I de
förarbeten som ligger till grund för plattformen framgår det dock också att man inte har behov av det man inte har nytta av, vilket innebär att det finns en effektkomponent redan i behovsprincipen. Kostnadseffektivitetsprincipen säger att det ska finnas en rimlig relation mellan kostnader och effekter av den behandling som ges. Denna princip är underordnad de två andra principerna vilket i praxis tolkas som att vid svårare tillstånd kan en sämre
kostnadseffektivitet accepteras. Den etiska plattformen har operationaliserats i det som kallas för nationell modell för öppen prioritering eller rangordning (Prioriteringscentrum 2017). Den nationella modellen används för att prioritera kombinationer av tillstånd/åtgärder utifrån en bedömning av följande
dimensioner: tillståndets svårighetsgrad/åtgärdens patientnytta eller effekt, åtgärdens kostnadseffektivitet samt evidensen eller kunskapsläget för patientnytta och kostnadseffektivitet.
3.2. Den etiska plattformen och vem/vilka effekten tillfaller
3.2.1. Vem/vilka effekten tillfaller och behovs- och solidaritetsprincipen
Hur kopplar då ovanstående diskussion om de nya läkemedlens effekt till den av plattformen skisserade behovsprincipen? Man säger i utredningen angående behov och nytta att:
”Nyttoaspekten finns inbyggd i behovsbegreppet. Det innebär att man endast har behov av det man har nytta av eller omvänt att man inte har behov av det man inte har nytta av” (Socialdepartementet 1995, s. 112).
2 Hur man bäst ska tolka och förstå skrivningarna i de dokument som ligger till grund för den etiska plattformen är omdiskuterat. För den intresserade läsaren hänvisar vi till t ex Andersson 2016; Bengtsson et al. 2016a; 2016b; Engström 2015a; 2015b; Sandman et al. 2015. I föreliggande text kommer vi dock inte att fördjupa diskussionen kring den etiska plattformen utgår vi från vad vi uppfattar som den i praxis etablerade tolkningen av plattformen.
Propositionen följer utredningens linje:
”Den medicinska nyttoaspekten finns, enligt utredningen, inbyggd i
behovsbegreppet. Som behov tidigare definierats har man endast behov av det man har nytta av eller omvänt inte behov av det man inte har nytta av” (Prop.
1996/97:60).
När man diskuterar nyttan sägs det också att
”Även om det kan erbjuda metodproblem är nyttan av vård i princip möjlig att gradera…Utredningen anser att nytta i vårdsammanhang skall ses från individens och inte från ett samhällsekonomiskt perspektiv (se kap. 3). Rehabilitering är således nyttig om den leder till förbättring av den enskildes livskvalitet, även om återgång i förvärvsarbete inte är möjlig. Ofta
sammanfaller dock samhällets och individens nytta” (Socialdepartementet 1995,
s. 111).
Man gör alltså i utredningen en distinktion mellan nytta som tillfaller individen och nytta som tillfaller samhället. I förhållande till de för den här rapporten aktuella läkemedlen för AD förefaller dock bilden mer komplex. Om nytta ses från individens perspektiv såsom föreskrivet av utredningen förefaller det ge upphov till ett förhållandevis enkelt utfallsmått, nämligen förbättrad hälsa som tillfaller den enskilda individen.
En sådan syn på nytta i en vårdkontext kan dock kritiseras för att vara för snäv. Till exempel den norska utredningen Åpent og rettferdig – prioriteringer i helsetjenesten föreslår istället att nyttan av en behandling bör tolkas bredare än bara förbättrad hälsa som tillfaller en enskild individ:
"När det anses relevant, bör konsekvenserna i andra sektorer också rapporteras, men separat från de beräkningar som ligger till grund för kostnadseffektivitetens storlek" (NOU 2014, s. 141).3
När man i den norska utredningen hänvisar till ”andra sektorer” avses patientens släktingar och samhället i stort. Tanken i den norska utredningen tycks alltså vara att det i vissa situationer kan vara relevant att väga in påverkan både på närstående och på samhället i stort men då som ett övervägande som hålls separat från i vilken utsträckning en åtgärd är kostnadseffektiv. Man noterar dock att den uträckning i vilken en åtgärd har effekt på de båda andra sektorerna normalt sett är beroende av effekten åtgärden har på patienten.
I relation till tillstånd som AD blir den här frågan särskilt aktuell. Närstående till patienter med AD kan påverkas i olika utsträckning. Men de nya läkemedlen 3 ”Der det anses relevant, bør konsekvensene i øvrige sektorer også rapporteres, men seperat fra de beregninger som ligger til grunn for kostnad-effektbrøkens størrelse” (NOU 2014, s. 141).
kommer sannolikt att ha betydelse för närstående. I de svenska riktlinjerna för prioriteringar tycks sådana överväganden komma i konflikt med andra för den etiska plattformen centrala principer, till exempel människovärdesprincipen som säger att
”…alla människor har lika värde och samma rätt oberoende av personliga egenskaper och funktioner i samhället” (Prop. 1996/97:60).
Den skrivningen innebär i sin tur att personliga egenskaper som kronologisk ålder, kön, etnicitet, tidigare livsstil och samhällsfunktion inte bör beaktas vid beslut om prioriteringar. I utredningen återfinns följande skrivning:
”Skall t.ex. en ensamstående kvinna med småbarn gå före en ensamstående
kvinna utan barn? Utredningen anser att invägning av nuvarande eller framtida social funktion, vid sidan av de tre etiska huvudprinciperna, innebär en risk att subjektiva värderingar får ett stort spelrum och att beslutsfattarnas
ansträngningar att finna lösningar som tillgodoser alla patienters behov försvagas.” (SOU 1995:5, s. 132)
Motsvarande skrivning återfinns dock inte i propositionen. I den svenska kontexten tycks man ha tolkat detta på olika sätt i olika sammanhang. Det finns exempel på när man i en svensk kontext tolkat de svenska riktlinjerna som att de ger ett utrymme för att påverkan på närstående bör vägas in (Hermerén 2013;4
Region Östergötland 20185). Men det finns också exempel på när man tolkat det
som att de svenska riktlinjerna inte ger ett sådant utrymme (NT-rådet 2018). Rådet för nya terapier (NT-rådet) är en expertgrupp med representanter för Sveriges regioner som ger rekommendationer till regionerna om användning av vissa nya läkemedel. NT-rådet gick i oktober 2018 ut med ett ställningstagande kring den här frågan:
”Livskvaliteten hos personer som är anhöriga eller närstående till en patient påverkas av patientens hälsa. Av etiska och praktiska skäl är det dock inte möjligt att ta hänsyn till närståendes livskvalitet i den hälsoekonomiska värderingen av ett nytt läkemedel…det strider alltså mot
människovärdesprincipens likabehandlingstanke att endast väga in detta för vissa patientgrupper” (NT-rådet 2018).
4 ”Men skall nytta för andra aldrig beaktas? Jo, det kan vara rimligt att ta hänsyn även till sådan nytta t.ex. vid vaccinationer eller när det gäller anhöriga till ALS-patienter, vars liv ofta påverkas av de patienternas sjukdom” (Hermerén 2013, s. 13).
5 Det framgår inte explicit av enhetens riktlinjer men i personlig korrespondens med Marit Karlsson 2019-09-27 framgår det att man: ”Inom den palliativa vården ser man patienten som en del i ett socialt system, där det finns evidens för att om närstående mår dåligt, så mår patienten dåligt, och vice versa, och att vi således kan lindra patientens lidande genom att hjälpa närstående. Och vi kallar denna typ av lidande socialt lidande. När vi diskuterar applikation av prioriteringsrutinen på vår enhet, blir tillämpningen av socialt behov att väga in om patienten har en familj som mår dåligt, kanske barn som far illa, partner med stort lidande etc, vilket kan vara en grund för prioritering som kan jämställas med svår smärta eller illamående.”
Det kan vara värt att notera att NT-rådets ställningstagande endast rör frågan huruvida nytta som tillfaller närstående bör inkluderas inom ramen för den hälsoekonomiska värderingen. Vid första påseende skulle det alltså kunna framstå som om NT-rådets ställningstagande principiellt gav utrymme för samma överväganden som den norska utredningen gör. Men om det underliggande skälet till att inte inkludera sådan nytta inom den hälsoekonomiska värderingen är att det kommer i konflikt med
människovärdesprincipen så förefaller alla sådana överväganden strida mot människovärdesprincipen oberoende av om det görs som en del eller separat från den hälsoekonomiska värderingen.
3.2.2. Vem/vilka effekten tillfaller och kostnadseffektivitetsprincipen
Som beskrevs tidigare inkluderar den etiska plattformen för prioriteringar även en princip om kostnadseffektivitet. Denna säger kortfattat att det ska finnas en rimlig relation mellan kostnader och effekter av den behandling som ges. I det aktuella fallet om nya läkemedel mot AD uppkommer ett flertal frågor om hur bedömning av kostnadseffektivitet ska göras, speciellt med avseende på om och hur närståendes kostnader och effekter ska beaktas.
Enligt riktlinjerna från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) ska ett samhällsperspektiv användas för hälsoekonomiska analyser (TLV 2003). De nämner att detta inbegriper att ’anhöriga’ (som är det begrepp som används i riktlinjerna) ska inkluderas. I hälsoekonomiska utvärderingar inkluderas i praktiken dock sällan närstående även om analysen säger sig använda ett samhällsperspektiv. Vid de fall närstående är med i analysen (vilket utgör cirka 6% av samtliga hälsoekonomiska analyser (Stone et al. 2000)), så är det endast kostnaden för informell vård som inkluderas, inga andra kostnader som
närstående drabbas av eller konsekvenser på närståendes livskvalitet. Informell vård avser här den vård som utförs obetalt av någon närstående utanför
sjukvården.
Inom området AD har andelen av de totala kostnaderna som representeras av informell vård påvisats vara över 50 procent av de totala kostnaderna (McDaid 2001). Jakobsen et al. (2011) har funnit att en informell vårdgivare till någon med demens i Danmark spenderade mellan 5 och 7 timmar om dagen på informell vård, och värderade detta till €160 – 223 per dag och person. En stor andel av kostnaderna kopplat till demenssjukdomar berör informell vård, oftast utförd av familjemedlemmar. Av den totala kostnaden för demenssjukdomar är ungefär 20% relaterad till hälso- och sjukvården, 40% relaterad till kommunal omsorg och 40% relaterad till informell vård av närstående (Wimo et al. 2018). En systematisk översikt avseende kvantitativa studier av den börda som drabbar informella vårdgivare och närstående identifierade 15 studier, och 12 av dessa påvisade negativa effekter hos de närstående (Wittenberg & Prosser 2013).
Det finns en hälsoekonomisk diskussion om hur närstående bör beaktas i utvärderingar, där flera anser att effekter av både sjukdom och behandlingar på närstående i teorin borde påverka analysen, men att många praktiska svårigheter behöver lösas vad gäller mätning och värdering av kostnader och effekter kopplat till närstående (Al-Janabi et al. 2016; Brouwer 2019; Davidson & Levin 2010; El-Hayek et al. 2019). Givet ett begränsat perspektiv och en fast budget kan det dock vara korrekt att bortse från närstående. Om syftet med exempelvis en sjukhusbudget är att maximera patienternas hälsa och inte inkludera bredare konsekvenser förefaller det rimligt att bortse från de närstående (McCabe 2019). Betydelsen av att inkludera närståendes kostnader och effekter i en
hälsoekonomisk analys illustreras i figur 1 (Davidson & Levin 2010), även om värdena i figuren är fiktiva. Figuren visar en situation där en patients sjukdom eller funktionsnedsättning påverkar de närståendes livskvalitet negativt. Om de närstående inte ger informell vård är värdet av deras effekter lika med X (0 på y-axeln), vilket alltså speglar att deras livskvalitet påverkas även om de inte själva ger vård. För varje timma informell vård som de närstående utför tillkommer en kostnad (den streckade linjen). Den hela linjen illustrerar då de totala
konsekvenserna för de närstående, det vill säga både kostnader och effekter för närstående. Utan att ta hänsyn till effekter på närstående kommer analysen att sakna en viktig del, givet de fiktiva värdena i figuren.
Figur 1. Betydelsen av att inkludera både närståendes kostnader och effekter
Hälsoekonomiska utvärderingar sker främst i form av
kostnadseffektivitetsanalyser där kostnader beräknas för sig och effekter för sig. Kostnadseffektiviteten beräknas då som en kvot mellan förändrade kostnader och förändrade effekter i valet mellan två behandlingar. Detta gör att många aspekter som ingår i analysen antingen kan räknas som en kostnad eller som en
Närståendes kostnader Närståendes effekter X 15 Värde
0 Antal timmar för informell vård / vecka
5 10
Kostnad för informell vård Närståendes totala konsekvenser
effekt, men inte som både en kostnad och en effekt, eftersom det då uppstår dubbelräkning.
För att avgöra om en behandling är kostnadseffektiv studeras dess inkrementella kostnadseffektivitetskvot (ICER), det vill säga dess kostnad per vunnen effekt (ofta i form av kvalitetsjusterade levnadsår, QALY). Om en behandlings ICER ligger under den nivå som samhället är berett att betala anses behandlingen kostnadseffektiv.
Figur 2 visar ett fiktivt exempel på ett kostnadseffektivitetsplan för ett nytt läkemedel som jämförts med ett äldre. Kostnadseffektiviteten för det nya läkemedlet leder till ökad QALY men till en högre kostnad jämfört med det äldre läkemedlet. När närstående inte har beaktats hamnar ICER över den gräns som indikerar om något är kostnadseffektivt. Men om det nya läkemedlet även har visat sig minska mängden informell vård, och denna sänkta kostnad
inkluderas i analysen så förbättras kostnadseffektiviteten. Denna förskjutning av ICER är då vertikal i figuren eftersom det endast är kostnaderna som påverkas. Dock är den i exemplet fortfarande över den gräns för vad som uppfattas som kostnadseffektivt. Om det nya läkemedlet dessutom leder till höjd livskvalitet för de närstående och denna förändring (mätt i QALY) inkluderas uppnås en än bättre kostnadseffektivitet. Denna förskjutning är då horisontell i figuren och i exemplet visar det sig att det nya läkemedlet nu anses som kostnadseffektivt.
Figur 2. Exempel på ett kostnadseffektsplan för ett nytt läkemedel jämfört med ett äldre läkemedel. Figuren illustrerar hur närståendes kostnader och effekter påverkar kostnadseffektiviteten. Punkterna visar kostnadseffektivitetskvoten vid de olika förutsättningarna. 0 0 ∆ K os tna de r Gräns för kostnadseffektivitet ICER med närståendes kostnader ICER utan närstående ∆ Effekter (QALY)
ICER med närståendes kostnader och effekter
3.2.3. Samlad bedömning kopplad till vem/vilka effekten tillfaller
Den samlade bedömningen utifrån den etiska plattformen är att
människovärdesprincipen samt behovs- och solidaritetsprincipen inte ger utrymme för att väga in påverkan på närstående i samband med prioriteringar, men att kostnadseffektivitetsprincipen gör det om ett samhällsperspektiv används. Det här är en svår fråga som kan behöva analyseras vidare. Det verkar finnas ett antal argument för och emot att väga in påverkan på närstående vid prioriteringsbeslut. Å ena sidan kan det utifrån ett effektperspektiv förefalla märkligt att helt ignorera stora effekter som skulle kunna tillfalla närstående. Men å andra sidan förefaller sådana överväganden potentiellt diskriminerande mot personer med få eller inga anhöriga som då riskerar att få sämre vård. Det är viktigt att betona att när vi diskuterar frågan om närstående och
prioriteringen av läkemedel för AD så ligger fokus på i vilken utsträckning som hänsyn till närstående påverkar prioriteringen av dessa läkemedel. Att hänsyn till närstående sker på andra sätt inom svensk hälso- och sjukvård, exempelvis när det gäller information och delaktighet, även när det gäller AD, är självklart, och regleras i lagstiftningen, bland annat i patientlagen (Socialdepartementet 2013).
3.3. Effektens storlek till följd av tidig insättning av behandling och behovs- och solidaritetsprincipen
Ytterligare en för effekten relevant aspekt är att behandlingen är sådan att den behöver sättas in tidigt i sjukdomsförloppet. Hur tidigt detta behöver göras och vilken påverkan tidig insättning av behandling har på sjukdomsförloppet är också oklart men sannolikt kommer det att handla om att sätta in behandling innan patienten får symptom eller vid tidiga symptom. Hur tidigt det kommer att finnas kliniska skäl att sätta in behandling och vilken effekt det kommer ha för sjukdomsförloppet kan ha långtgående etiska implikationer som rör screening. Men detta diskuterar vi nedan i avsnittet om screening.
Sammanfattad bedömning 1
Det finns etiska argument för och emot att väga in hur en åtgärds effekt påverkar närstående vid prioriteringar, det verkar också skilja sig en del i praxis. Enligt vår bedömning lämnar dock inte den svenska etiska plattformen som helhet något sådant utrymme. Om sättet på vilket en vårdåtgärd påverkar närstående ska beaktas så bedömer vi alltså att det krävs en revidering av plattformen.
När vi här refererar till läkemedlets effekt refererar vi till läkemedlets kliniska effekt. Det finns dock ännu en osäkerhet att väga in vid beslut kring de nya läkemedlen, nämligen att i flera av de studier som vi tagit del av skisseras läkemedlens effekt med hjälp av surrogatmått som det kan diskuteras i vilken utsträckning de verkligen har klinisk relevans.
3.4. Sammanvägning av effekter som tillfaller olika patienter
Utifrån antagandet att vi kan diskutera effektens storlek utan att veta mer om läkemedlens mer precisa effekter och bedömningen att gruppens storlek kommer avgöras av metoden för diagnostiken så förefaller följande fyra scenarion i princip möjliga: (1) liten effekt för en liten grupp, (2) liten effekt för en stor grupp, (3) stor effekt för en liten grupp och (4) stor effekt för en stor grupp. Utredningen diskuterar inte frågan om sammanvägning av effekter som tillfaller olika patienter (eller aggregering) i någon större utsträckning. Det närmaste man kommer frågan är då man i utredningen avvisar det som man refererar till som nyttoprincipen:
”…utredningen tar avstånd från en nyttoprincip med innebörden att det som gör störst nytta för flest människor skall väljas i prioriteringssituationer. I detta fall bygger nyttoprincipen på att det är möjligt att lägga ihop nyttan av vård för många människor med små behov på ett sådant sätt att den väger upp en stor nytta för ett fåtal. Den kan t.ex. innebära att man väljer att lägga resurserna på att hjälpa ett stort antal människor med lindriga höftbesvär i stället för ett fåtal med svåra trafikskador. Nyttoprincipen i denna mening är oförenlig med behovs-solidaritetsprincipen…Det är först när nyttan sätts i samband med den enskilda individens behov som vården uppfyller behovs-solidaritetsprincipen”
(Socialdepartementet 1995 s. 122).
Utifrån den här skrivningen i utredningen förefaller det som en korrekt
bedömning att den nyttoprincip som beskrivs i utredningen inte är förenlig med den behov- och solidaritetsprincip som beskrivs i utredningen. Det följer ur den prioritet som tillskrivs de som har de största behoven. Nytta som tillfaller olika patienter kan dock vägas samman på flera sätt än det sätt som beskrivs av utredningen i relation till nyttoprincipen. Det betyder att även om den enkla
Sammanfattad bedömning 2
Beslutsfattare bör vara särskilt uppmärksamma på den kliniska relevansen av surrogatmått som använts vid studier av de nya läkemedlen.
additiva varianten av aggregering avvisas så kan man i princip tänka sig att det finns utrymme för andra sätt att göra detta (se t ex Gustavsson & Juth 2017). I relation till AD kan detta ha förhållandevis stor betydelse. Framförallt i scenario (2) där gruppen blir stor men effekten liten. Om effekten bedöms i termer av den hälsa som tillfaller varje enskild individ så blir kanske effekten väldigt liten till en förhållandevis hög kostnad. I ett sådant scenario skulle kanske det leda till att ett nytt läkemedel inte skulle finansieras trots att det skulle ha en mycket stor aggregerad effekt. Notera den viktiga skillnaden mellan det scenario som skisseras ovan av utredningen i vilket de små förbättringarna tillfaller personer med lindriga höftbesvär och det scenario vi här skisserat i relation till AD i vilket en stor aggregerad effekt tillfaller patienter med mycket stor svårighetsgrad.
Det exempel som lyfts fram av utredningen kan antingen användas för att lyfta fram (a) intuitionen att många små förbättringar för ett stort antal individer inte bör trumfa stora förbättringar för ett mindre antal individer (även om den totala summan är densamma) eller (b) intuitionen att förbättringar som tillfaller de bäst ställda inte bör trumfa förbättringar som tillfaller de sämst ställda. Även om skrivningen i utredningen rimligast tolkas som att den avser (a) så blandas (a) och (b) ofta ihop.
Även om effekten i termer av påverkan på den enskildas patientens hälsa är liten så kan det fortfarande ha stora samhällsekonomiska effekter. Om man tilläts väga in ett utfallsmått som mäter effekt i termer av ”tid till institutionalisering” och man lyckades skjuta upp det datumet så skulle den aggregerade
samhällsvinsten sannolikt vara stor.
Sammanfattad bedömning 3
Det finns etiska argument för och emot att väga samman patientnytta som tillfaller olika individer. Plattformen tolkas normalt sett som att aggregering av patientnytta inte bör tillåtas. Om man skulle vilja låta många små nyttor som tillfaller de sämst ställda aggregeras men inte många små nyttor som tillfaller de bäst ställda aggregeras så är det en möjlig position. Om plattformen skulle få tolkas så krävs nog ändå ett förtydligande. Vår bedömning är att det inte finns utrymme för det i nuvarande riktlinjer.
3.5. Budgetpåverkan givet storleken på gruppen
I det scenario där de nya läkemedlen innebär en stor effekt för en stor grupp så finns det goda skäl utifrån såväl effektsidan som svårighetsgradssidan till allmän finansiering av behandlingen. Detta skulle dock kunna leda till att
budgetpåverkan blir så stor att man behöver prioritera inom gruppen. Det finns ett naturligt svar på vilka som ska få tillgång till behandlingen, nämligen de patienter som visat sig ha effekt i de kliniska studierna. Det förefaller rimligt att i första hand behandla de grupper där det finns evidens för effekt och
biverkningar. Notera dock att för att denna utgångspunkt ska vara rimlig så måste studiernas inklusionskriterier vara rimliga. Detta aktualiserar också vikten av att studera flera olika grupper såsom patienter med samsjuklighet etc.
Ett annat sätt att hantera en sådan situation skulle kunna vara att väga in ”stor budgetpåverkan” som ett för prioriteringar relevant kriterium. Men att
budgetpåverkan vägs in på det sättet skulle kunna ses som problematiskt utifrån människovärdesprincipens grundläggande likabehandlingstanke. Det förefaller också finnas en spänning mellan en sådan tanke och en av de tankar som behovs-solidaritetsprincipen ger uttryck för, nämligen att hälso- och sjukvården bör sträva efter jämlik vård och jämlikt hälsoutfall i befolkningen. I en rapport från Vårdanalys (Vårdanalys 2020) kring horisontella prioriteringar diskuteras dessa aspekter av resursfördelningen i svensk hälso- och sjukvård. Rapporten beskriver hur resursanvändningen ser ut per patient för ett antal diagnoser. Siffran för Alzheimer är där 37 000 SEK per patient och år, vilket tillhör det lägre spannet för de patientgrupper som tas upp. Som författarna av rapporten diskuterar är det omöjligt att baserat på detta säga att vården för patienter med AD är ojämlik- men det pekar på att om det kommer ny behandling så finns det, ur ett jämlikhetsperspektiv, ett utrymme för att lägga mer resurser på AD i jämförelser med antal andra diagnosområden. Att i det läget inte prioritera behandling för alla patienter med AD på grund av stor budgetpåverkan skulle då kunna ses som etiskt problematiskt.
Utifrån kostnadseffektivitetsprincipen så är frågan om storleken på gruppen kopplat till vilket perspektiv analyser säger sig ha. Om ett begränsat hälso- och sjukvårdsperspektiv används, med tillhörande fast budget, får storleken på gruppen stor betydelse vid prioriteringar. Om det då handlar om så många patienter att de får stor betydelse på budgeten kommer detta påverka vilken vård som måste slutas att ges (inom ramen för samma budget), och detta kommer därmed att påverka gränsen för vad som anses kostnadseffektivt. Används däremot ett bredare samhällsperspektiv, vilket är rekommendationen i Sverige, innebär detta att budgeten är betydligt större (men inte oändlig). Det gör att storleken på gruppen för den nya behandlingen får mindre betydelse för annan vård, och därmed skulle kostnadseffektivitetsprincipen inte vara ett argument för
att låta storleken på gruppen styra prioriteringen. Men i vissa situationer kan storleken på gruppen även vid ett samhällsperspektiv påverka budgeten kraftigt, exempelvis var så fallet vid införandet av nya hepatit C-läkemedel för några år sedan. Detta krävde då prioriteringar inom gruppen som drabbats av hepatit C.
3.6. Behovs- och solidaritetsprincipen och svårighetsgrad
Den svenska hälso- och sjukvårdslagen föreskriver att
”Den som har det största behovet av hälso- och sjukvård ska ges företräde till vården” (Hälso- och sjukvårdslagen, 1982: 763, 2 §).
Vad som mer precist karakteriserar de största vårdbehoven är omdiskuterat men i prioriteringsutredningen får läsaren följande fingervisning. Störst behov har enligt utredningen
”…de med de svåraste sjukdomarna och den sämsta livskvaliteten”
(Socialdepartementet 1995, s. 118).
I den nationella modellen för prioriteringar refererar man till ”tillståndets svårighetsgrad” vilket har analyserats baserat på de skrivningar som återfinns kring svårighetsgrad i den etiska plattformen.6 Ett tillstånds svårighetsgrad har
sedan brutits ned till ett antal aspekter inom ramen för arbetet med den reviderade versionen av den nationella modellen (Prioriteringscentrum 2017). 6 I den här sektionen utgår vi som sagt från de skrivningar som återfinns kring svårighetsgrad i den etiska plattformen och den nationella modellen för prioriteringar. Det är dock värt att påpeka att svårighetsgrad spelar en viktig roll vid prioriteringar i ett stort antal jurisdiktioner (Franken et al. 2015; Svensson et al. 2015). Svårighetsgrad är dock ett omdiskuterat begrepp, där det finns flera komplexa aspekter att ta ställning till (Barra et al. 2019; 2020; Hausman 2019).
Sammanfattad bedömning 4
Om budgetpåverkan skulle bli så stor att man skulle behöva prioritera inom gruppen så bör man i första hand behandla grupper för vilka man i välgjorda studier påvisat effekt av behandlingen. En sådan utgångspunkt ställer dock krav på rimliga inklusionskriterier i studierna. Samtidigt riskerar det att vara etiskt problematiskt utifrån ett jämlikhetsperspektiv om storleken på gruppen förhindrar en rörelse mot en mer jämlik vård och hälsa. Utifrån
kostnadseffektivitetsprincipen blir budgetpåverkan och hur man ska förhålla sig till den delvis beroende på om man intar ett hälso- och
sjukvårdsperspektiv eller ett samhällsperspektiv. I det senare fallet är analysen mindre känslig för budgetpåverkan.
I den nationella modellen lyfter man fram att en viktig del av bedömningen av svårighetsgrad är att
”Bedömningen av svårighetsgrad görs på gruppnivå d v s hur svårt
hälsotillståndet vanligen är för de flesta som drabbas. Vid stor variation inom en patientgrupp kan hälsoproblemet behöva preciseras i olika undergrupper”
(Prioriteringscentrum 2017, s. 42).
Den skrivningen aktualiserar frågan om det är rimligt att bedöma
svårighetsgraden för gruppen ”patienter med AD” eller om det finns relevanta undergrupper. Den distinktion som omnämnts ovan mellan mild, måttlig och svår AD är primärt en beskrivning av sjukdomens olika faser och har en central roll för valet av behandling. Distinktionen har dock ingen direkt relevans för prioriteringar eftersom majoriteten av de som utvecklar AD progredierar till svår sjukdom om de får leva tillräckligt länge.
En ytterligare möjlighet skulle vara att skilja mellan den grupp som insjuknar tidigt, ”tidig AD” (innan 65 år), och den grupp som insjuknar senare, ”sen AD” (efter 65 år). Det skulle intuitivt kunna uppfattas som värre att drabbas av AD tidigt i livet än att drabbas av det senare. Vid första påseende skulle detta kunna tyckas som en för bedömningen av svårighetsgrad relevant distinktion. Men i relation till den svenska kontexten och skrivningarna kring
människovärdesprincipen och kronologisk ålder så skulle det vara
åldersdiskriminerande att bedöma ”tidig AD” som ett svårare tillstånd än ”sen AD” med motiveringen att gruppen drabbas av AD tidigare i livet. Det är alltså bara om man skulle kunna göra troligt att de som drabbas tidigt faktiskt hade svårare symptom än de som drabbades senare som det skulle kunna utgöra en för svårighetsgraden relevant aspekt. Om ”tidig AD” inte har värre symptombild än ”sen AD” så skulle man möjligen kunna hänvisa till den för svårighetsgrad relevanta aspekten ”tillståndets varaktighet”. Det skulle betyda att ”tidig AD” är ett svårare tillstånd än ”sen AD” eftersom det helt enkelt vara längre.
Bedömningen av svårighetsgrad kompliceras av att de läkemedel som fokuseras i föreliggande rapport framförallt sätts in i ett tidigt skede för att påverka ett senare sjukdomsförlopp vilket innebär att alla patienter inte har nytta av
behandlingen. Borde man ta hänsyn till risken för att utveckla det tillståndet vid bedömning av svårighetsgraden? I Sverige har man generellt graderat ner svårighetsgraden i relation till risken att utveckla sjukdomstillståndet. Detta har under senare år ifrågasatts, framför allt eftersom Norge i sin översyn av sina etiska principer för prioritering kommit fram till att svårighetsgraden inte bör graderas ner i relation till risken utan jämställas med svårighetsgraden hos de som utvecklar tillståndet i fråga. Huvudargumentet förefaller vara att prevention annars riskerar att systematiskt missgynnas.
Det faktum att behandlingarna som diskuteras här sätts in före sjukdomsdebut eller vid begränsade symptom innebär att man inte vet om patienten som får läkemedlet faktiskt kommer att utveckla AD innan man sätter in behandlingen. Å ena sidan kan det förefalla som att en patient som befinner sig i ett stadium med påverkade biomarkörer (den prekliniska fasen) utgör ett lindrigt tillstånd eftersom tillståndet ”i sig” inte innebär några symptom. Men å andra sidan (i den utsträckning som hypotesen att amyloidbörda utgör en stor risk för att utveckla AD är riktig) så förefaller patientens tillstånd ha en stor svårighetsgrad då den prekliniska fasen med förhöjd sannolikhet leder till ett mycket allvarligt tillstånd, nämligen AD.
Angående preventiva åtgärder säger den nationella modellen att
”För ett misstänkt hälsoproblem förefaller det rimligt att göra en avvägning mellan hur allvarligt tillstånd som misstänks och sannolikheten för att patientgruppen har eller kommer att få det tillståndet. Samma förhållningssätt kan tillämpas vid risk för framtida ohälsa där avvägning kan göras mellan hur allvarligt tillstånd som det finns risk för och hur sannolik risken är”
(Prioriteringscentrum 2017, s. 44).
Är sannolikheten mycket hög så bör alltså inte svårighetsgraden viktas ner, om risken är mindre så viktas den ned något, och om den är mycket liten så viktas svårighetsgraden ner än mer. Detta är det angreppssätt som används av Socialstyrelsen i arbetet med nationella riktlinjer och i Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV:s) verksamhet.
Ett av problemen med den ovan nämnda avvägningen är att bedöma när man rimligast gör den avvägningen för den relevanta populationen. Detta verkar vara helt avgörande. Om bedömningen görs i den prekliniska fasen så är
sannolikheten lägre än om den görs i MCI-fasen. Tidpunkten för den bedömningen måste rimligen avgöras av när behandlingen ska starta. De
läkemedel som bör sättas in i den prekliniska fasen får således en svårighetsgrad medan de läkemedel som bör sättas in i MCI-fasen sannolikt får en annan. I relation till patienternas svårighetsgrad kan tillämpning av
kostnadseffektivitetsprincipen leda till att patienter med större svårighetsgrad vinner mer på behandling och därmed når en förbättrad kostnadseffektivitet. Men ibland kan kostnadseffektivitetsprincipen istället visa sig främja behandling av många mindre, men lätt åtgärdade, sjuka framför några mer allvarligt, och svårbehandlade, sjuka, och vid dessa situationer står behovs- och
solidaritetsprincipen och kostnadseffektivitetsprincipen mot varandra. I Sverige är dessa principer rangordnade genom att gränsen för vad som anses
kostnadseffektivt höjs för patienter med svåra tillstånd. Vad gäller hur man bedömer risker brukar hälsoekonomiska utvärderingar se på detta genom enkla
matematiska samband där exempelvis 50 procents risk för sjukdom endast är hälften så allvarligt som 100 procents risk för sjukdom. Det betyder dock inte att det inte skulle kunna vara kostnadseffektivt att behandla sjukdomar
förebyggande, det ska ses som olika beslutssituationer.
3.7. Behovs- och solidaritetsprincipen med fokus på solidaritet
Solidaritetsdelen av behovs- och solidaritetsprincipen är särskilt viktig i relation till den för rapporten aktuella patientgruppen. Solidaritetsaspekten föreskriver bland annat en strävan emot att utjämna skillnaderna i tillgänglighet. Detta föreskriver enligt utredningen:
”…att särskilt beakta behoven hos de svagaste t.ex. de som inte är medvetna om sitt människovärde, har mindre möjlighet än andra att göra sina röster hörda eller utnyttja sina rättigheter. Hit hör bl.a. barn, åldersdementa, medvetslösa, förvirrade, gravt psykiskt störda och andra som av olika skäl kan ha svårt att kommunicera med sin omgivning. De har samma rätt som andra att få vård och att få sin integritet respekterad” (Socialdepartementet 1995, s. 118).
Detta innebär dock inte att de i utredningen nämnda grupperna (och grupper med liknande karakteristik) bör få en högre prioritet i förhållande till andra grupper med liknande behov. Solidaritetsaspekten har således inga direkta implikationer för, till exempel, vilken grad av kostnadseffektivitet som TLV bör acceptera vid bedömning av de aktuella läkemedlen. Däremot föreskriver hänvisningen till solidaritet en särskild lyhördhet för svaga gruppers behov vilket i sin tur kan ha en betydelse för den kliniska vardagen, nämligen att när människor söker för minnesproblematik så bör vårdpersonal vara särskilt lyhörda. Likaså signalerar denna skrivning att huruvida gruppen förmår göra sig hörd i den mediala debatten eller liknande bör inte spela någon roll för vilken prioritering som ges. Likaså signalerar skrivningen att vårdbehoven hos personer med potentiell AD bör behandlas likvärdigt med motsvarande vårdbehov hos andra, och relativt sett starkare patientgrupper. Tidigt insatt preventiv
behandling av patientgrupper som lider av cancer eller hjärtkärlsjukdom kan här vara ett möjligt riktvärde.
Sammanfattad bedömning 5
Tillståndets svårighetsgrad behöver viktas ned med avseende på den sannolikhet man har för att faktiskt utveckla klinisk AD. Det innebär till exempel att svårighetsgraden kommer skilja sig åt om läkemedlet siktar in sig på den prekliniska fasen eller MCI-fasen.
4. DIAGNOSTIK/SCREENING
4.1. Screening och Socialstyrelsens riktlinjer för screening
Screening är en hälsoundersökning initierad av vården eller samhället som identifierar vissa individer för vidare undersökning eller behandling ur en större population som inte behöver förenas av en på förhand identifierad eller
misstänkt förhöjd risk (med avseende på det som undersöks). Vad som är screening eller inte avgörs alltså av hur erbjudandet av en medicinsk undersökning är organiserat (Juth & Munthe 2012). I fallet med AD, som diskuteras här, kommer det att handla om att identifiera presymptomatiska eller tidigt symptomatiska högriskindivider för vidare undersökningar eller
behandlingar. Alltså är fokus på individer som är i preklinisk fas eller MCI-fasen.
Eftersom vi alltså kommer att fokusera på riskbestämning för AD snarare än diagnos i ett sent skede då symptom är uppenbara, så handlar det om screening i detta avseende. I vilken utsträckning som undersökningen sker som ett resultat av individens egna initiativ eller vårdens beror på vilken modell (om någon) som implementeras. Olika modeller kommer att analyseras i detta projekt (se nedan). Om det skulle finnas en behandling som reverserar AD, d.v.s. som är helt kurativ även när symptom visat sig, så behövs inte screening. Då finns ingen behandlingsmässig fördel med tidig identifiering och man kan invänta att symptom visar sig och att sjukdomen diagnosticeras på vanligt sätt. Det flesta läkemedelskandidater under utveckling är dock sådana där presymptomatisk eller tidig identifikation tänks ha behandlingsmässiga fördelar och som försenar sjukdomsförloppet eller lindrar symptom.
Socialstyrelsens riktlinjer för screening innefattar 15 kriterier som ska vara uppfyllda för att screening ska vara aktuellt (Socialstyrelsen 2014) (Tabell 1). Dessa bygger i sin tur på Wilson och Jungners klassiska kriterier för screening
Sammanfattad bedömning 6
Personer med AD kan ha sämre förutsättningar än andra patientgrupper att kommunicera sina behov. Solidaritetsdimensionen i behovs- och
solidaritetsprincipen föreskriver att sådana gruppers behov särskilt bör beaktas. I praktiken innebär inte detta någon högre prioritet utan snarare ett betonande av att personer med AD har samma rätt som andra grupper med lika stora behov.
(1968). Sammanfattningsvis handlar Socialstyrelsens nio första kriterierna om att de medicinska fördelarna med screening ska överväga nackdelarna. Väldigt förenklat kan man säga att dessa kriterier säger att screening för ett tillstånd endast är aktuellt om tillståndet är (pålitligt) testbart, inte skulle ha upptäckts i tid utan screening, måste upptäckas i tid för att behandlingen ska vara (mer) framgångsrik, behandlingen är effektiv (nog), tillståndet allvarligt (nog) och testet säkert och med högt prediktivt värde. De fem sista kriterierna är organisatoriska och handlar exempelvis om att screeningen ska vara
kostnadseffektiv samt att det finns en utbyggd infrastruktur för rekrytering av en lämplig screeningpopulation och uppföljning för de som omfattas av
screeningen. Det tionde kriteriet säger att screeningen ska vara etiskt godtagbar och gör en sammanvägd utvärdering av de övriga kriterierna samt tar ställning till andra aspekter för god hälso- och sjukvård, som exempelvis autonomi- och rättviseaspekter.
1. Tillståndet ska vara ett viktigt hälsoproblem. 2. Tillståndets naturalförlopp ska vara känt.
3. Tillståndet ska ha en symptomfri fas som går att upptäcka. 4. Det ska finnas en lämplig testmetod.
5. Det ska finnas åtgärder som ger bättre effekt i tidigt skede än vid klinisk upptäckt. 6. Screeningprogrammet ska minska dödligheten, sjukligheten eller
funktionsnedsättning som är förknippat med tillståndet.
7. Testmetoden och fortsatt utredning ska accepteras av avsedd population. 8. Åtgärder vid tillståndet ska vara klarlagda och accepteras av avsedd population. 9. Hälsovinsterna ska överväga de negativa effekterna av screeningprogrammet. 10. Screeningprogrammet ska vara godtagbart ur ett etiskt perspektiv.
11. Screeningprogrammets kostnadseffektivitet ska ha värderats och bedömts vara rimlig i relation till behovet.
12. Information om deltagande i screeningprogrammet ska ha värderats. 13. Organisatoriska aspekter som är relevanta för ett nationellt likvärdigt
screeningprogram ska ha klarlagts.
14. Screeningprogrammets resursbehov och genomförbarhet ska ha värderats. 15. Det ska finnas en plan för utvärdering av screeningprogrammets effekter.
(Socialstyrelsen 2014)
4.2. Screening – etiska aspekter
Vilka etiska frågor som finns med erbjudande om tidig diagnostik ur
screeningsynpunkt beror på hur screeningen är organiserad. Om det exempelvis är kaskad- snarare än populationsscreening så har vi delvis andra etiska
frågeställningar (Juth och Munthe 2012). Populationsscreening riktar sig till ett utvalt segment i en hel befolkningspopulation, exempelvis nyföddhetsscreening för alla nyfödda eller mammografi för alla kvinnor i en viss ålder.
Populationsscreening kan rikta sig till en population där det inte alls finns någon initial riskökning för tillstånden som eftersöks (som i nyföddhetsscreening) eller
