Örebro Universitet Läkarprogrammet Kandidatuppsats 15 HP Januari 2021
Strålbehandling efter bröstbevarande operation av
bröstcancer. Helbröst, delbröst eller inte alls?
Version
2
Författare: Hazhan Hama Handledare: Kenneth Villman, MD,
Överläkare Örebro, Sweden
2
Sammanfattning
Bakgrund: Det är idag en väl etablerad sanning att bröstbevarande operation med
efterföljande helbröstbestrålning är ett patientsäkert alternativ till att operera bort hela bröstet (mastektomi) vid primär bröstcancer. Det är fortfarande rutin att föreslå strålbehandling till alla kvinnor som genomgått bröstbevarande operation även om vi vet att nyttan av
strålbehandlingen är individuell. Medan nyttan varierar är biverkningarna mera generella. De vanligaste biverkningarna drabbar hjärtat och lungorna. För att minimera biverkningarna kan man antingen bara stråla en del av bröstet (PBI) eller helt avstå strålbehandling.
Syfte: Syftet med denna studie var att undersöka och se om äldre kvinnor opererade med
bröstbevarande operation för lågrisk bröstcancer har nytta av strålbehandling och i så fall i vilken grad.
Metod: En systematisk litteraturstudie med PubMed som vald databas för att samla relevanta
publicerade artiklar. Relevanta sökord som användes var; breast cancer, breast conserving surgery, radiotherapy, low risk, omitting och partial breast irradation
Resultat: Totalt inkluderades 10 artiklar efter att ha identifierat 65 abstrakt varav 21 artiklar
lästes i fulltext. Studier som jämför helbröst strålbehandling mot inget visar en statistiskt signifikant ökad risk för lokalt recidiv om man avstår strålbehandling, men i absoluta tal är skillnaden liten och försämrar inte överlevnaden. Studier som jämför delbröst mot helbröst strålbehandling visar att delbröst strålbehandling i direkt anslutning till bröstbevarande operation inte ökar risken för lokalt recidiv och försämrar inte överlevnaden.
Slutsats: För kvinnor >45 år är PBI i direkt anslutning till bröstbevarande operation ett säkert
alternativ till helbröst strålbehandling. För äldre kvinnor (>65–70 år) med hormonkänslig lågrisk bröstcancer är det ett alternativ att helt avstå strålbehandling.
Nyckelord: Bröstcancer, bröstbevarande operation, helbröst strålbehandling, delbröst
Förkortningslista
EB – Endokrin behandlingHER2 – Human epidermal growth factor receptor 2 HR+ –Hormonreceptorpositiv
IBTR – Ipsilateral breast tumor recurrence OS – Overall survival
PBI – Partial Breast irradiation (delbröst strålbehandling) RT – Radioterapi
TNBC – Trippelnegativ bröstcancer
TNM – Tumör, Node (lymfkörtel, knuta), Metastas WBI – Whole-breast irradiation
4
Innehållsförteckning
1. Bakgrund ... 5 1.2 Riskfaktorer för bröstcancer ... 5 1.2.1 Genetiska faktorer ... 5 1.2.2 Reproduktiva faktorer ... 61.2.3 Exogena och endogena hormoner ... 6
1.3 Kirurgisk behandling ... 6
1.4 Strålbehandling ... 6
1.5 Medicinsk adjuvant behandling ... 7
2. Syfte... 7
2.1 Frågeställning ... 7
3. Metod ... 7
3.1 Sökstrategi ... 7
3.1.1 Inklusions- och exklusionskriterier ... 8
3.2 Sökord ... 8 3.3 Databassökning ... 9 3.4 Manuell sökning ... 9 3.5 Dataextraktion ... 10 3.6 Kvalitetsgranskning ... 10 3.7 Etiskt övervägande ... 10 4. Resultat ... 10 5. Diskussion ... 18
5.1 Helbröst mot inget ... 18
5.2 Delbröst mot helbröst ... 19
5.3 Biverkningar, patientvinst och samhällsnytta ... 19
5.4 Svagheter ... 20
6. Slutsats ... 20
7. Referenser... 21
Bilaga 1: Mall för kvalitetsgranskning, randomiserade studier ... 24
1. Bakgrund
I Sverige drabbas var tionde kvinna av bröstcancer. Av alla cancersjukdomar är bröstcancer den vanligaste bland kvinnor globalt såväl som i Sverige. Data från 2017 visar att 10 359 individer diagnoserades med bröstcancer (varav 40 män). Samma år avled 1427 individer i bröstcancer (varav 14 män) [1]. Prevalensen (antal levande individer som behandlats för bröstcancer) för bröstcancer låg för kvinnor på 108 579 och för män 454 i Sverige år 2016 [2].
Sedan 1960 har den ålderstandardiserade incidensen (antal nya fall / 100 000) fördubblats. Det finns stora skillnader i insjuknande gällande åldersgrupper. För kvinnor i åldrarna 50–59 år låg incidensen på 113,4 / 100 000 år 1960 och 228,5 / 100 000 år 2015. För kvinnor i åldrarna 60–69 år har incidensen ökat påtagligt mellan 162,9 år 1960 och 359,4 år 2015. Vilket delvis kan förklaras av införandet av mammografiscreening. Överlevnaden räknat på 10 år och 5 år har påtagligt förbättrats. 10-årsöverlevnaden har gått från 50% till 80% och 5-årsöverlevnaden har ökat från 60 % till 90 % [3]. En faktor som har en stark korrelation till överlevnad är stadium vid diagnos. Prognosen (chansen att överleva) för en kvinna som har en tumör med stadium på 0-1 är ca 100 %, medan en tumör med stadium 2 minskar överlevnaden till ca 80 %, stadium 3 ca 60 % och stadium 4 ca 20% [4].
Under senaste decennierna har dödlighet i bröstcancer minskat [4]. Detta beror främst på två faktorer. Dels tidig upptäckt med mammografiscreening och dels förbättrad adjuvant
behandling (tilläggsbehandling efter operation) med både läkemedel (cytostatika och endokrin behandling) och strålbehandling [5–7].
1.2 Riskfaktorer för bröstcancer
1.2.1 Genetiska faktorer
I 5–10% av bröstcancer finns en ärftlig belastning. Breast cancer 1 gene (BRCA1)
och breast cancer 2 gene (BRCA2) är de två vanligaste bröstcancergener som står för ca 2–5 % av alla fall [8]. Andra genetiska markörer som ökar risken är ataxia telangiectasia mutated (ATM), checkpoint kinase 2 (CHEK2) och partner and localizer of BRCA2 (PALB2). Dessa gener har en intermediär penetrans och är ovanliga. En annan grupp av genetiska faktorer med låg penetrans som är tämligen vanliga, är så kallade single nucleotide polymorphisms (SNPs). Medan BRCA1 och BRCA2 generna har hög penetrans och en livstidsrisk för bröstcancer på 50–80 % [8-9].
6
1.2.2 Reproduktiva faktorer
Tidig menarche och sen menopaus ökar risken för bröstcancer [10]. Ålder vid första
graviditet är också en faktor, sen ålder vid första graviditet ökar risken och på samma sätt ökar risken för kvinnor som fött få eller inga barn alls. Risken minskar med ca 7 % för varje
barnafödsel. En skyddande faktor för bröstcancer är amning, för varje extra amningsår minskar risken med ca 4 % [11-12].
1.2.3 Exogena och endogena hormoner
Östrogen är det hormon som ökar risken för bröstcancer. Risken ökar vid klimakteriet vid användning av hormonersättning (HRT) [13-14]. I Sverige under 1990-talet såg man att ca 18 % av alla bröstcancerfall hos kvinnor i åldern 50–64 år orsakades av HRT, vilket blir cirka 3 400 nya fall av totalt 18 916 fall inom den aktuella åldersgruppen.
Hormonbehandling kan vara en kombination av östrogen och gestagen, enbart östrogen eller enbart gestagen. Östrogen och gestagen som kombination orsakade 87,5 % av dessa 18 %. Ca 8 % respektive 4 % av fallen påvisades vid användning av endast östrogen respektive endast gestagen [15]. Samtidigt har man sett ett samband av relativt godartade tumörer och
användning av hormonbehandling [14].
1.3 Kirurgisk behandling
Ett flertal studier har visat att resultat av bröstbevarande kirurgi tillsammans med
strålbehandling efteråt är lika goda som mastektomi gällande överlevnad. År 2019 opererades 68% av patienter som inte hade fjärrmetastaser vid diagnos med bröstbevarande operation. Tack vare ökad preoperativ medicinsk behandling och minskad tumörstorlek vid diagnos har andelen mastekomier minskat de senaste åren.
Mastektomi är fortfarande att rekommendera vid till exempel lokalt återfall, T4-tumörer och inflammatorisk tumör efter preoperativ behandling [16].
1.4 Strålbehandling
Strålbehandling av kvarvarande bröst är idag standard efter bröstbevarande operation (partiell mastektomi) av bröstcancer. Det är övertygande visat att det både minskar risken för lokalt återfall och död i bröstcancer. Resultat av bröstbevarande kirurgi och strålbehandling efteråt
är lika goda som mastektomi gällande överlevnad. Det råder dock osäkerhet gällande nyttan av strålbehandling till äldre kvinnor med små tumörer och gynnsam tumörbiologi [17-18]. I en metaanalys från 2011 som bestod av 10 800 patienter från 17 randomiserade studier noterades en minskning av första recidiv (lokalt och fjärr) efter 10 år från 35% till 19% med strålbehandling [18].
1.5 Medicinsk adjuvant behandling
Medicinsk adjuvant behandling så kallad postoperativ medicinsk behandling ges efter kirurgi i syfte att minska risken för metastasering. Det som avgör vem som ska få medicinsk adjuvant behandling är en riskbedömning på gruppnivå. Faktorer som påverkar valet är om
bröstcancern är hormonreceptorpositiv (HR+) det vill säga estrogen receptor positiv (ER+), som är en förutsättning för att endokrin behandling (tamoxifen eller aromatashämmare) ska vara effektiv mot bröstcancern. För att anti-HER2 riktad behandling som till exempel
trastuzumab ska vara effektiv krävs det att cancern är human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positiv. Några andra viktiga faktorer som påverkar valet om en patient ska få
medicinsk adjuvant behandling eller inte är ålder, samsjuklighet, livssituation samt sjukdomens biologi [19-20].
2. Syfte
Syftet med denna studie är att undersöka och se om äldre kvinnor opererade med
bröstbevarande operation för lågrisk bröstcancer har nytta av strålbehandling och i så fall i vilken grad.
2.1 Frågeställning
Strålbehandling efter bröstbevarande operation av bröstcancer. Helbröst, delbröst eller inte alls?
3. Metod
3.1 Sökstrategi
Första sökningen på ”breast cancer” i databasen PubMed visade 422 015 resultat. Därmed behövdes flera specifika sökord för att minimera samt specificera resultaten. Nästa sökning blev ”breast cancer, breast conserving surgery och radiotherapy” vilket gav 2693 resultat, vilket fortfarande var för många resultat och denna sökning gjordes 16-11-2020. En fortsatt väl avgränsad sökning gjordes i PubMed med följande sökord: ”breast cancer”, ”breast conserving surgery”, ”radiotherapy”, ”low risk” och ”elderly” under åren 2010 till 2020. För
8 att få mer fakta som täcker områdena kring helbröst och delbröststrålning och dess jämförelse gjordes två ytterligare sökningar med följande sökord: ”partial breast irradiation”, ”early breast cancer”, ”intraoperative radiotherapy”.
Urval av sökord gjordes baserat på ord som berör området samt utifrån några relevanta artiklar valdes ytterligare sökord. Flera sökord lades till delvis baserat på artiklarna som hittades vid manuell sökning.
3.1.1 Inklusions- och exklusionskriterier
Inklusionskriterier för denna systematiska litteraturstudie berör kön, där kvinna är ett
inklusionskriterium och hög ålder ett annat. Ett annat inklusionskriterium är att studierna ska jämföra patienter som fått strålbehandling med patienter som inte fått strålbehandling eller som helt avstått strålbehandling. Lågrisk bröstcancer är ett inklusionskriterium. Vidare behövdes val av kirurgi vid bröstcancer väljas och för denna studie kollar vi på
bröstbevarande kirurgi som också är ett inklusionskriterium. En sista inklusionskriterium är att studierna ska jämföra hur mycket strålbehandling patienterna fått, det vill säga; hela bröstet eller den del av bröstet där cancern suttit. Studier publicerade de senaste tio åren är relevanta för denna systematiska litteraturstudie. Review artiklar exkluderades liksom artiklar där patientgruppen främst var män. Sedan exkluderas även studier på stora tumörer (T3 och T4) och studier på patienter som inte genomgått operation.
3.2 Sökord
Engelska sökord 1. Breast cancer
2. Breast conserving surgery 3. Radiotherapy
4. Low risk 5. Elderly 6. Omitting
7. Partial breast irradation 8. Early breast cancer
3.3 Databassökning
Databassökning för denna studie är främst från databasen PubMed som innehåller
vetenskapliga tidskriftsartiklar som berör medicin och omvårdnad [21]. Sökningarna som står nedan i tabell 1 gjordes mellan 16-11-2020 och 23-11-2020.
Tabell 1. Sökstrategi Databas: Pubmed Sökord Övriga inklusions/exklusionskriterier Antal träffar Urval 1 /abstrakt Urval 2 /fulltext #1 1 AND 2 AND 3 Filters: in the last 10 years 2693 6
#2 1 AND 2 AND 3 AND 4
Filters: in the last 10 years 331 7
#4 1 AND 2 AND 3 AND 4 AND 5
Filters: in the last 10 years 207 16 7
#5 1 AND 2 AND 3 AND 4 AND 5 AND 6
Filters: in the last 10 years 19 10 8
#6 7 and 8 Filters: in the last 10 years 442 14 2
#7 7 AND 8, 9 Filters: in the last 10 years 92 12 4
Resultat från den totala sökstrategin gav 3784 artiklar på databasen PubMed. Efter att ha studerat titlar på sökresultaten från sökstrategin samlades totalt 65 artiklar för att läsa abstrakt och se om inklusions- och exklusionskriterier uppfylls. Därefter valdes 21 artiklar för att läsa i fulltext. 8 artiklar var relevanta för denna systematiska litteraturstudie. Från manuell sökning detaljstuderades samtliga artiklar och därmed är med i resultat.
3.4 Manuell sökning
Vid manuell sökning inkluderades två artiklar [18] och [22]. Den manuella sökningen är baserad på relevanta artiklars referenslistor från databassökningen i PubMed.
10
3.5 Dataextraktion
Från samtliga studier försökte följande information samlas: första författare, tidskrift, år, studiedesign, antal patienter, ålder, typ av strålbehandling (hel- alternativ delbröst), endokrin behandling (EB), uppföljningstid, lokalt bröståterfall, överlevnad och TNM ((Tumör, Node (lymfkörtel, knuta), Metastas)). Tabell 2 visar summering av samtliga inkluderade studier baserad på dataextraktion.
3.6 Kvalitetsgranskning
Efter genomgång av utvalda artiklar i fulltext (Tabell 1, urval 2) och exkludering av artiklar som inte var tillräckliga för dataextraktionen återstod tio artiklar som uppfyllde samtliga relevanta kriterier. Kvalitetsgranskning görs med en granskningsmall och syftet med att använda en mall för artiklar av samma typ är för att granskningen ska vara enhetlig samt för att upptäcka bias, det vill säga systematiska fel. En summering av kvalitetsgranskningen görs på slutet för att bedöma resultatet av granskningen som kan vara: hög, måttlig eller låg kvalitet [23].
Endast sju av dessa tio artiklar kvalitetsgranskades då tre av dessa är meta-analyser och relevant mall för kvalitetsgranskning för meta-analyser saknas. För resterande sju artiklar användes Örebro Universitet mallar för granskning av randomiserade studier (Bilaga 1) och observationsstudier (Bilaga 2) som är modifierade mallar från Statens beredning för
medicinsk utvärdering (SBU).
3.7 Etiskt övervägande
Då detta är en systematisk litteraturstudie ser jag inte några etiska problem med genomförandet. Behandling och omhändertagande av de patienter som ingår i studien kommer inte att påverkas av studiedetagandet. Framtida patienter kan ha nytta av studien genom att undvika både över- och underbehandling. Strålbehandling ges endast till patienter med tillräckligt stor behandlingsvinst.
4. Resultat
Totala sökstrategin i PubMed gav 3784 resultat och 65 artikelabstrakt lästes, av dessa exkluderades 44 artiklar. Artiklar som lästes i fulltext var 21 styck, 13 av dessa artiklar exkluderades och 8 artiklar inkluderades i den systematiska litteraturstudien. De inkluderade artiklarna bestod av flera olika typer av studier: randomiserade, observationsstudier
urvalsprocessen. En manuell sökning gjordes också där två artiklar inkluderades, figur 1. Totalt inkluderades 10 artiklar i den systematiska litteraturstudien.
Fyra av studierna var observationsstudier [22], [24–26]. Tre av studierna var randomiserade studier [17], [27–28]. Tre av studierna var metaanalyser av randomiserade studier [18], [29– 30]. Vid början av denna studie var HR+ bröstcancer inkluderad i dataextraktionen men som inte redovisas i tabell 2 för att samtliga studier visade HR+ bröstcancer förutom studie [25] där patienterna hade trippelnegativ bröstcancer (TNBC) vilket innebär att receptorer för östrogen, progesteron och HER2 saknas på ytan av tumörcellerna.
Figur 1. Flödesschema över urvalsprocessen – Manuell sökning
Manuell sökning: 2 Inkluderade artiklar: 2 Meta-analys: 1 Prospektiv kohortstudie: 1 1
12
Figur 2. Flödesschema över urvalsprocessen - PubMed
Artikelabstrakt från PubMed sökning: 65 Exkluderade abstrakt: 44 Uppfyller inte inklusionskriterierna
Artiklar lästa i fulltext:
21 Exkluderade artiklar:
13
Inte tillräckligt med information till dataextraktionen Meta-analyser: 2 Randomiserade studier: 3 Observationsstudier (prospektiva och retrospektiva
kohortstudier): 3
Tabell 2. Summering av samtliga inkluderade studier baserad på dataextraktion. Första författa re Tidskrift År Studie design Antal patien ter Ålder Strålbeha ndling EB Uppfölj ningstid , år IBTR RT vs 0 TNM OS/ BCS/CSS Kvalitets-bedömnin g #1Yi-Jun Kim Ref: 24 Cancer Res Treat 2018 Kohortstud ie 18,586 ≥50 Helbröst (dos ej specificerad ) vs 0 Sakn as 10 Saknas T1N0M0 CSS 1-10mm: RT vs 0: 97,2% vs 96,8% HR=0,862 (95% CI, 0,646 - 1,150) p=0.312 11-20mm: 95,9%, vs 93,4% vs HR 0.591 (95% CI, 0.468 - 0.746) p <0.001 Hög #2 Åsa Wickbe rg Ref: 22 European Journal of Surgical Oncology 2018 Prospektiv kohort 603 ≥65 Ingen 5år. TAM eller AI 5.5 1,2% (95% CI 0.6%-2.5%) T1N0M0 OS 93% (95% CI 90,5%-94.9%) Hög #3 Ian H Kunkle r Ref: 17
The Lancet 2015 Randomise
rad kontroll studie 1326 ≥65 Helbröst 40-50 Gy vs 0 5år, TAM . 5 1.3% vs 4.1%, p=0.0002 T1-T2, N0M0 (max 30 mm) OS 93.9% i bägge grupperna (95% CI 91·8– 96·0) p=0.34 Hög #4 Waqar Haque The breast journal 2019 Retrospekt iv studie. 8631 ≥70 Helbröst (inga doser angivna) vs 0 Nej 5 Saknas T1-2 N0M0 OS RT vs 0 77.2% vs 55.3%, p<0.001 Måttlig
14 Ref: 25 #5 Sarah Darby Ref: 18
The Lancet 2011 Metaanalys
av 17 randomiser ade studier 10 801 >40 och 70+ Helbröst vs 0 TAM + och - 10 Första recidiv (Locoregional eller fjärrmetastas) 19% vs 35% (p<0.00001) T1-T2 N0 / N+ BCS 21.4 % vs 25.2%, p<0.00001 #6 Hiroaki Inoue Ref: 26 Surgical Oncology 2019 Retrospekt iv studie. Patienterna valde själv om de ville ha RT 203 ≥60 Helbröst 50 Gy + evt boost vs 0 5år, TAM eller AI Median 6,2 1,6 vs 0.9% p=0.308 T1-T2 N0 OS RT vs 0 98.7% vs 94.1% p=0.391 Måttlig #7 Christia ne Matusc hek Ref: 29 Radiation Oncology 2017 Metaanalys av 5 randomiser ade studier 3766 >50 Helbröst (oftast 50 GY)/ vs 0 TAM Mediani ntervall 4,5 – 12,6 10 år 9-14% vs 10% HR=6.8 (95% CI 4.23-10.93) p<0.0001 T1-T2 N0 OS ingen skillnad #8 Jayant S. Vaidya Ref: 30 Internation al Journal of Radiation Oncology 2016 Metaanalys av 9 randomiser ade studier 4489 Saknas Partiell vs helbröst Sakn as
5 Saknas Saknas 0S skillnad:1,3%
(95% CI , -2.5% - 0.0%) p= 0.05 #9 Jayant S. Vaidya JAMA Oncology 2020 Prospektiv randomiser ad studie 1153 ≥45 Delayed TARGIT-IORT vs EBRT Ja men inte alla Median 9 5år:TARGIT-IORT/ EBRT: 3,96 vs 1,05%, upper 90% CI 4.4% < 35,0 OS: TARGIT-IORT / EBRT 10 år 88,62 / 87,77% HR: 0.96 (95% Hög
Ref: 27 (gräns för non.inferiority 2.5%) CI, 0.68 – 1.35) p=0.80 #10 Jayant S. Vaidya Ref 28 The BMJ 2020 Prospektiv randomiser ad studie 2298 ≥45 Single dose TARGIT-IORT vs EBRT (3-6 veckor) Ja men inte alla Median 8,6 5år:TARGIT-IORT/ EBRT: 2,11 vs 0,95% 90% CI, 0.32 – 1.99. (Non-inferiority margin 2.5%) T1-T2 N0-N1 M0 OS: TARGIT-IORT / EBRT HR=0.82 (95% CI, 0.63 – 1.05) p=0.13.) Hög
EB: endokrin behandling, OS: overall survival, CSS: cancer-specific survival, BCS: breast cancer survival, IBTR: ipsilateral breast tumor recurrence, RT: radioterapi, TAM: tamoxifen, AI: aromatase inhibitors, PBI: partial-breast irradiation, WBI: whole-breast irradiation, TARGIT-IORT: targeted intraoperative radiotherapy, EBRT: whole-breast external beam radiotherapy, HR: hazard ratio
16 Ålder i studiepopulationen för samtliga studier var >40år till ≥70 förutom studie [30] där data saknades för ålder. Uppföljningsperioden för studierna var främst mellan 5 - 10 år förutom studie [27] som hade en median på 4,5 – 12,6 år gällande uppföljningstid. Alla studier förutom [30] undersökte patienter med TNM klassifikationen T1-T2. Från studie [30] fanns det ingen tillgängliga data om TNM klassifikation. N-/N+ fanns tillgängligt hos studierna [18], [28]. Ingen studie hade patienter med fjärrmetastaser.
Överlevnaden är angiven på olika sätt bland studierna, de olika måtten är; overall survival (OS), cancer-specific survival (CSS) och breast cancer survival (BCS). För statistisk signifikans gäller generellt p<0.05.
I studie [24] med 18,586 patienter saknas data gällande lokalt recidiv vilket benämns som ipsilateral breast tumor recurrence (IBTR) i tabell 2. Gällande CSS för tumörer upp till 10 mm ligger CSS på 97.2% vs 96,8% (RT vs 0), HR=0.862 (95% CI, 0.646 - 1.150, p=0.312). Detta visar att det inte finns någon överlevnadsvinst av strålbehandling. För tumörer mellan 11 – 20 mm däremot ses en signifikant överlevnadsvinst med strålbehandling, RT vs 0, 95,9% vs 93,4%, HR 0.591 (95% CI, 0.468 - 0.746, p < 0.001).
I studie [22] med 603 patienter fick samtliga patienter avstå strålbehandling. Data gällande IBTR visar 1,2 % (95% CI 0.6%-2.5%) efter 5,5 års uppföljning. OS för denna studie låg på 93% (95% CI 90.5%-94.9%). Ett dödsfall berodde på bröstcancer.
Studie [17] bestod av 1326 patienter. Lokalt recidiv, helbröst strålbehandling vs ingen 1.3% vs 4.1%, p=0.0002. konklusionen av ett så lågt p värde i studien är att om man inte får strålbehandling föreligger en statistik signifikant ökad risk för lokalt recidiv, i absoluta tal är skillnaden 2,8 %. Studien visar ingen försämrad OS utan strålbehandling, OS; 93.9% i bägge grupperna (95% CI 91.8–96.0, p=0.34).
Studie [25] hade en studiepopulation på 8631 patienter och var den enda studien som berörde trippelnegativ bröstcancer. Data för IBTR saknas men OS för studien visade helbröst
strålbehandling vs 0 (77.2% vs 55.3%, p<0.001). Vilket innebär att vid trippelnegativ bröstcancer kan man inte avstå strålbehandling även om det är små tumörer.
Studie [18] med 10 810 patienter är en metaanalys av 17 randomiserade studier där man jämfört helbröstbestrålning mot ingen strålbehandling efter bröstbevarande operation. Analysen bygger på individuella patientdata, dvs information om alla patienter från samtliga 17 studier har samlats in och analyserats som en stor studie. Resultatet visar att
strålbehandling halverar risken för återfall och minskar risken att dö i bröstcancer med en sjättedel. Studien citeras ofta gällande konsekvensen av att drabbas av återfall. Enligt studien leder vart fjärde återfall till död i bröstcancer. En komplicerad statistisk analys har också visat att för T1N0 patienter med en återfallsrisk <10% har man ingen ökad dödlighet i bröstcancer.
I studie [26] som bestod av 203 patienter, fick patienterna själva välja om de ville ha strålbehandling eller inte. Vilket är ett ovanlig studieupplägg och kvalitetsgranskningen visade att flera patienter valde att avstå strålbehandling. Konsekvensen av ojämn patientfördelning ledde till att studiekvalitet bedömdes endast som måttlig i
kvalitetsgranskningen av studien. Gällande lokalt recidiv och OS, helbröst strålbehandling vs ingen (1,6 vs 0.9%, p=0.308) respektive (98.7% vs 94.1%, p=0.391) syns ingen skillnad. Ingen statistisk signifikant ökad risk för lokalt recidiv och försämrad överlevnad.
Konklusionen av studie [29] med 3766 patienter visar att det föreligger en statistisk signifikant ökad risk för lokalt recidiv utan strålbehandling. HR=6.8 (95% CI 4.23-10.93, p<0.0001), vilket tolkas som det är 6,8 gånger ökad risk för lokalt recidiv vid uteslutande av strålbehandling. Ingen skillnad i OS.
Studie [27] med totalt 1153 patienter är en randomiserad studie mellan helbröst och delbröst strålbehandling. Det är en noninferiority studie där man vill visa att delbröst strålbehandling inte är sämre än helbröst. Vid studiestart bestämdes gränsen för ”noninferior” för absolut skillnad i lokalrecidivfrekvens till 2,5% för 90% CI övre gräns. Resultat av lokalt recidiv dessa två grupper targeted intraoperative radiotherapy (TARGIT-IORT) vs whole-breast external beam radiotherapy (EBRT) visade 3,96 vs 1,05%, skillnad 2,91% (upper 90% CI 4,4%). Då skillnaden ligger över 2,5 % har målet med studien inte uppnåtts, fördröjd partiell strålbehandling har flera lokala recidiv än fördröjt helbröst strålbehandling. Gällande OS tio år (TARGIT-IORT / EBRT) låg skillnaden på 88,62 vs 87,77%, HR: 0.96 (95% CI, 0.68 – 1.35, p=0.80) som talar för ingen statistisk signifikant försämrad överlevnad utan
18 Studie [28] bestod av 2298 patienter och med ett identiskt studieupplägg som studie [27] och med samma noninferiority gräns dvs 90% CI för den absoluta skillnaden i andel lokalrecidiv får inte överstiga 2,5%. Studien visar att lokalt recidiv gällande singel dos delbröst RT vs helbröst RT (TARGIT-IORT vs EBRT) låg på: 2,11% vs 0,95% ((90% CI, 0.32 – 1.99. (Non-inferiority margin 2,5%)) en skillnad på 1,16%, vilket är mindre än 2,5 %. Samt OS på: TARGIT-IORT / EBRT ((HR=0.82 (95% CI, 0.63 – 1.05)). Studien visar att delbröst strålbehandling i direkt anslutning till operation har ingen ökning av lokalt recidiv och inte försämrad överlevnad jämfört med helbröst strålbehandling.
Studie [30] är en metaanalys av 9 randomiserade studier och totalt 4489 patienter där man jämfört delbröst med helbröst strålbehandling. Studien visar ingen skillnad för död i
bröstcancer (p=0,999), medan dödligheten i annat än bröstcancer (p=0,023) och all dödlighet (p=0.05) är bättre för patienter som fått delbröst strålbehandling.
5. Diskussion
Det är idag en väl etablerad sanning att bröstbevarande operation med efterföljande
helbröstbestrålning är ett patientsäkert alternativ till att operera bort hela bröstet (mastektomi) vid primär bröstcancer. Det är fortfarande rutin att föreslå strålbehandling till alla kvinnor som genomgått bröstbevarande operation även om vi vet att nyttan av strålbehandlingen är påtagligt individuell. Medan nyttan varierar är biverkningarna mera generella. De vanligaste biverkningarna drabbar hjärtat och lungorna [22]. För att minimera biverkningarna kan man antingen bara stråla en del av bröstet (PBI) eller helt avstå strålbehandling.
Målsättningen med litteraturstudien var att värdera det vetenskapliga underlaget för att dels helt avstå strålbehandling dels ge PBI.
5.1 Helbröst mot inget
Studier som jämför helbröst strålbehandling mot ingen med urvalskriterierna: hög ålder, liten tumörstorlek och hormonkänslighet visar att det finns en statistisk signifikant ökad risk för lokalt recidiv men i absoluta tal är skillnaden liten och av tveksam klinisk betydelse och ingen av studierna kunnat visa på ökad dödlighet av att avstå strålbehandling. [17-18], [22], [24]. [26] och [29].
Trippelnegativa små tumörer [25] och hormonkänsliga tumörer med större tumörstorlek och högre grad visar en signifikant överlevnadsvinst med strålbehandling [24]. Detta belyser tumörstorlekens risk för återfall och död om man avstår strålbehandling och det innebär även att vid trippelnegativ bröstcancer kan man inte avstå strålbehandling även vid små tumörer.
5.2 Delbröst mot helbröst
Delbröst strålbehandling gavs vid två olika tillfällen, antigen i direkt anslutning till den bröstbevarande operationen, studie [28] eller i efterhand [27]. Det som bör belysas här är att det finns en signifikant ökad risk för lokalt recidiv vid delbröst strålbehandling när det ges i efterhand, men trots detta ingen försämrad överlevnad. Om strålbehandlingen däremot ges i samband med den bröstbevarande operationen finns ingen ökad risk för lokalt recidiv eller försämrad överlevnad vid delbröst strålbehandling.
Sammantaget går det att säga att delbröst strålbehandling i direkt anslutning till operation är ett alternativ till helbröst strålbehandling. Detta går att styrka med studie [30] som till och med visar en viss överlevnadsvinst med delbröst strålbehandling. Detta kan sannolikt
förklaras med mindre risk för hjärt- och lungbiverkningar och därmed mindre risk att för död av andra orsaker än bröstcancer.
5.3 Biverkningar, patientvinst och samhällsnytta
Patientvinsten att inte genomgå extern strålbehandling är besväret för patienter att besöka sjukhuset i 3–5 veckor efter operation, vilket kan vara påfrestande för äldre patienter [17], [26]. En annan patientvinst är att inte drabbas av biverkningar av helbröst strålbehandling [17], [22].
Att helt avstå strålbehandling eller ge delbröst strålbehandling minskar även belastningen på strålbehandlingsavdelningarna, vilket minskar risken för långa väntetider eftersom
strålbehandlingsresurserna är begränsade [17]. För yngre patienter i arbetsför ålder minskar även behovet av sjukskrivning vilket är till nytta både för den enskilde och samhället. Till följd av strålbehandling kan biverkningar vara på hjärtat, lungor och andra strålnings-inducerade maligna sjukdomar. [17], [29]. Det finns även en ökad mortalitet gällande bröst- och lungcancer till följd av strålning [28].
20
5.4 Svagheter
Begräsningar med denna litteraturstudie var tidsbrist, för att inte få allt för många artiklar på PubMed fick sökningen avgränsas. En brist med studien är att det inte fanns data tillgängligt gällande lokalt recidiv, ålder och TNM på alla inkluderade studier.
6. Slutsats
Bedömning är för kvinnor >45 år är PBI i direkt anslutning till bröstbevarande operation ett säkert alternativ till helbröst strålbehandling. För äldre kvinnor (>65-70 år) med
7. Referenser
1. Socialstyrelsen. Dödsorsaksregistret [Internet]. Socialstyrelsen; 2018 [uppdaterad 2019-10-18; citerad 2020-11-14]. Hämtad från:
https://www.socialstyrelsen.se/statistik-och-data/register/alla-register/dodsorsaksregistret/.
2. Cancerfonden, Socialstyrelsen. Cancer i siffror 2018 [Internet]. Stockholm. Cancerfonden, Socialstyrelsen [citerad: 2020-11-14]. Hämtad från:
https://www.cancerfonden.se/cancer-i-siffror.
3. Danckert B, Ferlay J, Engholm G, Hansen HL, Johannesen TB, Khan S, et al. NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Survival in the Nordic Countries. Association of the Nordic Cancer Registries [Internet]. Danish Cancer Society; 2009 [uppdaterad 2019-03-26; citerad 2020-11-14]. Hämtad från:
www.ancr.nu
4. Socialstyrelsen. Nationell utvärdering 2013. Bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancervård [Internet]. Stockholm: Socialstyrelsen, 2013. [citerad: 2020-11-14]. Hämtad från
https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/ovrigt/2013-3-8.pdf
5. Autier P, Boniol M, Gavin A, Vatten LJ. Breast cancer mortality in neighbouring European countries with different levels of screening but similar access to treatment: trend analysis of WHO mortality database. BMJ. 2011;343:d4411.
6. Kalager M, Zelen M, Langmark F, Adami HO. Effect of screening mammography on breast- cancer mortality in Norway. The New England journal of medicine.
2010;363(13):1203-10.
7. Broeders M, Moss S, Nystrom L, Njor S, Jonsson H, Paap E, et al. The impact of mammographic screening on breast cancer mortality in Europe: a review of observational studies. Journal of medical screening. 2012;19 Suppl 1:14-25.
8. Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. The New England journal of medicine. 2008;359(20):2143-53.
9. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(11):1329-33.
10. Singletary SE. Rating the risk factors for breast cancer. Annals of surgery. 2003;237(4):474-82.
22 11. Hinkula M, Pukkala E, Kyyronen P, Kauppila A. Grand multiparity and the risk of
breast cancer: population-based study in Finland. Cancer causes & control. 2001;12(6):491-500.
12. Möller T, Olsson H, Ranstam J. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50 302 women with breast cancer and 96 973 women without the disease. The Lancet (British edition). 2002;360(9328):187–95.
13. Key TJ. Endogenous oestrogens and breast cancer risk in premenopausal and postmenopausal women. Steroids. 2011;76(8):812-5.
14. Narod SA. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. Nature reviews. Clinical oncology. 2011;8(11):669-76.
15. Magnusson C, Reeves G. Increased risk of breast cancer following hormone
replacement therapy during climacteric. 3 440 extra cases might have been caused by the treatment in Sweden during the 1990s. Läkartidningen.
2005;102(16):1228
16. Regionala cancercentrum i samverkan. Nationellt vårdprogram, bröstcancer [Internet]. Stockholm. Regionala cancercentrum i samverkan; 2020 [citerad 2020-11-14].
Hämtad från: https://cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/brost/vardprogram/ 17. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ, Cameron DA, Dixon JM. Breast-conserving
surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial. The lancet oncology.
2015;16(3):266–73.
18. Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, Arriagada R, Clarke M, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17
randomised trials. The Lancet (British edition). 2011;378(9804):1707–16.
19. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. The lancet oncology. 2010;11(2):174-83.
20. Bergh J, Pritchard KI, Cameron D. Sisyphean Efforts: Establishing the Correct Risk-Benefit Balance for Adjuvant Therapies. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016;34(9):895-7.
21. Forsberg C, Wengström Y. Att göra systematiska litteraturstudier: värdering, analys och presentation av omvårdnadsforskning. 4. rev. utg. Stockholm: Natur & kultur; 2016.
22. Wickberg Å, Liljegren G, Killander F, Lindman H, Bjöhle J, Carlberg M, et al. Omitting radiotherapy in women ≥ 65 years with low-risk early breast cancer after breast-conserving surgery and adjuvant endocrine therapy is safe. European journal of surgical oncology. 2018;44(7):951–6.
23. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården: en handbok. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2014.
24. Kim YJ, Shin KH, Kim K. Omitting Adjuvant Radiotherapy for Hormone Receptor‒ Positive Early-Stage Breast Cancer in Old Age: A Propensity Score Matched SEER Analysis. Cancer research and treatment. 2019;51(1):326–36.
25. Haque W, Verma V, Hsiao KY, Hatch S, Arentz C, Szeja S, et al. Omission of radiation therapy following breast conservation in older (≥70 years) women with T1‐ 2N0 triple‐negative breast cancer. The breast journal. 2019;25(6):1126–33.
26. Inoue H, Hirano A, Ogura K, Kamimura M, Hattori A, Yukawa H, et al. Breast-conserving surgery without radiation in elderly women with early breast cancer. Surgical oncology. 2019;31:22–5.
27. Vaidya JS, Bulsara M, Saunders C, Flyger H, Tobias JS, Corica T, et al. Effect of Delayed Targeted Intraoperative Radiotherapy vs Whole-Breast Radiotherapy on Local Recurrence and Survival: Long-term Results From the TARGIT-A Randomized Clinical Trial in Early Breast Cancer. JAMA Oncol. 2020;6(7):e200249.
28. Vaidya JS, Bulsara M, Baum M, Wenz F, Massarut S, Pigorsch S, et al. Long term survival and local control outcomes from single dose targeted intraoperative
radiotherapy during lumpectomy (IORT) for early breast cancer: TARGIT-A randomised clinical trial BMJ 2020;370:m2836.
29. Matuschek C, Bölke E, Haussmann J, Mohrmann S, Nestle-Krämling C, Gerber PA, et al. The benefit of adjuvant radiotherapy after breast conserving surgery in older patients with low risk breast cancer- a meta-analysis of randomized trials. Radiation oncology (London, England). 2017;12(1):60–60.
30. Vaidya JS, Max B, Frederik W, Nathan C, Julian S, Stephen E, et al. Reduced
Mortality With Partial-Breast Irradiation for Early Breast Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Trials. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2016;96(2):259-265.
24
Bilaga 1: Mall för kvalitetsgranskning, randomiserade studier
26
