EN STUDIE AV RISKMARKÖRER FÖR
INTIMA-MEDIAPÅVERKAN HOS
BARN OCH UNGDOMAR MED FETMA
Självständigt arbete (30 hp)
Läkarprogrammet Uppsala Universitet
Av: Sandra Axelsson
Handledare: Anders Forslund, docent och överläkare UAS
Datum: 2017-09-17
Abstract
Context: Children and adolescents with obesity have an elevated risk for developing
cardiovascular diseases later in life. Subclinical atherosclerosis can be assessed by measuring carotid intima-media thickness (cIMT) and carotid intima/media-ratio (cI/M-ratio).
Objectives: To evaluate if cIMT and cI/M-ratio is significantly different between children
with obesity and children with normal weight. Another aim is to examine if there are any risk factors which could be used as predictors for cIMT and cI/M-ratio.
Methods: A total of 39 participants, aged 9 to 18 years, 19 with obesity and 20 with normal
weight were enrolled in a cross-sectional study. Measurements and analysis of cIMT, cI/M-ratio, clinical and biochemical data were performed.
Results: The cIMT and cI/M-ratio did not differ significantly (p>0,5) between obese (0.57
mm and 0.15) and normal weight group (0.59 mm and 0.15). cIMT was positively correlated to age (Pearson’s r 0.37, p=0.02) and height (Pearson’s r 0.35, p=0.03) and cI/M-ratio was negatively correlated to age (Pearson’s r 0.43, p=0.007) and height (Pearson’s r 0.35, p=0.03). In multivariate regression analysis HbA1c and age were positively related to cIMT and
negatively related to cI/M-ratio.
Conclusions: There was no difference in cIMT and cI/M-ratio between obese and normal
weight group. No useful predictor for cIMT or cI/M-ratio was found among the examined risk factors. Further studies are required to evaluate if HbA1c possible could be used as a
Populärvetenskaplig sammanfattning
Förekomsten av fetma har ökat kraftigt hos barn och ungdomar och de löper stor risk att utveckla högt blodtryck, diabetes typ 2, blodfettsrubbningar och även hjärt-kärlsjukdomar i framtiden. Åderförkalkningen startar redan hos unga men det är först långt senare den kan ge hjärtinfarkt och stroke.
Det finns flera metoder för att mäta graden av kärlpåverkan. En etablerad metod är intima-mediatjocklek (IMT). Artärernas kärlvägg delas in i flera lager. Lagret som klär hålrummet som blodet flyter i kallas tunica intima, lagret utanför det kallas tunica media och ytterst finns tunica adventitia. Tjockleken av intima och media kan mätas med ultraljud och kallas för IMT. Tjockare IMT är förknippat med ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar. Ett annat mått som kan undersökas är intima/media-kvot (I/M-kvot). En lägre kvot tyder på friskare kärl jämfört med högre kvot.
Syftet med studien var att undersöka om graden av kärlpåverkan skiljde sig mellan barn och ungdomar med fetma och normalviktiga samt att hitta en lättillgänglig markör för graden av kärlpåverkan. Vi undersökte IMT och I/M-kvot hos 39 barn och ungdomar mellan nio och arton år. 19 stycken hade fetma och 20 stycken var normalviktiga. Deltagarna undersöktes även med blodtryck, kroppssammansättsmätningar, blod- och urinprover. Ingen skillnad hittades för IMT eller I/M-kvot mellan de med fetma och de normalviktiga, trots att de med fetma hade mer ogynnsamma blodfetter, sockerbalans, inflammationsprover och blodtryck. I analyserna sågs samband mellan ålder, längd och HbA1c (mått på blodsockernivån över en längre tidsperiod) och IMT samt I/M-kvot, vilket tolkas som att graden av kärlpåverkan är associerat med ålder, längd och blodsockernivå. Vidare forskning behövs för att fastställa om HbA1c kan användas som markör. Ett annat intressant och motstridigt resultat var att när IMT ökade (tecken på sjukare kärl) minskade I/M (tecken på friskare kärl). Ytterligare studier behövs för att ta reda på hur IMT och I/M påverkas vid tillväxt och åderförkalkning hos barn och ungdomar.
Förkortningar
aIMT: Aorta abdominalis
intima-mediatjocklek
ApoA1: Apolipoprotein A1 ApoB: Apolipoprotein B
BIA: Bioelektrisk impedansanalys BMI: Body Mass Index
BT: Blodtryck
cI/M-ratio: Carotid Intima/Media-ratio cIMT: Carotid intima media thickness CV: Variationskoefficient
DEXA: Dual-energy X-ray absorptiometry DT: Datortomografi
eGFR: Estimerad glomerulär
filtrationshastighet
FMD: Flow mediated dilation HbA1c: Glykosylerat hemoglobin HDL: Högdensitetslipoprotein
hs-CRP: Högkänsligt C-reaktivt protein I/M-kvot: Intima/media-kvot
IMT: Intima-mediatjocklek
IOTF: International Obesity Task Force
IQR: Interkvartilavstånd LDL: Lågdensitetslipoprotein MR: Magnetresonanstomografi p-albumin: Plasma albumin PWV: Pulse wave velocity
SAD: Sagittal abdominell diameter, bukhöjd s-BMI: Åldersstandardiserat Body Mass
Index
SD: Standardavvikelse SE: Standardfel
SOP: Standard operation procedurers U-alb/krea: Urin-albumin/kreatinin-kvot ULSCO-2 / Beta-JUDO: Uppsala
Longitudal Study of Childhood Obesity / Beta-cell function in- JUvenile Diabetes and Obesity
U-protHC/krea:
Innehåll
1. Bakgrund ... 3
1.1 Förekomst av övervikt och fetma ... 3
1.2 Riskfaktorer för övervikt och fetma ... 4
1.4 Hälsoriskerna med fetma och övervikt ... 5
1.3 Kroppssammansättning ... 6
1.5 Mätmetoder för subklinisk ateroskleros ... 8
1.6 Syfte ... 11 1.7 Frågeställningar ... 11 1.8 Hypoteser ... 12 2. Metod ... 12 2.1. Studiepopulation ... 12 2.2 Etiskt tillstånd ... 13 2.3 Datainsamling ... 13 2.3.1 Provtagning ... 13 2.3.2 Blodtryck ... 13 2.3.3 Antropometri ... 14
2.3.4 IMT och I/M-kvot ... 14
2.4 Statistisk metod ... 15
4. Resultat ... 16
5. Diskussion ... 22
1. Bakgrund
1.1 Förekomst av övervikt och fetma
Övervikt och fetma definieras som en för stor mängd kroppsfett vilket kan utgöra en hälsorisk. Övervikt och fetma har mer än dubblerats i världen sedan 1980. År 2014 var, enligt Världshälsoorganisationen, 39 % av världens befolkning över 18 år överviktiga och 13 % hade fetma. Även bland barn och ungdomar har övervikt och fetma ökat kraftigt och majoriteten av världens befolkning lever i länder där fler dör av övervikt och fetma än av undervikt (1).
Ökningen av övervikt och fetma började i höginkomstländerna men i dagsläget är även individer i låg- och medelinkomstländer kraftigt drabbade och då särskilt de som lever i urban miljö (1). I höginkomstländer beräknas ungefär 23 % av barnen och ungdomarna vara överviktiga eller obesa och motsvarande prevalens i låginkomstländer är 13 % (2). Detta innebär att sjukdomspanoramat i många låginkomstländer utvidgats från
infektionssjukdomar till att även innefatta hjärt-kärlsjukdomar, diabetes,
muskuloskeletala besvär och ökad risk för vissa typer av cancer (1). Fetma och övervikt är en ny global folksjukdom och det finns analyser av data från USA som tyder på att den förväntade livslängden kan komma att förkortas till följd av detta, vilket skulle bryta trenden av ökning i livslängd som pågått de senaste tusen åren (3).
I en svensk nationell studie uppskattas ungefär 15 % av skolbarnen vara överviktiga och 3 % ha fetma med International Obesity Task Force (IOTF) gränssättning för övervikt och fetma (med Världshälsoorganisationens gränser blev prevalensen högre, 24 % överviktiga och 7 % obesa) (4). Liknande prevalens redovisas också i en global samanställning där ca 20 % av svenska barn och ungdomar beräknas vara överviktiga eller obesa och varav dessa är 4 % obesa (2). Enligt Folkhälsomyndighetens senaste sammanställning från 2015 är hälften av de i åldrarna 16-84 år i Sverige överviktiga eller har fetma och andelen med fetma har ökat signifikant mellan 2004 och 2015 (5).
Det har kommit rapporter som tyder på att ökningen av övervikt och fetma hos barn och ungdomar i höginkomstländer har börjat planat av, vissa rapporter pekar till och med på en minskning. Dock ökar ännu gruppen av allvarligt obesa och prevalensen av obesitas ökar fortfarande i låginkomstländer (2,6). Enligt en svensk kohortstudie av 8-åriga
pojkar ökade prevalensen av övervikt och fetma mellan 1946 till 1991 där det nådde en topp och därefter har en minskning i prevalensen av övervikt och fetma setts fram till 2006 då studieperioden avslutades (7). Dock kan det se olika ut i olika subgrupper t.ex. är sämre socioekonomiska förhållande är kopplade till övervikt och fetma (7,8). Ser man till utbildningsnivå är fetma nästa dubbelt så vanligt hos de med enbart
grundskoleutbildning jämfört med de med eftergymnasial utbildning (5). I en svensk studie av skolbarn är prevalensen av övervikt högre på landsbygden jämfört med stadsmiljö, hos barn till föräldrar med lägre utbildningsnivå samt hos barn till föräldrar med övervikt (4).
1.2 Riskfaktorer för övervikt och fetma
Orsaken till fetma och övervikt är multifaktoriell och komplex. Genetik, livsstil, miljö och sociala faktorer samverkar. Ärftligheten för BMI är hög och beräknas vara ca 40–70 % i olika studier. Flertalet monogena och polygena orsaker till övervikt har identifierats men dessa står för en ytterst liten andel. Studier av epigenetiska förändringar prenatalt och postnatalt tyder på att miljön kan påverka kroppsvikten och metabolismen (9). Några kända orsaker till övervikt och fetma är endokrina sjukdomar, som t.ex hypotyreos, cushings syndrom och tillväxthormonbrist, skador på hypothalamus och läkemedel, bl.a. glukokortikoider, antipsykotika och antiepileptika. Dessutom är för lite sömn och sömn av dålig kvalitet kopplat till fetma (6).
Mycket forskning har gjorts för att undersöka varför övervikt och fetma ökat så snabbt och kraftigt. Den rådande teorin är att en positiv energibalans, d.v.s. att intaget av kalorier överskrider det som förbrukas över en längre tid leder till viktuppgång. På grund av förändringar i levnadsmiljön med ökad tillgång till energität mat och mer stillasittande livsstil drabbas många. Om det är matintaget eller graden fysisk aktivitet som har störst inverkan är omdebatterat (1,2,9). Förändringar i tarmfloran har också lyfts som förklaring efter resultat i musmodeller (10,11). Energibalansen är komplext reglerad och gener och miljö samverkar. Både centrala nervkretsar och signaler från periferin reglerar matintag och energiförbrukning. Vid försök till viktnedgång känner kroppens system av den negativa energibalansen kroppen är försatt i och försöker kompensera det. Det verkar som att detta håller i sig även efter viktnedgång och kan
förklara att återfallsrisken i övervikt och obesitas är stor (9). Övervikt och fetma i barn- och ungdomen innebär en ökad risk för fortsatt övervikt även i vuxen ålder (12,13).
1.4 Hälsoriskerna med fetma och övervikt
Barn och ungdomar med övervikt och fetma löper risk att redan som unga utveckla sjukdomar som tidigare framförallt drabbade personer i medelåldern och äldre. Exempel på några sjukdomar är högt blodtryck, typ två diabetes, hyperlipidemi, begynnande hjärt-kärlpåverkan, obstruktiv sömnapné, icke-alkoholinducerad fettlever,
gastroesofagalreflux, muskuloskeletala besvär (14,15), njurpåverkan (16) och
psykosociala besvär (6,15). Barn och ungdomar med fetma har ofta flera tillstånd som är starkt kopplade till hjärt-kärlsjukdom hos vuxna. Det är även stor risk att barnen och ungdomarna bär med sig fetman till vuxen ålder. Sannolikheten för att de fortsätter ha fetma även som vuxna beror på graden av fetma, ålder och föräldrarnas viktstatus (13).
De vanligaste dödsorsakerna både globalt (17) och i Sverige är hjärtinfarkt och stroke (18). Manifest hjärt-kärlsjukdom är ovanligt hos unga men förändringar i kärlsystemet startar tidigt och sker i det tysta tills det ger sig tillkänna i form av t.ex. hjärtinfarkt eller stroke. I obduktionsstudier har aterosklerosförändringar påvisats hos unga som dött av andra orsaker än av kärlsjukdomar (19,20) och barn med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar löper större risk för att drabbas av kranskärlssjukdomar som vuxna (21).
Fetma kan, som tidigare nämnt, leda till diabetes och hypertoni. Dessa två sjukdomar är de största orsakerna till kronisk njursjukdom och njursjukdom är i sin tur starkt kopplat till ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Flertalet studier påvisar samband mellan nedsatt glomerulär filtrationshastighet (GFR), albuminuri och ökad risk för hjärt-kärlsjukdom hos vuxna (22,23). Albuminuri indikerar dysfunktion i filtrationsbarriären och är ett tecken på generell endotelskada. Albuminuri kan det delas in i
mikroalbuminuri (≥ 30 och ≤300 mg/dag) och makroalbuminuri (>300 mg/dag) och kan mätas antingen i dygnsinsamling av urin eller beräknas utifrån stickprov.
Mikroalbuminuri är positivt associerat med flertalet kardiovaskulära riskfaktorer som hypertoni, rökning, diabetes, ålder, hyperlipidemi, metabola syndromet och även med inflammationsmarkörer. För vuxna finns en ökad koncensus kring att
kardiovaskulär sjukdom och mortalitet (22). För barn är sambandet mellan
mikroalbuminuri och riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom inte lika väl studerat. I en studie av ungdomar med svår fetma konstateras de ha hög prevalens av albuminuri och
dessutom framkommer att ökat BMI är associerat med försämrat GFR (16). I en annan studie visas att utsöndringen i urinen av albumin och proteinHC är signifikant högre bland barn och ungdomar med fetma jämfört med normalviktiga, därtill visas att albuminuriutsöndringen är associerad till försämrad glukoskänslighet,
hyperkolesterolemi och med faste-hyperinsulinemi (24). Samband mellan sämre endotelfunktion och högre grad av albuminuri presenteras i en tvärsnittsstudie av barn men i den ses ingen signifikant skillnad av albuminuri mellan normalviktiga och överviktiga barn (25). I ytterligare en studie av ungdomar med typ 1 diabetes visas positivt samband mellan urin albumin/kreatinin-kvot och IMT i abdominalaortan (26).
1.3 Kroppssammansättning
Kroppens sammansättning har betydelse för dess funktion och risk för sjukdomar. Kroppen kan delas in i fettmassa och fettfri massa. Fettfri massa kan i sin tur delas upp i benmassa och muskelmassa (27).
Ett vanligt och lättillgängligt sätt att uppskatta kroppssammansättningen är genom beräkning av body mass index (BMI). BMI definieras som vikten i kilogram dividerat med längden i meter i kvadrat (kg/m2). Hos vuxna definieras övervikt som BMI >25 och fetma som BMI>30 (28). Svagheten med BMI är att det är ett relativt grovt mått på kroppsammansättningen, t.ex. kan en vältränad person ha BMI > 25 och klassas som överviktig trots att andelen fettmassan är normal, och tvärtom kan en person med BMI inom normalgränserna ha för mycket fettmassa (27).
BMI för barn och ungdomar
Eftersom barn och ungdomar växer och kroppskompositionen är annorlunda jämfört med vuxna och finns det anpassade referensvärden för ålder och kön. För att utvärdera BMI hos barn och ungdomar används olika etablerade modeller. De mest använda modellerna är framtagna av International Obesity Task Force (IOTF) respektive
Världshälsoorganisationen. De utgår från olika referensmaterial och beräkningsmetoder för att sätta gränsvärden för övervikt och fetma. Båda modellerna har ålders- och
vilket innebär att ett visst BMI kan innebära övervikt enligt ena systemet men normalvikt i det andra (29). Träffsäkerheten hos BMI har undersökts och en del överviktiga barn och unga kommer klassas som normalviktiga trots att de inte är det, men i stort sett alla som klassas som överviktiga har reell övervikt (30).
För att komma närmare den verkliga kroppsammansättningen finns andra metoder tillgängliga. De som brukar användas är bioimpedansmätning, hudvecksmätning, Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA), datortomografi (DT)/magnetresonanstomografi (MR), midjeomkrets, midja-stusskvot, undervattensvägning och kroppspletysmograf (14,30).
Bioelektrisk impedansanalys
Bioelektrisk impedansanalys är en undersökning som bygger på att svag elektrisk ström skickas genom kroppen och resistensen mäts. Ström leds bra i vatten och i vävnader med högt vatteninnehåll som muskulatur är motståndet lågt till skillnad mot fettväv där strömmen möter större motstånd. Resultatet av mätningen sätts in i formler och andelen fett, muskler, skelett och vatten beräknas (31). Fördelarna med Bioelektrisk
impedansanalys är att den är snabb och enkel. En nackdel är att kroppens hydreringsstatus kan påverka resultatet (30).
Hudvecksmätning
Hudveckstjocklek mäts med en Kaliper. Tjockleken beror på mängden underhudsfett. Det finns ett antal etablerade mätpunkter (t.ex. biceps, triceps, subscapularis,
suprailiaca) och resultatet av mätningarna kan användas i framtagna ekvationer för att uppskatta fettmassan. Fördelarna med metoden är att den är lättillgänglig, och resultatet korrelerar väl med fettmassan uppmätt med olika avbildningsmetoder och dessutom kan fördelningen av kroppsfett mätas. Nackdelar med metoden är att reproducerbarheten av mätningarna är låg, kräver erfarenhet och samma utförare för att öka resultatens
pålitlighet. Därutöver varierar hudveckstjockleken med kön, ålder och etnicitet och populationsspecifika ekvationer krävs (27,30).
Midjeomkrets, midja-höft-kvot, bukhöjd, midja-längd-kvot
förekomst av bukfetma uppskattas (27). Midjeomkretsen korrelerar väl med andelen bukfett uppmätt med andra metoder och är enkelt att utföra, billigt och har hög reproducerbarhet. Midja-höftkvot är åldersberoende vilket måste tas i beaktande (30).
DEXA, DT, MRT, kroppspletysmograf, undervattensvägning
DEXA är en metod där röntgenstrålar av olika energinivåer skickas genom kroppen och attenueras olika i kroppens vävnader. Med framtagna ekvationer kan fettmassa och fettfrimassa beräknas. Resultaten från mätningarna har visats stämma väl med resultat från datortomografi (DT). Nackdelarna är att den är dyr och svårtillgänglig, innebär joniserande strålning, dock mycket mindre mängd än DT, och att intraabdominellt och subkutant fett inte kan särskiljas (30). Med avbildningsmetoder som DT och
magnetresonanstomografi kan kroppens sammansättning visualiseras och beräkningar kan göras. Fördelen är att metoderna kan skilja på underhudsfett och intraabdominellt fett. MR medför ingen joniserande strålning men datortomografi innebär det. Båda metoderna är dyra, svårtillgängliga och tidskrävande. Kroppspletysmografi och
undervattensvägning är två modeller som båda utgår från att mäta kroppens densitet och där ifrån beräkna kroppssammansättningen utifrån att fettmassa och fettfrimassa har olika densitet (30).
1.5 Mätmetoder för subklinisk ateroskleros
Inom forskning används flera metoder för att bedöma aterosklerosutveckling och påverkan på hjärt-kärlsystemet. Tillgången till icke-invasiva metoder har ökad möjligheterna att studera aterosklerosprocessen och lett till mer forskning även inom pediatriken. Några exempel på studerade områden är barn med hög risk för att utveckla hjärt-kärlsjukdomar, som de med hypertension, kronisk njursjukdom, diabetes,
homocysteinuri, fetma och dyslipedemi (32).
Några metoder som används för att studera kärlstruktur och kärlfunktion är intima-mediatjocklek (IMT), arteriell stelhet (arterial stiffness) och endoteldysfunktion (33).
Intima-mediatjocklek
Kärlväggen i artärer består av tre lager. Närmast lumen finns tunica intima, därefter tunica media och ytterst tunica adventitia. I slutet av 1980-talet introducerade Paolo
Pignoli en ultraljudsmetod för att mäta intima-mediatjockleken icke-invasivt. IMT används för att bedöma graden av subklinisk ateroskleros. IMT mäts med B-mode ultraljud och två hyperekogena linjer separerade av ett hypoekogent område identifieras och avståndet mellan dem mäts. De två linjerna representerar tunica intima och tunica adventitia (34). Metoderna och lokalerna som används för att mäta IMT varierar vilket medför svårigheter med att jämföra resultat från olika studier. Några exempel på mätplatser är a. carotis communis, carotisbifurkationen, a. carotis interna, a. abdominalis, a. radialis och a. femoralis (32).
Carotis-IMT har i flera studier och i en metaanalys visats vara en stark oberoende prediktor för hjärt-kärlsjukdom (35,36) och korrelera med graden av ateroskleros och förekomst av traditionella riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (37). IMT används i forskning som surrogat-endpoint för ateroskleros i interventionsstudier (35). I en annan metaanalys visades dock IMT inte tillföra någon klinisk relevant förbättring i
riskbedömning utöver Framingham riskscore (38). I och med att resultaten går isär är rollen för IMT i kliniken fortfarande omdebatterad och i European society of cardiology guidelines rekommenderas inte användning av IMT för riskbedömning av
hjärt-kärlsjukdom (39).
Grunden för att mäta graden av ateroskleros med IMT bygger på att kärlväggen förtjockas vid aterosklerosutveckling. Förutom vid aterosklerosutveckling ökar IMT även vid tillväxt av de glatta muskelcellerna i tunica media till följd av hemodynamiska påfrestningar (40). Studier av kärlväggen har dock visat att vid aterosklerosutveckling och åldrande förtjockas tunica intima medan tunica media förtunnas, vilket medför att inbördes förändringar kan ske utan att den totala tjockleken, IMT, förändras (41). Med den konventionella ultraljudsmetoden för IMT-mätning kan inte intima och media särskiljas men med högfrekvent (25MHz) ultraljudsmetod kan de göras det. Med den senare metoden kan intima och media mätas separat och därefter kan intima/media-kvoten (I/M-intima/media-kvoten) beräknas. I/M-intima/media-kvoten ökar med aterosklerosutvecklingen. Denna metod har visats vara känsligare än cIMT på att identifiera hälsosammare och
Mycket forskning pågår om IMT i barn-och ungdomen särskilt hos de med sjukdomar som innebär ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar. I flera studier har barn med fetma visats ha tjockare intima-media i a. carotis jämfört med normalviktiga barn men även
motsägande resultat har presenterats, i vilka ingen skillnad i cIMT påvisats trots att kärlpåverkan uppmätts med andra metoder (21,26,33).
I en prospektiv kohortstudie från Finland visades att förekomst av kardiovaskulära riskfaktorer i barndomen var kopplat till tjockare cIMT i vuxenålder (44) och i en delstudie i Bogalusa Heart Study visades att BMI och hudveckstjocklek (triceps) hos barn och ungdomar är associerat med IMT i vuxen ålder. Resultaten tolkas som att IMT-påverkan är en långtids och kumulativ effekt av fetma (45). I en studie av barn med typ 1 diabetes visades att förändringar i IMT sker tidigare i abdominal aorta än i carotis. De visade även att aIMT korrelerade med urinalbuminutsöndringsmängden. De presenterade även resultat över att cIMT var associerat med flertalet traditionella kardiovaskulära riskfaktorer (26). I en studie av kinesiska barn visades att obesa barn hade signifikant tjockare IMT jämfört med normalviktiga kontroller. Det fanns också en signifikant association mellan cIMT och flertalet av komponenterna fetma särskilt faktorer ur metabola syndromet (46). För att bättre kunna värdera resultaten av IMT-mätningar hos barn och ungdomar har försök till att ta fram normalvärden gjorts för åldrarna 10-20 år (20).
Arteriell stelhet
Arteriell stelhet är en annan ultraljudsbaserad metod och anses vara kunna identifiera de tidiga förändringarna vid aterosklerosutveckling (33). Det finns två typer av
undersökningar. Den första är aortic pulse wave velocity (PWV) i vilken pulsvågens hastighet mäts och den andra går ut på att mäta förändringen i kärlets lumens storlek under hjärtcykeln och på så sätt mäta stelheten och elasticiteten i antingen aorta eller carotis. Arteriell stelhet är prediktiv för kardiovaskulärsjukdom och mortalitet (47). Resultat från en metaanalys från 2015 indikerar att barn och ungdomar med fetma har högre arteriell stelhet jämfört med normalviktiga barn och ungdomar (48).
Endotelfunktion
kärltonus genom produktion av kväveoxid. Endotelfunktion/-dysfunktion kan
undersökas med en teknik som heter flow mediated dilation (FMD). Metoden är icke-invasiv och mäter blodflödet perifert både före blodtillförseln stryps (med en
blodtrycksmanschett) och efter blodflödet släppts på igen. Skillnaden i blodflödet utvärderas och vid endoteldysfunktion blir den reaktiva hyperemin mindre än vid god endotelfunktion. Barn med fetma har visats ha lägre FMD jämfört med normalviktiga barn i flera studier, i några studier har dock ingen skillnad mellan obesa och
normalviktiga setts (25,33).
1.6 Syfte
Övervikt och fetma hos barn och ungdomar har ökat globalt och innebär stora risker för sjukdom och förtidig död för de drabbade (28). Aterosklerosförändringar har upptäckts redan i barn- och ungdomen (19) och med hjälp av ultraljudsundersökning av IMT och I/M-kvot kan subklinisk ateroskleros upptäckas. Det är av stor vikt att kunna bedöma vilken hälsorisk ett barn/ungdom löper för att kunna sätta in rätt typ av behandling.
Den här studien bygger vidare på ett tidigare självständigt arbete (49) i vilket samband mellan riskmarkörer och påverkan på IMT och I/M-kvot undersöktes. Ett av fynden var stark positiv korrelation mellan IMT och urin-albumin/kreatinin-kvoten men studien begränsades av att studiepopulationen var liten. Genom att utöka studiepopulationen vill vi få mer kunskap om intima-mediapåverkan hos barn och ungdomar med barnfetma och fortsätta analysera om det finns någon lättillgänglig perifer riskmarkör som skulle kunna användas kliniskt för att predicera IMT och I/M-kvot.
1.7 Frågeställningar
• Har barn och ungdomar med fetma större IMT och högre I/M-kvot jämfört med normalviktiga barn och ungdomar?
• Finns det någon perifer markör som predicerar intima-mediapåverkan och skulle kunna användas kliniskt?
• Är urin-albumin/kreatinin-kvoten en markör som kan användas för att bedöma intima-mediapåverkan hos barn och ungdomar?
1.8 Hypoteser
• IMT och I/M-kvoten korrelerar med s-BMI, markörer för njurskada, proinflammatoriskt tillstånd, störd glukos-balans och störd lipidbalans.
• U-albumin/kreatinin-kvoten är positivt korrelerad med IMT och kan användas för att predicera IMT och I/M-kvot.
2. Metod
2.1. Studiepopulation
Studien var en tvärsnittsstudie av barn och ungdomar med fetma och normalviktiga kontroller i åldrarna nio till arton år. Två insamlingsomgångar genomfördes, den första 2014 (49) och den aktuella 2017. Antalet deltagare i studien begränsades av tidsramen för det självständiga arbetet. Studien var ett delprojekt till ULSCO-2 (Uppsala
Longitudal Study of Childhood Obesity)/Beta-JUDO (Beta-cell function in- JUvenile Diabetes and Obesity) som är ett pågående longitudinellt forskningsprojekt och
studiedeltagare rekryterades ur den kohorten. Patienter som kontaktades var aktuella för årsuppföljning vid Överviktsenheten för barn och ungdom, Uppsala Akademiska
barnsjukhuset. Kontrollpersoner ur ULSCO-2/Beta-JUDO-kohorten kontaktades och tillfrågades om deltagande i studien. I den första omgången rekryterades 25 deltagare, 13 till studiegruppen och 12 till kontrollgruppen. I den aktuella omgången rekryterades 14 stycken, sex till studiegruppen och åtta till kontrollgruppen. Alla utom tre individer i kontrollgruppen rekryterades ur ULSCO-2/Beta-JUDO-kohorten. En av de tre
individerna var syskon till en deltagare i ULSCO-2/Beta-JUDO-kohorten och två individer gjorde PRAO på forskningsavdelningen samtidigt som datainsamlingen pågick. Alla tre nytillkomna inkluderades även till ULSCO-2/Beta-JUDO-kohorten. Urvalet var inte randomiserat.
Inklusionskriterierna var ålder 9–18 år och s-BMI ≥ 30 för patientgruppen s-BMI ≤ 25 och för kontrollgruppen. Exklussionskriterier var medfött syndrom, typ1-diabetes, familjär hyperkolesterolemi, homocysteinuri, sekundär hypertension, antihypertensiv behandling, kronisk njursjukdom och coarcatio aortae.
Patienter och individer i kontrollkohorten kontaktades per telefon, därefter skickades skriftlig information till de intresserade och datum för undersökningar bokades. Ingen analys av de som tackat nej eller de som uteblev genomfördes.
2.2 Etiskt tillstånd
Etiskt godkännande fanns från etikprövningsnämnden i Uppsala (diarienummer 2010/036 och 2012/318). Skriftligt informerat samtycke från barnen/ungdomarna och deras målsmän lämnades in vid inkludering i studien. Barnen och ungdomarna erhöll en biobiljett vid deltagande. Alla provsvar och mätvärden kontrollerades av ansvarig läkare och en handlingsplan fanns för hur avvikande världen skulle hanteras.
Blodprovstagningen kunde eventuellt göra lite ont och ge ett litet blåmärke efteråt. Inför blodprovstagningen erbjöds barnen bedövningsplåster. Undersökningarna som
studiedeltagarna genomgick innebar ingen risk för dem.
2.3 Datainsamling
Datainsamlingen ägde rum mellan 1 mars och 12 april 2017 på Överviktsenheten för barn och ungdom samt Pediatriska forskningsavdelningen, Akademiska sjukhuset. Den föregående datainsamlingsomgången genomfördes april-oktober 2014. Data från dessa två insamlingsomgångar sammanställdes efter insamlingen slut.
Inför besöket fick studiedeltagarna hemskickat åldersanpassad skriftlig information om studien, samtyckesblankett, bedövningsplåster inför blodprovstagningen samt behållare att lämna morgonurinprov i. Deltagarna informerades om att vara fastande i minst 10 timmar före besöket. Alla besök ägde rum på förmiddagen mellan kl. 8.00 och 11.00. I samband med besöket fylldes ett kort frågeformulär i som behandlade total sovtid, senaste måltid, sjukdomar och läkemedelsanvändning.
2.3.1 Provtagning
Blodproverna togs från en perifer ven av en sjuksköterska. Lokalbedövning i form av bedövningsplåster med lokalanestesi erbjöds inför provtagningen. Proverna lämnades fastande. Studiedeltagarna hade med sig sitt morgonurinprov till mottagningen. Proverna togs och hanterades enligt vid enheten etablerade SOP (standard operation procedurers) och analyseras vid Uppsala Akademiska sjukhuslaboratoriet.
2.3.2 Blodtryck
Blodtryck togs med en automatisk blodtrycksmätare (Casmed 740). Blodtrycket mättes sittande i höger arm efter fem minuters vila. Två blodtryck togs med en minuts
valdes utifrån omkretsen på överarmen enligt tillverkarens instruktioner.
Referensvärden för blodtryck hämtades från svenska barnläkarföreningen (50) och användes för att klassificera blodtryck enligt åldersanpassade percentiler.
2.3.3 Antropometri
Längd mättes med digitalt väggmonterat skjutmått (Busse, Ulmer Stadiometer) utan skor till närmaste 0,1 cm. Två mätningar gjordes och medelvärdet beräknades. Vikt mättes en gång med digital våg (SECA 704). Deltagarna vägdes med lätta kläder och utan skor, 0,5 kg drogs av för kläderna. Rå-BMI beräknades enligt . Standardiserat s-BMI och standardavvikelse beräknades enligt
Världshälsoorganisationens standarder, kalkylatorn på http://pcpalsoftware.eu/webcalc/ användes. Omkretsmått togs kring nacken, mitt på höger överarm, midjan (mittemellan nedersta revbenet och höftbenskammen), stussen samt mitt på höger lår, med deltagaren ståendes. Ett flexibelt måttband användes och omkretsen avlästes till närmsta hela millimeter. Bukhöjd mättes med Abdometer (novo nordisk) under en normal utandning till närmsta hela mm med individen liggandes rygg på plant, hårt underlag med
flekterade knän. Hudvecksmätningar utfördes med Harpenden Skinfold Caliper på fyra lokaler på höger kroppshalva, biceps, triceps, subscapularis och suprailiaca med
deltagaren stående. Två mätningar genomfördes på varje lokal och mättes till närmsta 0,2 mm och medelvärdet beräknades. Bioimpedansmätning genomfördes med Tanita MC-980MA Body Composition Analyzer. Mätningen genomfördes fastande och deltagarna uppmanades att tömma urinblåsan före mätningen.
2.3.4 IMT och I/M-kvot
Innan undersökningen började vilade deltagarna i ungefär 15 minuter. Med hjälp av högupplöst ultraljudsutrustning med en bredspektrumprobe med central frekvens på 22 MHz (Collagenoson®, Minhorst Company, Meudt, Germany) avbildades den
närliggande artärväggen för höger arteria carotis communis, metoden har tidigare beskrivits ingående (51). Översiktligt gick mätningarna till som följande. Deltagarna satt upprätt med blicken riktad framåt och ultraljudstransducern placerades vinkelrätt mot hudytan där pulsen var som starkast, framför musculo sternocleidomastoideus. Den närliggande kärlväggens tre lager identifierades. Tunica intima och tunica adventitia identifierades som hyperekogena med ett hypoekogent område emellan, som utgjorde
tunica media. Medelvärdet av ca tio godkända mätningar beräknades och användes i analyserna. Samtliga mätningar utfördes och analyserades av forskningssköterska Marita Larsson och professor Tord Naessen, Uppsala Akademiska sjukhuset.
Variationskoefficienten (CV) för CCA intimatjockleken och mediatjockleken var 3,9 % respektive 3,4 %.
2.4 Statistisk metod
Data från båda insamlingsperioderna sammanställdes i Excel. För statistiska analyser användes IBM SPSS Statistics version 21. Normalfördelning undersöktes med Shapiro-Wilks test, bedömning av z-värden för skevhet och kurtosis samt visuell bedömning av datafördelningen. För normalfördelade data presenterades medelvärde och
standardavvikelse, för icke-normalfördelade data presenterades median och interkvartilintervall. För kategoriska variabler presenterades frekvens i antal och procent. Signifikansnivå sattes till α <0,05.
Gruppjämförelser genomfördes med oberoende t-test för normalfördelade data, Mann-Whitney U-test för icke-normalfördelade data, Chi-2 test för könsfördelning och Fishers exakta test för blodtryckspercentlier. Samband mellan riskmarkörer och IMT, Intima, Media, I/M-kvot undersöktes med Pearssons korrelationsanalys för normalfördelade data och Spearmans rangkorrelation för icke-normalfördelade data. Slutligen
genomfördes två multipla linjära regressionsanalyser för att undersöka sambanden mellan riskmarkörer och IMT samt I/M-kvoten. Modellerna skapades genom att inkludera riskvariabler med korrelationskoefficient ≥ 0,15. Pga. multikollinearitet mellan ålder och längd samt mellan HbA1c och p-glukos valdes den med störst korrelationskoefficient i respektive par till modellen. Modellen förfinades genom att exkludera urat och u-albumin/kreatinin-kvoten i båda modellerna samt triglycerider i modellen för I/M-kvoten.
På grund av begränsningar i Uppsala Akademiska sjukhuslaboratoriets mätmetoder för u-albumin och u-proteinHC kunde en del studiedeltagares resultat inte kvantifieras då de var under kvantifieringsgränsen. Dessa resultat hanterades genom att värdet ersattes med hälften av värdet för kvantifieringsgränsen. Därefter beräknades
4. Resultat
Totalt 39 barn och ungdomar deltog i studien, 19 i studiegruppen och 20 i
kontrollgruppen. 25 stycken deltog i första insamlingsomgången 2014 och 14 stycken i den aktuella insamlingsomgången. Totalt 26 deltagare lämnade urinprov, 16 i
studiegruppen och 10 i kontrollgruppen, tyvärr saknades resultat för urinalbumin för två i kontrollgruppen. I första insamlingsomgången lämnades endast urinprov av nio av 25 deltagare pga. att studien kompletterades med det efter datainsamlingen hade börjat. Två i kontrollgruppen var inte fastande och provtagning för glukos, kolesterol, HDL, LDL och triglycerider utelämnades för dessa, en av dem lämnade prov för
apolipoproteiner. Provsvar för kortisol, insulin, proinsulin och C-peptid saknades i databasen för några deltagare. För alla saknade värden se tabell 1.
Tabell 1. Saknade värden
Studiegrupp Kontrollgrupp Totalt
P-albumin 1 - 1 P-glukos - 2 2 Kortisol 3 12 15 Insulin - 2 2 Proinsulin 3 1 4 C-peptid - 3 3
ApoA1, ApoB, ApoA1/ApoB - 1 1
LDL, HDL, LDL/HDL, kolesterol, triglycerider
- 2 2
U-alb/krea, U-protHC/krea 3 12 15
Apo: Apolipoprotein, LDL: lågdensitets lipoprotein, HDL: hög densitets lipoprotein, U-alb/krea: urin-albumin/kreatinin-kvot, u-protHC/krea: urin-proteinHC/kreatinin-kvot.
Karaktäristika för studiedeltagarna
Grupperna var lika i åldersfördelning, könsfördelning och längd men skilda i s-BMI, procent kroppsfett, SAD (bukhöjd) och midja/höft-kvot (tabell 2). Resultaten från hudvecksmätningarna och omkretsmätningarna av nacke, överarm, lår, midja och stuss redovisades inte eftersom de var i enlighet med de övriga redovisade antropometriska måtten och bedömdes inte tillföra något ytterligare.
Tabell 2. Studiedeltagarnas karaktäristiska
Karaktäristika Studiegrupp (n=19) Kontrollgrupp (n=20) P-värde Antropometri Ålder år 13,7 (2,5) 13,8 (2,1) 0,923 Kön, pojke/flicka 12/7 13/7 0,905 s-BMI 35,6 (3,4) 21,6 (2,7) <0,001 Längd cm 166,9 (12,8) 164,4 (15,7) 0,58 Kroppsfett BIA % 41,4 (6,7) 19,6 (4,0) <0,001 Midja/höft-kvot 0,92 (0,05) 0,81 (0,04) <0,001 SAD cm 24,4 (3,0) 16,5 (1,5) <0,001 Inflammationsmarkörer hs-CRP mg/l # M 1,8 IQR 5,20 M 0,26 IQR 0,27 <0,001 p-albumin g/l 40 (2,9) 38 (1,7) <0,05 Kortisol nmol/l 266 (123) 293 (78) 0,585 Metabola markörer p-glukos mmol/l 5,6 (0,3) 5,7 (0,5) 0,690 HbA1c mmol/mol 34,3 (2,9) 31,4 (3,2) 0,006
Insulin pmol/l # M 22,0 IQR 21,0 M 8,4 IQR 5,5 <0,001
Proinsulin pmol/l # M 25,8 IQR 25,4 M 7,2 IQR 3,7 <0,001
C-peptid nmol/l 1,14 (0,36) 0,58 (0,13) <0,001
ApoA1 g/l # M1,2 IQR 0,3 M 1,3 IQR 0,3 <0,05
ApoB g/l 0,8 (0.1) 0.6 (0,1) <0,001
ApoB/ApoA1-kvot # M 0,63 IQR 0,34 M 0,49 IQR 0,17 <0,001
LDL nmol/l 2,78 (0,56) 2,28 (0,48) <0,01
HDL nmol/l # M 1,00 IQR 0,35 M 1,35 IQR 0,28 <0,001
LDL/HDL-kvot 2,86 (0,90) 1,71 (0,50) <0,001
Kolesterol nmol/l 4,2 (0,6) 4,0 (0,6) 0,241
Triglycerider mmol/l # M 1,07 IQR 0,45 M 0,67 IQR 0,29 <0,001
Njurmarkörer e-GFR-cystatin-C ml/min/1,73m2 # M 101 IQR 39 M 106 IQR 33 0,600 U-alb/krea-kvot mg/mmol # M 0,65 IQR 0,73 M 0,20 IQR 0,67 0,086 U-proteinHc/krea-kvot mg/mmol # M 0,20 IQR 0,48 M 0,22 IQR 0,06 0,878
Urat µmol/l 339 (76) 307 (60) 0,147 Kärlmarkörer Systoliskt BT mmHg # M 115 IQR 18 M 106 IQR 6 <0,001 Diastoliskt BT mmHg 71 (8) 66 (7) 0,053 BT ≥95 perc, n (%) 4 (21) 1 (5) 0,182 ≥90 BT <95 perc, n (%) 2 (11) 0 (0) 0,231
# icke-parametriska data, median och IQR redovisades. Parametriska data, medelvärde (SD) redovisades. Kategoriska variabler, antal (%) redovisades. s-BMI: standardiserat Body Mass Index, BIA: Bioelektrisk impedansanalys, SAD: sagittal abdominal diameter, hs-CRP: högkänsligt C-reaktivt protein, HbA1c: glykosylerat hemoglobin, Apo: Apolipoprotein, LDL: lågdensitetslipoprotein, HDL: högdensitetslipoprotein, eGFR: estimerad glomerulär filtrationshastighet, U-alb/krea-kvot:
urin-albumin/kreatinin-kvot, u-proteinHC/krea-kvot: urin-proteinHC/kreatinin-kvot, BT: blodtryck, perc: percentil, n: antal, M: Median, IQR: interkvartilintervall.
Intima-mediatjocklek
Det var ingen signifikant skillnad på IMT, I/M-kvot, intima-tjocklek eller media-tjocklek mellan studiegrupp och kontrollgrupp (tabell 3, figur 1–2). I studiegruppen varierade IMT mellan 0,45 - 0,73 mm och i kontrollgruppen mellan 0,43 - 0,83 mm. I/M-kvoten varierade mellan 0,10 - 0,18 i studiegruppen och 0,10 - 0,23 i
kontrollgruppen.
Tabell 3. IMT, intimatjocklek, mediatjocklek och I/M-kvot hos studiegrupp och kontrollgrupp.
# icke-parametriska data, median och IQR redovisades. Parametriska data, medelvärde (SD) redovisades. IMT- intima media tjocklek.
Studiegrupp Kontrollgrupp p-värde
Intima (mm) # Median 0,07 IQR 0,01 Median 0,08 IQR 0,01 0,653
Media (mm) 0,50 (0,08) 0,52 (0,11) 0,558
IMT (mm) 0,57 (0,09) 0,59 (0,11) 0,524
Inflammationsmarkörer och metabola markörer
Studiegruppen hade signifikant högre koncentration hs-CRP och p-albumin. Ingen gruppskillnad fanns gällande kortisolnivå. Det var ingen signifikant skillnad mellan grupperna i p-glukos. Studiegruppen hade signifikant högre HbA1c, högre insulin, proinsulin och c-peptid samt ogynnsammare blodfettsprofil jämfört med
kontrollgruppen (tabell 2.). Ingen individ hade p-glukos eller HbA1c över gränsvärdet för diabetes, vilket är faste glukos>7 eller HbA1c>48. I studiegruppen varierade p-glukos mellan 5,2 - 6,0 mmol/l och i kontrollgruppen 4,7–6,3 mmol/l. HbA1c varierade mellan 27–40 mmol/mol i studiegruppen och mellan 26–36 mmol/mol i
kontrollgruppen. Ingen av individernas värden av blodfetter översteg gränsvärdena för hyperlipidemi.
Kärlmarkörer
Studiegruppen hade signifikant högre systoliskt blodtryck än kontrollgruppen, ingen signifikant skillnad i diastoliskt blodtryck uppmättes (Tabell 2.). I kontrollgruppen hade 5 % (n=1) systoliskt blodtryck ≥ 95 percentilen och i studiegruppen 21 % (n=4). I studiegruppen hade 11 % (n=2) systoliskt blodtryck mellan 90e och 95e percentilen men ingen i kontrollgruppen. Frekvensskillnaden var inte signifikant.
Njurmarkörer
En av individerna i studiegruppen hade mikroalbuminuri (u-albumin/kreatinin >3,0 Figur 1.Fördelning av IMT (mm) i
kontroll- och studiegrupp
Figur 2.Fördelning av I/M-kvot i kontroll- och studiegrupp
mg/mmol i ett stickprov morgonurin) men ingen i kontrollgruppen hade det. Det var ingen signifikant skillnad mellan grupperna med avseende på albumin/kreatinin kvoten, U-protein HC/kreatinin kvoten eller e-GRF (tabell 2.).
Samband för IMT och I/M med undersökta markörer
För både IMT och I/M fanns
signifikant korrelation med ålder och längd (tabell 4, figur 3 och 4.).
Korrelationen var positiv för IMT och negativ för I/M-kvoten. Ålder och längd var signifikant korrelerat med varandra (r=0,368, n=39, p=0,021). Det fanns inga andra signifikanta korrelationer mellan de undersökta variablerna och IMT eller I/M-kvoten (tabell 4.).
I figur 5. visas ett spridningsdiagram med IMT och s-BMI och avsaknaden av korrelation. För
u-albumin/kreatinin-kvoten undersöktes förekomst av korrelation både med outlier inkluderad och exkluderad (tabell 4) men ingen signifikant korrelation påvisades.
Figur 3. Samband mellan IMT och ålder.
Figur 4. Samband mellan I/M-kvot och ålder.
Tabell 4. Korrelationsanalys mellan IMT, I/M-kvot, intima och media och undersökta variabler.
IMT I/M-kvot Intima # Media
Riskvariabel r P r P r P r P s-BMI -0,183 0,265 0,167 0,315 -0,094 0,570 -0,169 0,303 SAD 0,010 0,954 0,014 0,928 0,037 0,823 0,009 0,957 Midja/höft-kvot -0,095 0,566 0,149 0,372 0,064 0,699 -0,095 0,564 Systoliskt BT # -0,091 0,580 0,160 0,337 0,016 0,922 -0,093 0,573 Diastoliskt BT 0,042 0,798 -0,053 0,754 -0,064 0,679 0,052 0,752 Ålder 0,368* 0,021 -0,432* 0,007 -0,013 0,938 0,375* 0,019 Längd 0,346* 0,031 -0,348* 0,032 0,099 0,548 0,345* 0,032 Kortisol 0,125 0,560 0,011 0,960 0,165 -0,90 0,112 0,603 hsCRP# -0,259 0,111 0,179 0,282 -0,154 0,350 -0,256 0,115 Albumin -0,032 0,851 0,090 0,596 0,131 0,434 -0,045 0,778 Glukos 0,215 0,201 -0,096 0,577 0,173 0,306 0,206 0,221 HbA1c 0,237 0,146 -0,289 0,079 -0,169 0,302 0,254 0,119 Insulin# 0,044 0,796 0,028 0,796 0,013 0,937 0,039 0,115 Proinsulin# 0,023 0,893 -0,028 0,874 -0,112 0,523 0,027 0,875 C-peptid 0,051 0,764 0,009 0,959 0,035 0,839 0,047 0,780 ApolipoA1# -0,015 0,931 0,129 0,448 0,291 0,076 -0,023 0,892 ApolipoB -0,046 0,786 -0,010 0,951 -0,197 0,235 -0,029 0,863 ApoB/ApoA1# -0,032 0,848 -0,068 0,689 -0,284 0,083 -0,018 0,914 LDL/HDL -0,061 0,719 -0,027 0,874 -0,283 0,089 -0,041 0,808 Kolesterol 0,069 0,685 -0,109 0,526 -0,174 0,304 0,083 0,626 Triglycerider# 0,172 0,308 -0,140 0,416 -0,112 0,510 0,173 0,305 eGFR cystatin-C # -0,052 0,754 0,104 0,536 -0,036 0,827 -0,051 0,756 U- albumin/krea # 0,382 0,130 -0,068 0,795 0,238 0,358 0,359 0,157 U-albumin/krea# outlier exkluderad 0,279 0,295 -0,053 0,845 0,198 0,463 0,265 0,322 U-proteinHC/krea# 0,136 0,526 -0,142 0,519 -0,063 0,772 0,122 0,571 Urat 0,220 NS -0,190 NS 0,059 0,722 0,217 0,185 I/M -0,803* 0,000 0,448 0,082 -0,844* 0,000
# icke-parametrisk, korrelationskoefficienten angavs som Spearman’s Rho. För övriga angavs Pearsons korrelationskoefficient. * innebar p <0,05. s-BMI: standardiserad Body Mass Index, BIA: Bioelektrisk impedansanalys, SAD: bukhöjd, BT: blodtryck, hs-CRP: högkänsligt C-reaktivt protein, HbA1c: glykosylerat hemoglobin, Apo: Apolipoprotein, LDL: lågdensitets lipoprotein, HDL: högdensitets lipoprotein, eGFR: estimerad
glomerulär filtrationshastighet, albu/krea: urin-albumin/kreatinin-kvot,
u-proteinHC/krea: urinproteinHC/kreatinin-kvot, IMT: intima-mediatjocklek, I/M-kvot: intima/media-kvot, r: korrelationskoefficient, P: p-värde.
Multipel linjär regressionsanalys för IMT och I/M-kvot
IMT var oberoende associerat med ålder och HbA1c (tabell 5.). Högkänsligt CRP var på gränsen till signifikant associerat till IMT, dock negativt korrelerat. Modellen hade en signifikansnivå på 0,010 och justerat R2 = 0,370.
I/M-kvoten var oberoende negativt associerad med ålder och HbA1c (tabell 6.). Modellen har en signifikansnivå på 0,001 och justerat R2 = 0,366.
Tabell 5. Multipel linjär regressionsanalys mellan IMT och undersökta variabler
Variabel Regressionskoefficient SE P-värde
Ålder 0,022* 0,007 0,003
hsCRP -0,010 0,005 0,050
HbA1c 0,016* 0,005 0,005
s-BMI -0,002 0,003 0,535
triglycerider -0,022 0,041 0,603
hsCRP- högkänsligt C-reaktivt protein, HbA1c- glykosylerat hemoglobin, s-BMI- standardiserat Body Mass Index, SE- standardfel.
Tabell 6. Multipel linjär regressionsanalys mellan I/M-kvot och undersökta variabler
Variabel Regressionskoefficient SE P-värde
Ålder -0,006* 0,002 0,001
HbA1c -0,005* 0,001 0,001
s-BMI 0,001 0,001 0,117
hs-CRP 0,002 0,001 0,224
hs-CRP- högkänsligt C-reaktivt protein, HbA1c- glykosylerat hemoglobin, s-BMI- standardiserat Body Mass Index, SE- standardfel.
5. Diskussion
Resultatdiskussion
I den här studien undersöks intima-mediatjockleken och intima/media-kvoten hos barn och ungdomar med fetma och hos normalviktiga. Målet är att se om IMT och I/M-kvoten skiljer sig mellan grupperna samt ta reda på om det finns någon perifer markör som skulle kunna användas kliniskt för att uppskatta patienternas grad av subklinisk ateroskleros.
Huvudfyndet är att IMT och I/M-kvoten inte är signifikant skilda mellan studiegrupp och kontrollgrupp. IMT och I/M-kvoten är signifikant korrelerat med ålder och längd och efter justering för bland annat ålder är HbA1c signifikant associerat med IMT och I/M-kvot. Inga andra signifikanta korrelationer påvisas.
I gruppjämförelsen (tabell 3.) redovisas att det inte finns någon signifikant skillnad i IMT, I/M-kvot eller av de individuella vägglagrenas tjocklek mellan barnen och ungdomarna med fetma och de normalviktiga, trots att studiepopulationen har
förekomst av flera traditionella riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom (tabell 2.) vilket motsäger huvudhypotesen. Resultatet kan tolkas på tre olika sätt 1) metoden är inte tillräckligt känslig för att upptäcka subklinisk ateroskleros i den undersökta
populationen, 2) ingen av grupperna har utvecklat subklinisk ateroskleros, eller 3) även de normalviktiga kontrollerna har samma grad av subklinisk ateroskleros som
studiepopulationen.
I den vetenskapliga litteraturen går resultaten isär om IMT korrelerar med BMI eller inte hos barn. Det finns studier som visar att korrelation mellan IMT och BMI finns (20,46) samt att BMI och kardiovaskulära riskfaktorer i barndomen korrelerar med cIMT i vuxen ålder (44,45). Andra studier finner ingen korrelation mellan cIMT och BMI hos barn, men däremot association mellan BMI och andra mått på kärlpåverkan som endoteldysfunktion, arteriell stelhet (52) och aIMT (26). De enda signifikanta korrelationerna till IMT som sågs i vår studie var ålder och längd (tabell 4.). Detta är i enlighet med resultaten från Jourdan et al. som tagit fram ålders- och
längdstandardiserade värden för IMT (20).
I dagsläget finns inga patologiska gränsvärden för IMT hos barn och ungdomar och det är svårt att avgöra vilken grad av subkliniskateroskleros studiedeltagarna har. I
jämförelse med de åldersanpassade normalvärdena som Jourdan et al. (20) tagit fram är medelvärdet för både vår studie- och kontrollgrupp över dessa. Jourdan et al. anger IMT 0,390 mm som normalvärde för 14-åringar. I vår undersökning var medelvärdet för IMT 0,59 mm i studiegruppen och 0,57 mm i kontrollgruppen. För att sätta resultaten
ytterligare i perspektiv hade obesa barn och ungdomar i en studie från Kina IMT 0,66 mm i medelvärde och normalviktiga kontroller 0,38 mm (46) och i en annan studie av
IMT hos ungdomar med typ 1 diabetes hade både deras studiegrupp och kontrollgrupp IMT på 0,43 mm i medelvärde (26). Sammanfattningsvis hade kontrollgruppen i vår studie högre medelvärde för IMT jämfört med alla de tre studierna. Även vår
studiegrupp hade högre medelvärde för IMT i jämförelse med de andra studierna, med undantag för den kinesiska studien. Att jämföra resultat mellan olika studier på det här sättet är förenat med risk för felaktiga tolkningar och det går inte att säga om det är verkliga skillnader eller om det beror på skillnader i metoden eller slump.
Så vitt vi vet finns ingen genomförd studie av barn och ungdomar med samma
mätmetod av IMT och I/M-kvot som vi använt. Däremot har metoden använts i studier av vuxna, bl.a. friska gravida som undersökts upprepat under graviditeten samt ett år postpartum (53) och personer i 70-års åldern med kardiovaskulär sjukdom och hjärt-kärlfriska kontroller (54). När medelvärde för IMT jämförs mellan dessa studier ligger vårt resultat strax under de andras. I/M-kvoten är relativt lika kvinnornas värden ett år postpartum men markant lägre jämfört med de äldres värden, både för de med och utan kardiovaskulär sjukdom. I/M-kvot är enligt studier känsligare på att hitta förändringar än IMT (41), men ingen signifikant skillnad i I/M-kvoten mellan grupperna ses i vår studie.
Målet med studien är även att hitta en enkel perifer markör för IMT och I/M-kvoten. I den multipla linjära regressionsmodellen framkommer att HbA1c är signifikant positivt associerat med IMT (tabell 5.). Modellen justerar för bland annat ålder eftersom ålder var signifikant korrelerat med IMT. De uppmätta HbA1c i vår studie är alla under gränsvärdet för diabetesdiagnos vilket indikerar att HbA1c även inom normalområdet är associerat med ökat IMT. Detta är dock en tvärsnittsstudie varpå inga kausala samband mellan blodsockerbalansen och IMT-förtjockning kan fastställas. Samband mellan HbA1c och IMT har tidigare beskrivits hos vuxna (55) samt mellan HbA1c och arteriell stelhet i en stor population av vuxna icke-diabetiker (56). I den senare studien föreslås att HbA1- nivåer även under gränsvärdet för diabetes kan förknippas med accelererad aterosklerosprocess vilket liknar vårt resultat. Sambandet faller sig logiskt då högre blodsockernivåer ger oxidativ stress och kan indicera endotelskada vilket är ett viktigt steg i aterosklerosutvecklingen.
Utifrån endast denna studie går det inte att säga om HbA1c skulle kunna vara en användbar prediktor för IMT och I/M-kvoten. Den största anledningen är att IMT och I/M-kvoten inte skiljde sig åt mellan deltagarna med fetma och de normalviktiga vilket innebar att det var svårt att veta hur pass stor eller liten kärlpåverkan egentligen var. Därutöver är korrelationen mellan HbA1c och IMT samt med I/M-kvot endast
signifikant efter justering i den multipla linjära regressionsmodellen vilket betyder att ålder och längd har större association med IMT och I/M-kvot än vad HbA1c har, därför behövs det mer studier för att kunna fastställa ålders-/längdsberoende modeller. Trots dessa begränsningar tyder resultatet på att det finns samband mellan
blodsockerregleringen och påverkan på IMT och I/M-kvoten oavsett ålder och s-BMI. Mer forskning behövs för att undersöka HbA1c:s roll för att utvärdera om HbA1c skulle kunna användas som prediktor, är ett eventuellt terapeutiskt mål eller endast en
förväxlingsfaktor.
Ett förvånande resultat är att ålder och HbA1c är negativt associerat med I/M-kvoten i den multipla linjära regressionsanalysen (tabell 6.). Högre ålder och högre HbA1c predicerade lägre kvot och friskare artärvägg, vilket är tvärt emot vad tjockare IMT signalerar. Detta motsägelsefulla samband förklaras delvis av att IMT och I/M-kvoten är negativt korrelerade med varandra (tabell 4.), vilket innebär att när IMT ökar så minskar I/M-kvoten. Det som komplicerar tolkningen är att ökad IMT är associerat med längre gången aterosklerosutveckling (35,36) och minskad I/M-kvot är associerat med mindre ateroskleros (41). Viktigt att komma ihåg är att detta gäller för vuxna och hur I/M-kvoten förändras vid subklinisk aterosklerosutveckling och hur IMT-förändring hos barn och ungdomar sker inte har studerats hittills så vitt vi vet. I resultaten kan det ses att minskningen av I/M-kvoten beror på en ökning i tjocklek av tunica media och ökningen är positivt korrelerad med ålder och längd (tabell 4.). Aterosklerosutveckling kännetecknas av ökad tjocklek av tunica intima, vilket inte påvisas i denna studie och i ett senare skede förtvining av tunica media. Vidare studier behövs för att studera hur IMT och I/M-kvot förhåller sig till varandra och förändras i aterosklerosprocessen hos barn och ungdomar. Eventuellt skulle det kunna vara så det initialt pågår en
förtjockning av tunica media till följd av höjt blodtryck eller andra fysiologiska processer som till exempel tillväxt.
Vår hypotes att u-albumin/kreatinin-kvoten skulle vara positivt korrelerat med IMT och I/M-kvoten och skulle kunna användas för att predicera dem kunde inte styrkas. Ingen skillnad sågs mellan studiegrupp och kontrollgrupp för u-albumin/kreatinin-kvoten, IMT eller I/M-kvoten. Någon skillnad i GFR eller u-proteinHC/kreatinin-kvoten sågs inte heller. Studiepopulationen för analyserna av urinprover var relativt liten (24 individer) vilket skulle kunna innebära att en eventuell korrelation inte blev statistiskt signifikant på grund av populationens storlek. I korrelationsanalysen är
korrelationskoefficienten för albumin/kreatinin-kvoten och IMT bland de högre (tabell 2.), men inte statistiskt signifikant. U-albumin/kreatinin-kvoten kunde inte tas med i den linjära regressionsanalysen pga. populationens begränsning i storlek gjorde modellen icke-signifikant.
Metoddiskussion
Den här studiens främsta begränsningar är att det är en relativt liten grupp som undersöks och spannet i både ålder och längd är stort. Det är problematiskt särskilt eftersom att IMT och I/M-kvoten är ålders- och längdsberoende och gruppen är för liten för att genomföra subgruppsanalyser. Genom att genomföra multipel regressionsanalys kunde dock problemet hanteras. När små populationer undersöks minskar sannolikheten att samband blir statistiskt signifikanta. I och med att det är relativt få individer som undersöks i denna studie och urvalet inte är randomiserat finns det risk att äkta samband inte kunnat påvisats och att felaktiga slutsatser dragits om den generella populationen. Av de som tackade nej till att delta och som uteblev gjordes ingen vidare analys vilket kan ha inverkan på resultatet, till exempel skulle det kunna vara så att de som uteblev var sjukare och hade sämre följsamhet till behandling än de som deltog. En annan svaghet är att mätningarna enbart utfördes vid ett tillfälle vilket ökar risken för att de uppmätta värdena inte är representativa, t.ex. kan blodtrycket variera med stress och u-albuminuri kan påverkas av fysisk aktivitet och sjukdom. En annan svaghet att effekten av durationen av fetma inte har undersökts.
Styrkorna i studien är att studiegrupp och kontrollgrupp var lika i åldersfördelning, längdfördelning och könsfördelning. En annan styrka är att samma mätinstrument och mätmetoder användes för alla deltagare. Metoden som användes för IMT och I/M-kvot
mätning var etablerad och verifierad och alla analyser genomfördes och analyserades av samma undersökare som använt metoden i flera tidigare studier.
Slutsatser
I denna studie av barn och ungdomar med fetma och normalviktiga kontroller kan ingen skillnad i IMT eller I/M-kvot påvisas mellan grupperna. IMT och I/M-kvot är
signifikant korrelerade med ålder och längd. Ingen användbar riskmarkör för att predicera graden av intima-mediapåverkan identifierades. Urin-albumin/kreatinin-kvot korrelerar inte med IMT eller I/M-kvoten och kan inte användas som markör för dem. I den multipla linjära regressionsanalysen visas HbA1c vara signifikant associerat med IMT och I/M-kvoten. Det behövs vidare forskning för att utvärdera om HbA1c potentiellt skulle kunna vara en kliniskt användbar markör för intima-mediapåverkan. Vidare studier av hur IMT och I/M-kvot påverkas vid tillväxt och
aterosklerosutveckling hos barn och ungdomar är också viktigt för att bättre kunna utvärdera resultaten av mätningar av IMT och I/M-kvot hos barn och ungdomar. Andra förslag till förbättringar inför framtida studier är att utöka studiepopulationen ännu mer, att använda flera olika metoder för att mäta kärlpåverkan och att även studera effekten av fetmadurationen. Det skulle även vara intressant att följa upp de som redan deltagit för att se förändringar över tid.
6. Referenser
1. World Health Organization. Obesity and overweight. [Internet]. 2016 [citerad 23 februari 2017]. Tillgänglig vid: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
2. Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C, m.fl. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980– 2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet. 05 september 2014;384(9945):766–81.
3. Olshansky SJ, Passaro DJ, Hershow RC, Layden J, Carnes BA, Brody J, m.fl. A Potential Decline in Life Expectancy in the United States in the 21st Century. N Engl J Med. 17 mars 2005;352(11):1138–45.
4. Moraeus L, Lissner L, Yngve A, Poortvliet E, Al-Ansari U, Sjöberg A. Multi-level influences on childhood obesity in Sweden: societal factors, parental determinants and child’s lifestyle. Int J Obes. juli 2012;36(7):969–76.
5. Övervikt och fetma — Folkhälsomyndigheten [Internet]. Folkhälsomyndigheten. 2016 [citerad 23 februari 2017]. Tillgänglig vid:
http://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statistik/folkhalsans-utveckling/overvikt-och-fetma/
6. Aron S Kelly SKAS. Review of Childhood Obesity: From Epidemiology, Etiology, and Comorbidities to Clinical Assessment and Treatment. Mayo Clin Proc. 01 februari 2017;251–65.
7. Bygdell M, Ohlsson C, Célind J, Saternus J, Sondén A, Kindblom JM. The rise and the recent decline of childhood obesity in Swedish boys: the BEST cohort. Int J Obes 2005. 21 februari 2017;
8. Moraeus L, Lissner L, Sjöberg A. Stable prevalence of obesity in Swedish schoolchildren from 2008 to 2013 but widening socio-economic gap in girls. Acta Paediatr. 01 december 2014;103(12):1277–84.
9. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 19 2017;376(3):254–66.
10. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 21 december 2006;444(7122):1027–131.
11. Tilg H, Kaser A. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction. J Clin Invest. 01 juni 2011;121(6):2126.
12. Guo SS, Wu W, Chumlea WC, Roche AF. Predicting overweight and obesity in adulthood from body mass index values in childhood and adolescence. Am J Clin Nutr. 09 januari 2002;76(3):653–8.
13. Freedman DS, Khan LK, Serdula MK, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS. The Relation of Childhood BMI to Adult Adiposity: The Bogalusa Heart Study. Pediatrics. 01 januari 2005;115(1):22–7.
14. Speiser PW, Rudolf MCJ, Anhalt H, Camacho-Hubner C, Chiarelli F, Eliakim A, m.fl. Childhood Obesity. J Clin Endocrinol Metab. 01 mars 2005;90(3):1871–87.
15. Dietz WH. Health Consequences of Obesity in Youth: Childhood Predictors of Adult Disease. Pediatrics. 01 mars 1998;101(Supplement 2):518–25.
16. Xiao N, Jenkins TM, Nehus E, Inge TH, Michalsky MP, Harmon CM, m.fl. Kidney function in severely obese adolescents undergoing bariatric surgery. Obesity. 01 november
2014;22(11):2319–25.
17. WHO | The top 10 causes of death [Internet]. WHO. [citerad 16 mars 2017]. Tillgänglig vid: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/
18. Statistik om dödsorsaker 2015 [Internet]. Socialstyrelsen. [citerad 16 mars 2017]. Tillgänglig vid: http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2016/2016-8-3
19. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP, Tracy RE, Wattigney WA. Association between Multiple Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerosis in Children and Young Adults. N Engl J Med. 04 juni 1998;338(23):1650–6.
20. Jourdan C, Wühl E, Litwin M, Fahr K, Trelewicz J, Jobs K, m.fl. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents. J Hypertens. september 2005;23(9):1707–15.
21. Li S, Chen W, Srinivasan SR, Bond MG, Tang R, Urbina EM, m.fl. Childhood Cardiovascular Risk Factors and Carotid Vascular Changes in Adulthood: The Bogalusa Heart Study. JAMA. 05 november 2003;290(17):2271–6.
22. Mulè G, Castiglia A, Cusumano C, Scaduto E, Geraci G, Altieri D, m.fl. Subclinical Kidney Damage in Hypertensive Patients: A Renal Window Opened on the Cardiovascular System. Focus on Microalbuminuria. Adv Exp Med Biol. 22 november 2016;
23. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, Jafar TH, Heerspink HJL, Mann JF, m.fl. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and
prevention. The Lancet. 27 juli 2013;382(9889):339–52.
24. Csernus K, Lanyi E, Erhardt E, Molnar D. Effect of childhood obesity and obesity-related cardiovascular risk factors on glomerular and tubular protein excretion. Eur J Pediatr. 01 januari 2005;164(1):44–9.
25. Bartz SK, Caldas MC, Tomsa A, Krishnamurthy R, Bacha F. Urine Albumin-to-Creatinine Ratio: A Marker of Early Endothelial Dysfunction in Youth. J Clin Endocrinol Metab. 15 juli 2015;100(9):3393–9.
26. Maftei O, Pena AS, Sullivan T, Jones TW, Donaghue KC, Cameron FJ, m.fl. Early
Atherosclerosis Relates to Urinary Albumin Excretion and Cardiovascular Risk Factors in Adolescents With Type 1 Diabetes: Adolescent Type 1 Diabetes cardio-renal Intervention Trial (AdDIT). Diabetes Care. 01 november 2014;37(11):3069–75.
27. Bellardini H, Henriksson A, Tonkonogi M. Tester och mätmetoder för idrott och hälsa. 1:a uppl. Stockholm: SISU idrottsböcker; 2009.
28. WHO :: Global Database on Body Mass Index [Internet]. [citerad 04 april 2017]. Tillgänglig vid: http://apps.who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro_3.html
29. Monasta L, Lobstein T, Cole TJ, Vignerová J, Cattaneo A. Defining overweight and obesity in pre-school children: IOTF reference or WHO standard? Obes Rev. 01 april
2011;12(4):295–300.
30. Lobstein T, Baur L, Uauy R. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obes Rev. Maj 2004;5:4–85.
31. How BIA works | Tanita Corporation [Internet]. [citerad 13 mars 2017]. Tillgänglig vid: http://www.tanita.com/en/howbiaworks/
32. Litwin M, Niemirska A. Intima–media thickness measurements in children with cardiovascular risk factors. Pediatr Nephrol. 01 april 2009;24(4):707–19.
33. Cote AT, Harris KC, Panagiotopoulos C, Sandor GGS, Devlin AM. Childhood Obesity and Cardiovascular Dysfunction. J Am Coll Cardiol. Oktober 2013;62(15):1309–19.
34. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 01 december 1986;74(6):1399–406.
35. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of Clinical
Cardiovascular Events With Carotid Intima-Media Thickness. Circulation. 30 januari 2007;115(4):459–67.
36. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SKJ. Carotid-Artery Intima and Media Thickness as a Risk Factor for Myocardial Infarction and Stroke in Older Adults. N Engl J Med. 07 januari 1999;340(1):14–22.
37. Bots ML, Dijk JM, Oren A, Grobbee DE. Carotid intima-media thickness, arterial stiffness and risk of cardiovascular disease: current evidence. J Hypertens. december
2002;20(12):2317–25.
38. Ruijter HMD, Peters SAE, Anderson TJ, Britton AR, Dekker JM, Eijkemans MJ, m.fl. Common Carotid Intima-Media Thickness Measurements in Cardiovascular Risk Prediction: A Meta-analysis. JAMA. 22 augusti 2012;308(8):796–803.
39. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, m.fl. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 01 augusti
2016;37(29):2315–81.
40. Gibbons GH, Dzau VJ. The Emerging Concept of Vascular Remodeling. N Engl J Med. 19 maj 1994;330(20):1431–8.
41. Rodriguez-Macias KA, Lind L, Naessen T. Thicker carotid intima layer and thinner media layer in subjects with cardiovascular diseases. An investigation using noninvasive high-frequency ultrasound. Atherosclerosis. december 2006;189(2):393–400.
42. Naessen T, Rodriguez-Macias K. Menopausal estrogen therapy counteracts normal aging effects on intima thickness, media thickness and intima/media ratio in carotid and femoral arteries. Atherosclerosis. 01 december 2006;189(2):387–92.
43. Leonard D, Akhter T, Nordmark G, Rönnblom L, Naessen T. Increased carotid intima thickness and decreased media thickness in premenopausal women with systemic lupus erythematosus: an investigation by non-invasive high-frequency ultrasound. Scand J Rheumatol. 01 augusti 2011;40(4):279–82.
44. Raitakari OT, Juonala M, Kähönen M, Taittonen L, Laitinen T, Mäki-Torkko N, m.fl. Cardiovascular Risk Factors in Childhood and Carotid Artery Intima-Media Thickness in Adulthood: The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. JAMA. 05 november
2003;290(17):2277–83.
45. Freedman DS, Dietz WH, Tang R, Mensah GA, Bond MG, Urbina EM, m.fl. The relation of obesity throughout life to carotid intima-media thickness in adulthood: the Bogalusa Heart Study. Int J Obes. Oktober 2003;28(1):159–66.
46. Fang J, Zhang JP, Luo CX, Yu XM, Lv LQ. Carotid Intima-media thickness in childhood and adolescent obesity relations to abdominal obesity, high triglyceride level and insulin resistance. Int J Med Sci. 18 augusti 2010;7(5):278–83.
47. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality With Arterial Stiffness. J Am Coll Cardiol. 30 mars 2010;55(13):1318–27. 48. Cote AT, Phillips AA, Harris KC, Sandor GGS, Panagiotopoulos C, Devlin AM. Obesity and
Arterial Stiffness in Children. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 01 april 2015;35(4):1038–44. 49. Lundmark T. Effekten av BMI, blodtryck och urat på intima-mediatjocklek och proteinuri
hos barn och ungdomar [Självständigt arbete (30 hp) Läkarprogrammet]. [Uppsala]: Uppsala Universitet; 2014.
50. Sjöberg I, Swerkersson S, Monemi Åsling K, Holtbäck U. Vårdprogram, Hypertoni hos barn – utredning och behandling, 2006 [Internet]. Svensk Barnnefrologisk förening. 2016 [citerad 14 juni 2017]. Tillgänglig vid: http://nefro.barnlakarforeningen.se/vardprogram/ 51. Akhter T, Larsson M, Wikström AK, Naessen T. Thicknesses of individual layers of artery
wall indicate increased cardiovascular risk in severe pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 01 juni 2014;43(6):675–80.
52. Tounian P, Aggoun Y, Dubern B, Varille V, Guy-Grand B, Sidi D, m.fl. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a prospective study. The Lancet. 27 oktober 2001;358(9291):1400–4.
53. Akhter T, Larsson A, Larsson M, Wikström A-K, Naessen T. Artery wall layer dimensions during normal pregnancy: a longitudinal study using noninvasive high-frequency ultrasound. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 15 januari 2013;304(2):H229-234.
54. Tansim A, Marita L, Anna-Karin W, Tord N. Individual artery wall layer dimensions indicate increased cardiovascular risk in previous severe preeclampsia -an investigation using non-invasive high-frequency ultrasound. Pregnancy Hypertens Int J Womens Cardiovasc Health. april 2013;3(2):66.
55. Gomez-Marcos MA, Gomez-Sanchez L, Patino-Alonso MC, Recio-Rodriguez JI, Regalado NG, Ramos R, m.fl. Association between markers of glycemia and carotid intima-media thickness: the MARK study. BMC Cardiovasc Disord. 28 oktober 2016;16(1):203. 56. Lee Y-H, Shin M-H, Choi J-S, Rhee J-A, Nam H-S, Jeong S-K, m.fl. HbA1c is significantly
associated with arterial stiffness but not with carotid atherosclerosis in a community-based population without type 2 diabetes: The Dong-gu study. Atherosclerosis. april 2016;247:1–6.
