58
VETENSKAP & KLINIK
tandläkartidningen årg 104 nr 14 2012 Bodil Lund
doc, spec i oral kirurgi, Karolinska institutet, Stockholm; Svensk Käkkirurgisk Förening/ Tandvårds-Strama E-post: Bodil.Lund@ ki.se
den normala orala mikrofloran Etablering
I uterus är fostret sterilt och etableringen av den normala mikrofloran initieras vid förlossningen och påverkas bland annat av faktorer som typ av förlossning, mikrofloran hos modern, hygie niska förhållanden i den omgivande miljön och diet. Tidiga kolonisatörer i munhålan är aeroba och fakultativt anaeroba arter där olika viridans streptokocker tycks dominera under livets första dygn [1]. Med tiden förvärvas en alltmer diversi fierad mikroflora. Den bakteriella sammansätt ningen i munnen varierar med provtagningsstäl let beroende på olika bakteriers adhesiner och ytans receptorer. Tanderuption har därmed en stor ekologisk påverkan på munflorans samman sättning, eftersom ytterligare ekologiska nischer i form av tandköttsfickor och tandytor nu upp står. Vid cirka ett års ålder kan därför arter såsom Actinomyces, Lactobacillus, Veillonella, Neisseria och Rothia isoleras hos de flesta barn [2]. Sammansättning och funktion
Sammansättningen av den normala mikrofloran hos den vuxna individen uppvisar stora interin dividuella skillnader. Totala antalet arter som anses tillhöra den normala orala mikrofloran, baserat på sekvensering av den speciesspecifika genen 16s rRNA, beräknas i dag uppgå till unge fär 750 stycken [3]. Hos den friska individen har man påvisat mellan 34 och 72 arter i munhålan
Den normala orala mikrofloran,
antibiotikapreparat i tandvården och
antibiotikaresistensläget i Sverige
där genus som Gemella, Granulicatella, Strepto-coccus och Veillonella tycks dominera [4]. Antalet arter i munhålan ökar vid sjukdom och vid till ex empel karies kan antalet vara mer än tredubblat [5]. Species som är starkt förknippade med par odontit (Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia och Treponema denticola) eller karies (Streptococcus mutans, Lactobacillus spp., Bifido-bacterium spp. och Atopobium spp.) kunde inte påvisas i munnen hos friska individer [4]. Baserat på mikroskopiska studier beräknas att > 60 pro cent av den orala mikrofloran är ickeodlingsbar. Av de sex fyla (släktskapsnivån mellan rike och klass inom systematisk biologi) som tycks domi nera den friska munnen (Firmicutes, Actinobac-teria, ProteobacActinobac-teria, Bacteroidetes, Fusobacteria och tm7 phylum) finns i dag till exempel inga odlingsbara representanter från tm7fylat. Nyare metoder såsom 454pyrosekvensering indikerar ett betydligt större antal fylotyper i munhålan
TABELL 1. De vanligaste bakteriella genus som utgör den normala orala mikrofloran.
Gramnegativa stavar Grampositiva stavar Gramnegativa kocker Grampositiva kocker Aggregatibacter Campylobacter Cantonella Capnocytophaga Dialister Eikinella Fusobacterium Haemophilus Kingella Leptotrichia Porphyromonas Prevotella Selenomonas Simonsiella Tannerella Treponema Actinomyces Atopobium Bifidobacterium Corynebacterium Eubacterium Filifactor Lactobacillus Propionibacterium Rothia Megasphaera Neisseria Veillonella Abiotrophia Gemella Granulicatella Peptostreptococcus Streptococcus BAKGRUNDSDOKUMENTATION
I detta och i nästa nummer av Tandläkartidningen presenterar vi bakgrundsdokumentationen till rekommendationerna för antibiotikaprofylax i tandvården, som publicerades i nummer 13. Artiklar publicerade under vinjetten Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
»Totala
an-talet arter
som anses
tillhöra den
normala orala
mikrofloran
… beräknas i
dag uppgå till
ungefär 750
stycken.«
59 TANDLÄKARTIDNINGEN ÅRG 104 NR 14 2012
TEMA, DEL 2: ANTIBIOTIKAPROFYLAX I TANDVÅRDEN – BAKGRUNDSDOKUMENTATION TEMA, DEL 2: ANTIBIOTIKAPROFYLAX I TANDVÅRDEN – BAKGRUNDSDOKUMENTATION
med siffror upp mot 10 000 fyla [6]. Med sam ma metod har det påvisats att en stor andel av den normala orala mikrofloran är identisk hos obesläktade friska individer, vilket talar för att munfloran vid hälsa består av en specifik kärna av bakteriearter [7].
Streptokockerna, som dominerar den orala mikrofloran, delas in i fyra olika grupper base rade på 16s rRNAsekvensering [8]. Anginosus gruppens species koloniserar både i plack och på mukosa. Streptococcus intermedius kan orsaka fjärrabscesser i hjärna och lever medan S. angino-sus och S. intermedius förknippas med maxillofa ciala infektioner och infektiös endokardit. Även species från mitisgruppen kopplas till infektiös endokardit. Streptococcus sanguis och S. gordo-nii, från denna grupp, är dessutom tidiga plack kolonisatörer. S. mitis är naturligt kompetent och kan på så vis figurera i horisontell genöverföring i munhålan. Forskning har visat att munhålans streptokocker kan utgöra en genetisk reservoar av antibiotikaresistensgener som kan överföras till mer patogena species såsom Streptococcus pneumoniae [9, 10]. Species tillhörande salivari usgruppen återfinns framför allt på slemhinnor såsom tungan. Medlemmarna i mutansgruppen koloniserar hårda ickeexfolierande ytor såsom tänder, proteser och tandimplantat. De är tidiga plackkolonisatörer och är starkt förknippade med karies.
En viktig funktion hos den normala orala mik rofloran är kolonisationsresistens, det vill säga dess förmåga att förhindra eller försvåra för exo gena och endogena opportunistiska mikroorga nismer att kolonisera eller infektera munhålan. Kolonisationsresistensen består av flera kompo nenter, där normalflorans etablering, som utgör konkurrens om bindningsställen och näring, är en del. Vidare producerar flera av normalflorans streptokocker antibakteriella substanser såsom väteperoxid och bacteriociner [11, 12, 13]. Karak täristiskt för många av munhålans bakterier är deras förmåga att genom coaggregation och co adhesion bilda komplexa biofilmer, det så kallade dentala placket [14]. Strax efter rengöring av en tandyta kommer proteiner från saliven att fällas ut och bilda en pellikel. Pellikeln har de recep
torer som behövs för de initiala plackbildarna, streptokockerna, att irreversibelt binda till detta skikt. Genom streptokockernas produktion av polysackarider, i kombination med att de i sin tur utgör attachment för ytterligare bakterier, byggs placket upp i flera lager [15]. Väl inbäddade i den na biofilm minskar dessa kolonisatörers antibio tikakänslighet hundrafalt [16]. När integriteten mellan munhålan och övriga kroppen bryts ge nom tuggning, olika typer av tandbehandlingar eller daglig munvård, uppstår en övergående bakteriemi [17]. Denna bakteriemi är i de flesta fallen mycket kortvarig och kan inte längre på visas hos 90 procent av individerna efter 20 mi nuter. Då den mest komplexa sammansättningen av bakterier i munhålan, såväl kvantitativt som kvalitativt är placket, vid och i tandköttsfickan, är bakteriemin vid till exempel tandborstning starkt associerad till dålig munhygien och tand köttsblödning [18].
Faktorer av betydelse för den normala orala mikroflorans sammansättning
En rad faktorer såsom hormoner, kost, ålder, häl sa lokalt i munhålan och systemiskt, läkemedel, muntorrhet, rökning och tandförlust tycks på verka sammansättningen av den normala orala mikrofloran. Dramatiska förändringar i normal florans sammansättning kan sätta kolonisations resistensen ur spel så att individen blir mer mot taglig för både infektion av sanna patogener och överväxt av opportunistiska organismer. Ekolo giska störningar av varierande grad uppstår efter behandling med antibiotika. Fenoximetylpeni cillin reducerar antalet viridansstreptokocker och anaerober i den orofaryngeala mikrofloran men ger inte några allvarligare effekter på tarm floran [19]. Amoxicillin ger större ekologisk på verkan med reduktion av streptokocker, mikro kocker, Corynebacterium, Bifidobacterium och Veillonella och ökat antal enterobakterier i oro farynx och ökat antal Bacteroides spp., gramposi tiva stavar och enterobakterier i den intestinala mikrofloran [20, 21]. Av de preparat som används i tandvården ger klindamycin den största ekolo giska störningen på tarmfloran med ökat antal enterokocker och enterobakterier samt en kraf
TABELL 2. Indelning av viridansstreptokocker baserat på släktskap enligt 16s rRNA-sekvensering [8]. Anginosusgruppen Mitisgruppen Salivariusgruppen Mutansgruppen S. anginosus S. constellatus S. intermedius S. oralis S. mitis S. gordonii S. sanguinis S. parasanguinis S. cristatus S. oligofermentans S. peroris S. sinensis S. infantis S. australis S. salivarius
S. vestibularis S. mutansS. sobrinus S. ratti S. criceti
»…
mun-hålans
strep-tokocker
kan utgöra
en genetisk
reservoar av
antibiotika-
resistens-gener …«
60
VETENSKAP & KLINIK
tandläkartidningen årg 104 nr 14 2012
tig reduktion av totala antalet anaerober. Hos sju av de tio studerade individerna kunde dessutom Clostridium difficile detekteras efter en genom gången kur med klindamycin [22]. Trots att met ronidazol är uteslutande aktivt mot anaerober ger det en lindrig effekt på tarmfloran med svag reduktion av streptokocker och anaeroba bakte rier samt diskret ökning av enterobakterier [23]. Förklaringen till detta är troligen att metronida zol metaboliseras i levern med följden av mycket låga koncentrationer i faeces. Den ekologiska störningen av normala mikrofloran som uppstår efter antibiotikabehandling ökar risken för att patienten koloniseras med antibiotikaresistenta bakterier såsom mrsa [24, 25].
antibiotikapreparat som används inom tandvården i sverige
Totalt står tandläkarna i Sverige för 8 procent av den totala förskrivningen av antibiotika. Un der 2011 utgjorde fenoximetylpenicillin 71 pro cent av tandläkares förskrivningar, amoxicillin 11 procent, klindamycin 10 procent, metronida zol 7 procent och erytromycin 1 procent (data från Apotekens Service ab). Förstahandsvalet vid dental infektion anses fenoximetylpenicillin vara [26]. Vid allvarligare infektioner kan tillägg av metronidazol vara av värde för att få ett bre dare anaerobt spektrum. Amoxicillin används som infektionsprofylax. Klindamycin är endast indicerat då penicillinallergi föreligger.
antibiotikaresistens i sverige
Korrelationen mellan förekomsten av antibioti
karesistens och förbrukningen av antibiotika är mycket stark [28, 29]. Antibiotikaresistensläget i Sverige är betydligt bättre än i många andra de lar av världen, vilket antas bero på den restrik tiva antibiotikapolitiken i Sverige. Trots detta ses oroande trender såsom att gramnegativa stavar med »extended spectrum beta-lactamase« (esbl) fortsätter att öka kraftigt. Jämfört med meticil linresistenta Staphylococcus aureus (mrsa) är esbl i dag ett större problem både avseende anta let fall och infektionernas allvarlighetsgrad. Ett nytt hot är esblstammar som även producerar karbapenemaser (esblcarba ). År 2011 rapportera
des detta hos ett drygt 30tal patienter i Sverige. Alla dessa esblcarbaisolat var vårdrelaterade och
tros utgöra importfall. Utöver karbapenemas bar dessa samtliga stammar på multiresistens, vilket ytterligare reducerar de möjliga behandlingsal ternativen. En annan trend är att vissa smittor som tidigare var uteslutande vårdrelaterade nu sprids alltmer utanför sjukhusen. Hit hör till exempel mrsa och Clostridium difficile. Strep-tococcus pneumoniae med reducerad penicillin känslighet (pnsp) och vankomycinresistenta en terokocker (vre) visar fortsatt låga nivåer med viss reduktion i frekvens [30].
För övriga, ickeanmälningspliktiga, smittor ses också en uppåtgående trend avseende anti biotikaresistens i Sverige (tabell iv).
Hos friska personer tycks upp emot 90 procent av de orala streptokockerna vara penicillinkäns liga medan 20 procent av S. mitis, som isolerats vid blododling från patienter med endokardit, uppvisar nedsatt känslighet för penicillin [31].
TABELL 3. Antibiotika som används i tandvården, beredningsformer och mikrobiellt spektra avseende orala aeroba och anaeroba mikrofloran (27).
Preparat Oral Parenteral Aerob Anaerob
Penicillin-V × + + + + + (+)
Amoxicillin × + + + + + (+)
Klindamycin × × + + + + + +
Metronidazol × × + + + +
Erytromycin × × + (+) + (+)
TABELL 4. Några viktiga patogeners resistensfrekvenser, i Sverige under 2010, mot antibiotika som används i tandvården. indikerar ökning jämfört med år 2009 [30].
Preparat
Mikroorganism Pc (I+R) Klindamycin Ampicillin Tetracyklin Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Escherichia coli Streptococcus pyogenes Neisseria gonorrhoeae Streptococcus agalactiae Clostridium difficile 7,9 14,1 0,9 – 0 4,7 0 – 4,2 3,1 – 1,7 – 5,4 17 -28,1 – 5,0 0 – 6,5 1,0 -12,7 - 1,0 –
»Totalt står
tandläkarna
i Sverige för
8 procent av
den totala
förskrivning-en av
antibio-tika.«
foto: colourbox61 TANDLÄKARTIDNINGEN ÅRG 104 NR 14 2012
TEMA, DEL 2: ANTIBIOTIKAPROFYLAX I TANDVÅRDEN – BAKGRUNDSDOKUMENTATION TEMA, DEL 2: ANTIBIOTIKAPROFYLAX I TANDVÅRDEN – BAKGRUNDSDOKUMENTATION
REFERENSER
1. Könönen E, Jousimies-Somer H, Bryk A, et al. Establishment of strepto-cocci in the upper respira-tory tract: longitudinal changes in the mouth and nasopharynx up to 2 years of age. J Med Microbiol 2002; 51: 723–30. 2. Könönen E. Development
of oral bacterial flora in young children. Ann Med 2000; 32: 107–12. 3. Paster BJ, Olsen I, Aas JA,
et al. The breadth of bacterial diversity in the human periodontal pocket and other oral sites. Periodontology 2000 2006; 42: 80–7. 4. Aas JA, Paster BJ, Stokes
LN, et al. Defining the normal bacterial flora of the oral cavity. J Clin Microbiol 2005; 43: 5721– 32.
5. Preza D, Olsen I, Aas JA, et al. Bacterial profiles of rootcaries in elderly patients. J Clin Microbiol 2008; 46: 2015–21. 6. Keijser BJF, Zaura E, Huse
SM, et al. Pyrosequencing analysis of the oral mi-croflora of healthy adults. J Dent Res 2008; 87: 1016–20.
7. Zaura E, Keijser BJF, Huse SM, et al. Defining the healthy »core micro-biome« of oral microbial communities. BMC Micro-biol 2009; 9: 1–12. 8. Whiley RA, Beighton D.
Current classification of the oral streptococci. Oral Microbiol Immunol 1998; 13: 195–216.
9. Bryskier A. Viridans group streptococci: a reservoir of resistant bacteria in oral cavities. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 65–9. 10. Roberts AP, Mullany P.
Genetic basis of horizontal gene transfer among oral bacteria. Periodontol 2000 2006; 42: 36–46. 11. Schlegel R, Slade HD. Bacteriocin production by transformable group H streptococci. J Bacteriol 1972; 112: 824–9. 12. Qi F, Chen P, Caufield PW.
The group I strain Strepto-coccus mutans, UA140, produces both the lanti-biotic mutacin I and a nonlantibiotic bacteriocin, mutacin IV. Appl Environ Microbiol 2001; 67: 15–21. 13. Kreth J, Merritt J, Shi W,
et al. Co-ordinated bacte-riocin production and competence development: a possible mechanism for taking up DNA from neigh-boring species. Mol Micro-biol 2005; 57: 392–404. 14. Kolenbrander PE, Palmer
RJ, Rickard AH, et al. Bacterial interactions and successions during plaque development. Periodontol 2000 2006; 42: 47–79. 15. Kreth J, Merritt J, Qi F.
Bacterial and host interac-tions of oral streptococci. DNA Cell Biol 2009; 28: 397–403.
16. Socransky SS, Haffajee AD. Dental biofilms: difficult therapeutic targets. Periodontol 2000 2002; 28: 12–55.
17. Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et al.
Bactere-mia associated with tooth brushing and dental extractions. Circulation 2008; 117: 3118–25. 18. Lockhart PB, Brennan MT,
Thornhill M, et al. Poor oral hygiene as a risk factor for infective endo-carditis-related bactere-mia. J Am Dent Assoc 2009; 140: 1238–44. 19. Adamsson I, Edlund C,
Sjöstedt S, et al. Compara-tive effects of cefadroxil and phenoxymethylpeni-cillin on the normal oro-pharyngeal and intestinal microflora. Infect 1997; 25: 154–8.
20. Christensson B, Nilsson-Ehle I, Ljungberg B, et al. A randomized multicenter trial to compare the influ-ence of cefaclor and am-oxicillin on the coloniza-tion resistance of the digestive tract in patients with lower respiratory tract infection. Infect 1991; 19: 208–15. 21. Brismar B, Edlund C, Nord
CE. Impact of cefpodoxime proxetil and amoxicillin on the normal oral and in-testinal microflora. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12: 714–9. 22. Orrhage K, Brismar B,
Nord CE. Effects of supple-ment with Bifidobacterium longum and Lactobacillus acidophilus on the intesti-nal microbiota during administration of clinda-mycin. Microbiol Ecol in Health Dis 1994; 7: 17–25. 23. Nord CE. Ecological impact of narrow spectrum anti-microbial agents compared
to broad spectrum agents on the human intestinal microflora. In: Nord CE, Heidt PJ, Rusch VC, van der Waaij, eds. Old Her-born university seminar monograph: Consequences of antimicrobial therapy for composition of the microflora of the digestive tract. Herborn: Institute for Microbiology and Biochemistry; 1993; 8–19. 24. Schneider-Lindner V,
Delaney JA, Dial S, et al. Antimicrobial drugs and community-acquired methillin-resitant Staphy-lococcus aureus, United Kingdom. Emerg Infect Dis 2007; 13: 994–1000. 25. Tacconelli E, De Angelis G,
Cataldo MA, et al. Does antibiotic exposure in-crease the risk of methicil-lin-resistant Staphylococ-cus aureus (MRSA) isola-tion? A systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2008; 61(1): 26–38. 26. Von Konow L, Köndell PA,
Nord CE, et al. Clindamycin versus phenoxymethylpe-nicillin in the treatment of acute orofacial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11: 1129–35. 27. Livermore DM. Minimising
antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 2005; 5: 450–9.
28. Foucault C, Brouqui P. How to fight antimicrobial resistance. FEMS Immunol Med Microbiol 2007; 49: 173–83.
29. Nord CE, Heimdahl A, Kager L. Antimicrobial
induced alterations of the human oropharyngeal and intestinal microflora. Scand J Infect Dis Suppl 1986; 49: 64–72. 30. SWEDRES 2010. A report
on Swedish antibiotic utilization and resistance in human medicine. Smitt-skyddsinstitutet 2011. 31. Westling K, Julander I,
Ljungman P, et al. Viridans group streptococci in blood culture isolates in a Swedish university hospi-tal: antibiotic susceptibi-lity and identification of erythromycin resistance genes. Int J Antimicrob Agents 2006; 28: 292–6. 32. Person L, Vikerfors T,
Sjöberg L, et al. Increased incidence of bacteraemia due to viridans strepto-cocci in an unselected population of patients with acute myeloid leuke-mia. Scand J Infect Dis 2000; 32: 615–21. 33. Westling K, Ljungman P,
Thalme A, et al. Strepto-coccus viridans septicae-mia: a comparison study in patients admitted to the departments of infectious diseases and haematology in a university hospital. Scand J Infect Dis 2002; 34: 316–9.
34. Chardin H, Yasukawa K, Nouacer N, et al. Reduced susceptibility to amoxicil-lin of oral streptococci following amoxicillin exposure. J Med Microbiol 2009; 58: 1092–7.
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
2007 2008 2009 2010 2011
ESBL MRSA PNSP VRE 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 0 2007 2008 2009 2010 2011 ESBL MRSA PNSP VREStora geografiska skillnader verkar föreligga avseende immundefekta patienter då en studie från Örebro visade att samtliga blodisolat av viridansstreptokocker, från patienter med akut myeloid leukemi, var penicillinkänsliga medan en studie på hematologpatienter i Stockholm rapporterade att viridansstreptokocker oftast var resistenta [32, 33]. De orala anaeroberna hos friska individer, som inte nyligen behandlats med antibiotika, är till 90 procent penicillin känsliga. Vid svårare infektioner är penicillinre sistensen 20 procent, och har en antibiotikakur nyligen genomgåtts stiger siffran till 30 procent. Man har antagit att en längre behandling skulle utgöra en större risk för resistensutveckling än en kort sådan. Men även korta behandlingar, så som en tredagarsbehandling med amoxicillin, har visats inducera en påtaglig ökning av resi stenta mikroorganismer i munhålan [34]. Effek ten på resistensnivåer av en enkel dos antibio tika, såsom vid antibiotikaprofylax, har hittills
Figur I. Antalet rapporterade fall av ESBL, MRSA, PNSP och VRE i Sverige under perioden 2007 t ill 2011.
(Källa: www.smi.se)
inte studerats. För närvarande är de flesta orala anaeroberna känsliga för metronidazol och klin damycin.
