• No results found

Behandling av rektalcancer och faktorer sombidrar till tumörregress

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Behandling av rektalcancer och faktorer sombidrar till tumörregress"

Copied!
37
0
0

Loading.... (view fulltext now)

Full text

(1)

Behandling av rektalcancer och faktorer som

bidrar till tumörregress

Av: Emma Adler

Handledare: Professor Bengt Glimelius Datum: 2017-09-08

Skriftlig rapport

Läkarprogrammet, självständigt arbete

(2)

2

Innehåll

1. Abstract ... 3 2. Sammanfattning ... 4 3. Bakgrund ... 5 3.1 Stadieindelning ... 6 3.2 Preoperativ utredning ... 8 3.3 Behandling ... 10

3.4 Tumörregression och organbevarande behandling ... 11

4. Metod ... 13

5. Resultat ... 16

5.1 Resultat för alla patienter i kohorten ... 16

5.1.1 Kön och åldersfördelning ... 16

5.1.2 Stadieindelning och riskgruppsindelning ... 17

5.1.3 Laboratorievärden och tumörkarakteristika ... 18

5.1.4 Behandling och utvärderande MRI undersökning ... 20

5.1.5 Patologi ... 23 5.2 U-CAN ... 25 5.3 Komplett remission ... 28 6 Diskussion ... 30 6.1 Hela patientkohorten ... 30 6.2 U-CAN representativitet ... 32 6.3 Komplett remission ... 33

6.4 Styrkor och svagheter ... 34

6.5 Konklusion ... 34

7 Referenser ... 36

(3)

3

1. Abstract

Background: Colorectal cancer is the third most common cancer in Sweden, rectal cancer constitutes about one-third. The purpose of this study is to analyze staging, risk assesment, treatment and treatment response in rectal cancer patients. How representive are patients included in the U-CAN project? Are there physiological and tumor-related factors predicting which patients will experience complete tumor response (pCR)?

Methods: During 2010-2015, 401 patients were diagnosed with rectal cancer in the County of Uppsala identified from the Regional cancer center in Örebro region and Uppsala-Umeå-Comprehensive Cancer Consortium (U-CAN). Patients included in U-CAN were 316. Patients with pCR were identified and factors were analyzed with chi-square test.

Results:The riskgroups bad and ugly were most common, approximately 40% in each group. U-CAN patients were 10% less in riskgroup good compared with total cohort. Patients with complete tumor response were 17% and factors that were statistically significantly associated with pCR were a low carcinoembryonic antigen (CEA) level and treatment with

chemoradiotherapy compared with radiotherapy alone.

Concluson: U-CAN patients have slightly more advanced tumors than non-included patients, which could influence future research. Patients with low CEA and treatment with

chemoradiotherapy were more likely to experience pCR and may be candidates for watchful waiting strategy if identified before surgery.

(4)

4

2. Sammanfattning

Syfte: Fördjupning inom rektalcancer, dess stadieindelning, preoperativa utredning,

behandling och behandlingssvar. Hur representativa är patienterna som medverkar i U-CAN projektet i relation till andra patienter? Finns ett samband mellan kliniska och tumörrelaterade faktorer och de patienter som svarar på onkologisk behandling med komplett remission? Metod: Patienter med diagnostiserad rektalcancer i Uppsala län mellan 2010-2015 från U-CAN och regionalt cancercentrums INCA register identifierades och journaluppgifter sammanställdes och komplettering av INCA-register utfördes i de fall dessa saknades. Data sammanställdes och analyserades m.h.a chi-squared test.

Resultat: Under tidsperioden diagnostiserades 401 patienter varvid 26% hade metastaser vid diagnostillfället. Riskgruppen bad och ugly är vanligast och utgör 40% vardera av

riskgrupperna. I U-CAN inkluderades 316 patienter vilket utgör 80% av patientkohorten. Vid jämförelse med de patienter som inte är inkluderade finns en skillnad i stadiefördelning med någon enstaka procent men i riskgruppsfördelningen kan man se en överrepresentation av de mer avancerade riskgrupperna. Antal patienter som fick komplett remission var 29 st vilket utgör 17% av gruppen. Vid statistisk analys med chi-square test korrelerade ett CEA-värde under 3,8 ug/L och radiokemoterapi jämfört med endast radioterapi statistiskt signifikant med uppnådd komplett remission.

Slutsats: Studien visar på mer avancerade tumörer än vad som anges i nationella vårdprogrammet. De flesta patienter får behandling efter vårdprogrammets

rekommendationer. Patienter som är inkluderade i U-CAN visar en mer avancerad tumörtyp än de som inte är inkluderade vilket är betydelsefullt att veta för framtida forskning på denna patientgrupp. Ett lågt CEA-värde och tillägg av cytostatika ger ökade möjligheter för komplett remission. Urvalet i denna studie är liten och fler studier krävs för att kunna välja

(5)

5

3. Bakgrund

Kolorektalcancer är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige, efter bröst och

prostatacancer. Årligen diagnostiseras ca 6000 patienter varvid 35% är belägna i rektum. Rektum definieras som 15 cm oralt från anus yttre öppning (1). Över 90% av de kolorektala cancertumörerna är adenocarcinom vilka kan delas in i låggradiga eller höggradiga (2). Incidensen är vanligare hos män än kvinnor. I Sverige diagnostiserades 1297 män och 817 kvinnor under 2015 (3). Riskfaktorer för rektalcancer förutom att vara av manligt kön är ålder då medianåldern för diagnos är 71 år, livsstilsfaktorer som alkohol, rökning och fysisk

inaktivitet samt inflammatorisk tarmsjukdom. En eller flera förstagradssläktingar med kolorektalcancer ökar också risken att drabbas (2).

Det finns en variation av biologisk aggressivitet och svårighet att kunna datera när

symtomdebut uppkommit. En fördröjning till diagnos under den symptomgivande perioden påverkar överlevnaden. Därför finns det standardiserat vårdförlopp för att minska fördröjning till diagnos och start av cancerbehandling (2).

Alla som diagnostiseras med cancer i Sverige registreras via Regionala cancercentrum (RCC) i Socialstyrelsen Cancerregister. Såvida patienten inte aktivt tackar nej sker också en

registrering av olika uppgifter i nationella diagnosspecifika kvalitetsregister, vilka också administreras av RCC. Kvalitetsregistret vid rektalcancer har funnits sedan 1996 och är därmed ett av de äldsta. Mer än 98% av rektalcancerfallen är registrerade i kvalitetsregistret. Dessa data är en viktig källa för forskning, statistik, planering och möjliggör internationella jämförelser (4). Kvalitetsregister möjliggör utvärdering och uppföljning av sjukvårdens resultat och kvalitet. INCA är en IT-plattform skapad av RCC för att underlätta

kvalitetsregistreringen (5).

U-CAN som står för Uppsala-Umeå Comprehensive Cancer Center grundades 2010 och är ett samarbete mellan Uppsala universitet och Umeå universitet. Syftet är att skapa en biobank med tumör och blodprover från olika cancertyper. För att göra detta samlas det in information, tumörprover och laboratorieprover från patienter före, under och efter behandling för att undersöka vad som händer under behandling. Biobanken för kolorektalcancer är nu uppe i över 2200 patienter. Det samlade materialet ligger till grund för olika forskningsprojekt (6). Projektet avser patienter som diagnostiserats med rektalcancer under perioden 2010-2015 i Uppsala län. Syftet är att övergripande utreda stadieindelning, behandling och

(6)

6

behandlingssvar bland dessa patienter samt undersöka om man kan finna skillnader i stadium och riskgruppsindelning mellan de patienter som är med i U-CAN och de som inte är det. Och slutligen ifall man kan finna ett samband med olika kliniska och patologiska faktorer hos de patienter som går i komplett remission på förbehandlingen.

3.1 Stadieindelning

Stadieindelning sker utifrån TNM-klassifikationen. TNM beskriver primärtumörens utbredning, lymfkörtelspridning och fjärrmetastasering. Klassifikationen beskrivs i

vårdprogrammet för kolorektalcancer 2016 och stadieindelning utifrån TNM-klassifikationen visas enligt nedan.

TNM klassifikation version 7 (UICC 2010) från vårdprogrammet 2016

Primärtumör (T)

TX Tumörens utbredning kan inte bedömas T0 Inga tecken till primärtumör

Tis Carcinoma in situ: intraepitelial eller invasion i lamina propia T1 Tumören invaderar submucosan

T2 Tumören invaderar m. propria

T3a-d Tumören invaderar genom m propria ut i perikolorektal vävnad T4a Tumören penetrerar viscerala peritoneums yta

T4b Tumören invaderar andra organ eller strukturer Subklassifikation T1

Sm1 Invasion av den ytligaste 1/3 av submukosan Sm2 Invasion ner i 2/3 av submucosan

Sm3 Invasion ner i djupaste delen, 3/3 av submucosan Subklassifikation T3

T3a Minimal invasion <1mm utanför m proprias gräns T3b Lätt invasion, 1-5 mm invasion utanför m proprias gräns T3c Måttlig invasion, >5-15mm utanför m proprias gräns T3d Extensiv invasion, >15 mm utanför m proprias gräns Regionala lymfkörtlar (N)

NX Nodalt status inte känt eller kan inte bedömas N0 Inga regionala lymfkörtelmetastaser

N1 Metastas i 1-3 regionala lymfkörtlar N1a Metastas i 1 regional lymfkörtel N1b Metastas i 2-3 regionala lymfkörtlar

(7)

7

N1c Fri tumörhärd i subserosa, mesenterium eller icke peritonealiserad perikolisk eller perirektal vävnad utan förekomst av regional lymfkörtelmetastasering N2 Metastas i 4 eller fler regionala lymfkörtlar

N2a Metastas i 4-6 regionala lymfkörtlar N2b Metastas i 7 eller fler regionala lymfkörtlar Fjärrmetastasering (M)

M0 Inga fjärrmetastaser M1 Kända fjärrmetastaser

M1a Metastasering till ett organ eller en lokal

M1b Metastasering till mer än ett organ/lokal eller till peritoneum

Stadieindelning enligt TNM klassifikationen från vårdprogrammet 2016

Stadium TNM 0 Tis, N0, M0 1 T1, N0, M0 T2, N0, M0 2a T3, N0, M0 2b T4a, N0, M0 2c T4b, N0, M0 3a T1-2, N1, M0 T1, N2a, M0 3b T3-4a, N1, M0 T2-3, N2a, M0 T1-2, N2b, M0 3c T4a, N2a, M0 T3-4a, N2b, M0 T4b, N1-2, M0

4a Any T, any N, M1a

4b Any T, any N, M1b

Subklassifikation av T1 tumörer beror på om det är en bredbasig eller stjälkad polyp. Definition av en bredbasig polyp är att bredden är längre än längden medan för en stjälkad polyp är längden högre än bredden (2). Den bredbasiga polypen subklassificeras enl sm1-3 vilket även kallas Kikuchi klassifikationen medan den stjälkade polypen subklassificeras enl Haggitts system på 1-4. Man kan jämföra Kikuchi klassifikationen med Haggitt då Haggitt gradering 1-2 är sm1 medan Haggitt’s nivå 4 kan vara sm1-3. Ett invasivt adenocarcinom är alltid Haggitt’s nivå 4 (7).

(8)

8

3.2 Preoperativ utredning

En patient med nydiagnostiserad rektalcancer ska utredas med blodstatus, leverprover och njurprover, CEA (carcinoembryonalt antigen), MRI (magnetresonanstomografi)-bäcken samt för förekomst av metastaser med CT thorax och CT buk alternativt ultraljud lever och buk. Endoskopiskt rektalt ultraljud (ERUS)kan användas på T1 och T2 tumörer. Det skall utföras en preoperativ koloskopi för att utesluta ytterligare cancerförändringar (8). Utvidgad

utredning med Fluorodeoxyglucose-positronemission tomografi (PET) används för att besluta om behandling kan vara i kurativt eller palliativt syfte vid misstänkt metastaserad samt

recidiverande rektalcancer för en säkrare stadieindelning (9).

Det finns flera tumörmarkörer för kolorektalcancer där CEA är den mest kliniskt använda. På Akademiska sjukhuset finns en referensgräns på 3,8 ug/L för CEA (10). Ett lågt

preterapeutiskt CEA (11) och lågt eller normaliserat CEA post kemoradioterapi kan vara prediktivt till komplett remission (11)(12). Ett stigande CEA värde postoperativt talar starkt för recidiv (2).

Förhöjda nivåer av C-reaktivt protein (CRP) är ett tecken på systemisk inflammation. CRP över 10mg/L har i flera studier visat vara associerat med sämre överlevnad efter kirurgi för kolorektalcancer (13).

Radiologen bedömer på MRI om hurvida tumören är slembildande, har kärlinväxt samt hotad mesorektalfascian. Slembildande (mucinös) tumör definieras som att mer än 50% av

tumörvolymen består av slemsjöar (14). Slembildande tumörer är likvärdiga med höggradiga dysplastiska tumörer (2). Kemoradioterapi har visats ha en sämre effekt på slembildande tumörer. Detta tros bero på molekylära genetiska faktorer, minskad apoptos samt minskad mikrovaskulär yta pga den ökade extracellulära slembildande delen (14).

Extramural venös invasion (EMVI) definieras som förekomst av tumörceller i venösa kärl utanför muskularis propria. Det är en känd markör för minskad överlevnad och högre

frekvens av fjärrmetastaser. De patienter som efter kemoradioterapi endast svarar med mindre än 50% fibrosutveckling har en större sannolikhet att utveckla fjärrmetastaser och

rekommenderas därmed behandlas mer aggressivt med ytterligare kemoterapi för att förhindra detta (15).

Mesorektalfascian (MRF) är den fascia som omsluter rektum och det mesorektala fettet. MRF fortsätter som en intersfinkterisk fascia i den nedersta delen av rektum nedom levatorplanet (16). På MRI gör man en bedömning hur nära tumören växer mot fascian. En hotad MRF

(9)

9

definieras som att tumören sträcker sig mindre än 1mm från fascian. Genom att göra dessa bedömningar får man en fingervisning om närheten till den cirkumferentiella

resektionsmarginalen om en total mesorektal excision (TME) görs, vilket endast kan fås av patologen postoperativt. En involverad resektionsmarginal är prediktivt för högre återfallsrisk. Ifall MRF är hotad är risken för involverad cirkumferentiell resektionsmarginal så pass hög att neoadjuvant (kemo)radioterapibehandling blir aktuellt som komplement till operation (17). Lymfkörtelspridning är en viktig prognostisk faktor men är svårt att tillförlitligt bedöma preoperativt med MRI och ERUS. Det som bedöms är lymfkörtelsstorleken, rundheten, irreguljära kanter och hypoekogenicitet samt heterogen signalitet (8). Men storleken på körteln är omdiskuterat då det tidigare klassificerades som malign om >8mm men majoriteten av metastaserna finns hos dem under 6mm. MRI har en sensitivitet på 66% och specificitet på 76% att finna lymfkörtelmetastaser (18). För korrekt stadieindelning är det antal patologiskt bedömda lymfkörtlar som är avgörande, alla lymfkörtlar i resektatet skall undersökas histologiskt varvid fynd av mer än 12 negativa regionala lymfkörtlar är prediktivt för lymfkörtelnegativitet (2).

Mutationsanalyser görs i klinisk rutin med gensekvensering på paraffininbäddat

tumörmaterial. Förekomst av RAS-mutation ska alltid utredas vid behandling med anti-epithelial growth factor receptor inhibitors antikroppar eftersom mutation i KRAS (eller NRAS) gör att läkemedlet blir ineffektivt. Mutationer i BRAF har troligen inte lika stark klinisk betydelse vid EGFR-behandling som KRAS-mutationer. BRAF-mutationer är mycket ovanliga i rektum. Det är oklart om de betyder högre risk för relaps eller sämre överlevnad. Vid avancerad kolorektalcancer indicerar däremot en BRAF mutation sämre prognos (18). Patienternas blodvärde är intressant i den aspekten att anemi har visat sig innebära sämre svar på strålbehandling och är därmed kopplat till lägre regression och ökad recidivrisk (19). Detta anses bero på den hypoxi som blir i tumörvävnaden och därmed kan inte syre tillsammans med strålning generera de DNA-skador i tumörcellerna som är syftet. När det inte finns syre närvarande kan inte syre och strålning bilda tillräckligt mycket fria syreradikaler som påverka cellens DNA och därmed leder till celldöd (20). En hemoglobinnivå på under 110g/L

indicerar sämre prognos vid avancerad rektalcancer (18). World health organisations (WHOs) definition på anemi är hemoglobin <120g/L för kvinnor och <130g/L för män. Hb nivåer på under 110g/L definieras som en måttlig till svår anemi (21).

(10)

10

Vilken behandling patienten skall få beror på risken för recidiv. Därför görs en riskbedömning som baseras på kliniskt stadium och prognostiska faktorer från MRI undersökningen.

Riskgrupperna är ”good” (tidiga), ”bad” (intermediära) och ”ugly” (lokalt avancerade). Enligt vårdprogrammet klassificeras 20-40% som good, 40-60% som bad och 10-20% som ugly. Nedan visas en översikt över kriterier och behandlingsrekommendation för varje riskgrupp. Riskgrupperna med uppgifter från vårdprogrammet 2016

Riskgrupp Klassifikationskriterier Behandlingsstrategi

Good Mitten/övre rektum Primär kirurgi med TME

T1-T3a (T3b om ovan 8-10 cm från anal verge. N0. MRF ej hotad

Bad Mitten/övre rektum Preop 5x5Gy med direkt kirurgi

T3b-c. T2 om nedre rektum. N+ (om ovan 8-10 cm från anal verge kan N1 opereras utan RT MRF ej hotad. EMVI + Alla tumörer i sfinkterplanet

Ugly MRF hotad inom 1 mm Preop radioterapi med kirurgi efter

T4a-b 6-8v eller strålbehandling med

1,8-2 Gy till 50-50,4 Gy

i kombination med 5FU eller

capacitabine

3.3 Behandling

En tidig s.k. good tumör kan behandlas olika beroende på T-stadium. En T1 sm1 N0 räcker det med transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM) som är en lokal behandlingsmetod. Är tumören däremot T1-2, T3a med inte hotad MRF används istället TME för att kunna operera radikalt (8). Vid TME avlägsnas hela rektum och omgivande mesenterium för att därefter göra en anastomos med kvarvarande rektalstump och distala kolon, alternativt vid låg rektaltumör också ta bort sfinktrarna och anlägga en permanent stomi (2).

Vid intermediära tumörer dvs de resterande T3 med ej hotad MRF rekommenderas preoperativ radioterapi med efterföljande TME. Preoperativ radioterapi kan ges som kort strålning, 5x5 Gy fraktioner med totalt 25Gy under en veckas tid åtföljt av operation inom 10 dagar från första strålningsdagen eller 1,8-2 Gy i 25 fraktioner med totalt 45-50Gy med eller utan fluorouracil (5-FU) (8).

(11)

11

Vid en avancerad tumör s.k. ugly ges preoperativ kemoradioterapi (CRT) i form av 1,8-2Gy/fraktion tills 50-50,4 Gy med samtidig 5-FU eller capacitabine behandling med

efterföljande operation 6-8v senare. Patienter som inte tolererar CRT behandling eller är över 80 år kan istället få endast strålbehandling med 25 Gy i form av 5 Gy/fraktion och operativ behandling efter 6-8 veckor. Anledningen till att man avvaktar 6-8 veckor efter CRT behandlingen är att tumören ska få en chans att hinna krympa inför operationen (8). Pre- och peroperativt behandlas alla med trombosprofylax för att minimera risk för djup ventrombos och lungemboli samt intravenös antibiotika vilket har visat sig minska risken för postoperativ sårinfektion med 75% (2).

Postoperativ tilläggsbehandling kallas adjuvant behandling. För rektalcancer har adjuvant cytostatika lägre evidens än för koloncancer. Ett flertal studier har visat att det inte finns en signifikant vinst i totalöverlevnad hos de patienter som får postoperativa cytostatika kontra de som inte fått detta om preoperativ strålning eller kemoradioterapi givits. De

rekommendationer man i dagsläget har är att de med positiv cirkumferentiell

resektionsmarginal (CRM) ska övervägas behandlingen samt de som klassificerats som stadium 2 och 3 som opererats utan preoperativ strålbehandling. Om risken för lokalt recidiv inte bedöms som särskilt stor rekommenderas fluorouracil eller capacitabine endast eller i kombination med oxaliplatin. Är risken för lokalt recidiv stor kan behandling med

radiokemoterapi ges. Postoperativ behandling skall påbörjas inom 8 veckor efter operation (2).

En annan typ av cancerbehandling är genom antikroppar. Detta kan ske genom antikroppar som är riktade mot tumörens försök till bildning av nya blodkärl, exempelvis bevacizumab. Antikroppar kan även hämma cellens signalsystem genom att hämma tyrosinkinas via EGFR-receptorn (epidermal growt factor receptor), dessa är cetuximab eller panitumumab. Dessa behandlingar är dyra och ska endast ges till de som har effekt av dem. Bevacizumab och cetuximab har visats ha effekt i ett palliativt skede (1).

3.4 Tumörregression och organbevarande behandling

Intresset för utvärdering av tumörregression efter onkologisk preoperativ tilläggsbehandling beror under senare år på det som benämns watchful waiting, även kallat organbevarande behandling, som alternativ till radikal resektion. Vid organbevarande behandling följs

(12)

12

patienten noga och först vid en eventuell tumörprogress erbjuds operation. Radikal operation kan ge nedsatt funktion av tarm, blåsa och sexuella dysfunktion samt behov av stomi vilket kan undvikas med en mindre omfattande operation eller avsaknad av operation (11). Patienten följs under minst 8-10 år med upprepade endoskopier och MRI-undersökningar (22).

Tumörregression efter neoadjuvant behandling bedöms enligt en 4 gradig skala enligt AJCC och med stöd från Collage of American Pathologist. Bedömning av tumörregression är inte aktuell vid kort strålbehandling och direkt operation eftersom det inte går någon tid då

regression kan ske (2). Regressionsbedömning är personberoende och man önskar i framtiden en standardisering av bedömningen för att få ökad klinisk betydelse (8).

Tumörregressionsbedömning från vårdprogrammet 2016 0 Komplett respons = inga viabla cancerceller.

1 Måttlig respons = enstaka eller små grupper av tumörceller 2 Minimal respons = kvarvarande cancer överskuggas av fibros 3 Dålig respons = minimal eller ingen påverkan på tumören

Definition på klinisk komplett remission är att MRI inte visar kvarvarande tecken till

tumöraktivitet, rektoskopi visar normala fynd samt ingen kvarvarande palpatorisk tumör. Det kan vid rektoskopi finnas fynd av teleangiektasier samt vitnad av mukosan som rester efter tumören. I de fall detta förekommer och är enda kvarvarande tecken på tumör anses även det som komplett klinisk remission (12).

Bedömning av tumörremission mha MRI eller PET-CT är inte helt säkra metoder. På MRI kan man se en minskning av tumörmassan, ökad fibros och mukös degeneration som tecken på respons av behandlingen. Dock anses det i dagsläget inte som en tillräckligt säker metod att bedöma om patienten kan avstå kirurgiska åtgärder eftersom det inte finns tillräcklig evidens. Därav de täta kontrollerna (8). För att MRI ska vara så tillförlitlig som möjligt rekommenderas undersökningen först 6-8 v efter CRT samt med diffusionsriktad MRI som är mer sensitiv (18).

(13)

13

4. Metod

Denna patientkohort inkluderar de patienter som diagnostiserats med rektalcancer under åren 2010 – 2015 från U-CAN och regionalt cancercentrums INCA register och boende i C-län. Tidigare studenter har kompletterat liknande uppgifter under 2010-2014 varvid det under detta projekt kompletterades för år 2015. Hela tidsperioden används till sammanställningen. Uppgifter inhämtades från patienternas journaler samt INCA registret. Komplettering av uppgifter till INCA registret utfördes i de fall dessa saknades. De patienter som är

diagnostiserade med två eller fler olika rektalcancrar registreras endast den mest avancerade i denna studie. De patienter som exkluderades demonstreras i Figur 1

Figur 1 Eklusionskriterier för patientkohorten

De uppgifter som inhämtades om patienterna var följande: Utredning innan behandling

 Datum för baseline U-CAN prover i de fall patienten är med i U-CAN  Värde på Hb, CEA, CRP och Cystatin-C vid baseline

(14)

14

 Kliniska stadium av primärtumören dvs cT, cN, cM enl MRI-undersökningen  Förekomst av hotad mesorectal fascia enl MRI-undersökningen

 Förekomst av extramural kärlinväxt enl MRI-undersökningen  Förekomst av mucinös karaktär enl MRI-undersökningen Onkologisk behandling

 Förekomst av onkologisk tilläggsbehandling?

 Typ av onkologiskt behandling dvs radioterapi, kemoterapi eller radiokemoterapi.  Startdatum för behandlingen

 Slutdatum för behandlingen

 Utfördes en preoperativ MRI efter den preoperativa onkologiska behandlingen? Vilket datum utfördes undersökningen?

 Hur bedömdes tumörregressen vid MRI-undersökningen av den onkologiska behandlingen: ingen, lätt-påtaglig eller komplett

Kirurgisk behandling  Operationsdatum

 Patologisk diagnos dvs pT, pN.

 Förekomst av patologiskt utlåtande om tumörregressen som ingen, lätt-påtaglig eller komplett, ev uppgift om regressionsgrad enligt Dworak

 Mutationsstatus som vildtyp eller mutation av BRAF, K-RAS och N-RAS Postoperativ tilläggsbehandling

 Förekomst av postoperativ tilläggsbehandling

 Startdatum och slutdatum för eventuella postoperativa tilläggsbehandlingar

För att kunna jämföra de patienter som är med i U-CAN med alla patienter i kohorten gjordes en sammanställning med endast dessa patienter. Totalt 316 patienter boende i C-län är

registrerade i U-CAN under perioden 2010-2015.

För att kunna dra slutsatser om de patienter som fått klinisk komplett remission gjordes en sammanställning av dem. De var totalt 29 st. Faktorer som utvärderades var tumörstadium, CRP, CEA, förekomst av anemi samt förekomst av positiv MRF, EMVI och mucinös

(15)

15

ett chi-squared test för att få ett p-värde. Statistiskt signifikant p-värde anses vara p-värde under 0,05.

Etiktillstånd finns för U-CAN och patienterna har gett sitt medgivande för U-CAN insamling och registrering av klinisk information. Projektet är en kvalitetskontroll och en etisk

granskning innan projektets början förekom hos onkologens institutional review board som gett sitt godkännande.

(16)

16

5. Resultat

5.1 Resultat för alla patienter i kohorten 5.1.1 Kön och åldersfördelning

Kön och åldersfördelning av patienterna visar att det är vanligare för män att få rektalcancer samt att incidensen ökar drastiskt efter 50 års ålder. Flertalet individer är mellan 60-69 år för båda könen vid diagnos. Fördelningen demonstreras i figur 2 och 3.

Figur 2 Könsfördelning av patienterna där 235 är män och 166 kvinnor.

Figur 3 Åldersfördelning vid tid för diagnos beroende på kön. Man 59% Kvinna 41%

Könsfördelning

Man Kvinna 1 3 10 23 87 69 39 3 0 3 8 26 53 37 34 5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99

Ålder vid diagnos

(17)

17

5.1.2 Stadieindelning och riskgruppsindelning

Av alla patienter i patientkohorten har 105 av 401 patienter fjärrmetastaser, dvs 26%. Tabell 1 beskriver kliniskt stadium av primärtumören (cT) och för lymfkörtlar (cN) fastställt med MRI för de med metastaserad rektalcancer. Som synes är nästan alla dessa tumörer lokalt avancerade (högt T- och N-stadium).

Tabell 1 cTcN klassifikation för de med metastaserad cancer. Totalt 105 patienter

cN-stadium cT-stadium 0 1 2 X Totalt 1 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 1 3 3 18 22 2 45 4 3 11 42 0 56 X 0 0 0 3 3 Totalt 6 29 65 5 105

Tabell 2 beskriver kliniskt stadium av primärtumör (cT) och lymfkörtlar (cN) för patienter utan fjärrmetastaser. Hos de som klassificeras som cTX och cNX är stadiet okänt. Totalt 296 patienter.

Tabell 2 . cT cN klassifikation för de som inte har metastaserad cancer. Totalt 296 patienter.

cN-stadium cT-stadium 0 1 2 X Totalt 1 16 1 0 5 22 2 26 20 4 1 51 3 34 61 57 0 152 4 7 21 38 0 66 X 1 0 0 4 5 Totalt 84 103 99 10 296

Stadieindelning efter TNM klassifikationen beskrivs i Tabell 3. De patienter som klassas in som övriga saknar cT eller cN. Majoriteten av patienterna tillhör stadium III.

Tabell 3 Stadieindelning för samtliga patienter i patientkohorten. De 10 patienter som saknade cTcN placerades i övriga.

Stadium Antal Procent

I 42 10,5%

II 41 10,2%

(18)

18

IV 105 26,2%

Övriga 10 2,5%

Totalt 401 100,0%

Riskgruppsindelning görs enligt klassifikationskriterierna från vårdprogrammet (se

bakgrunden). Riskgruppsindelning av patienterna i studien visas i Tabell 4. Då det är 105 som har fjärrmetastaseer redovisas de inte i tabellen. Totalt placerades 56 patienter i good (19%), 121 st i bad (41%), 188 st i ugly (40%) och 1 st i övriga (0,3%). Högst prevalens har därmed de både riskgrupperna bad och ugly.

Tabell 4 Riskgruppsindelning för patienterna utan metastaser. För den patient som saknade cTcN stadium kan inte placeras i riskgrupp och är klassade som övriga. Totalt 296 patienter.

Riskgrupp Antal Procent

Good 56 18,9%

Bad 121 40,9%

Ugly 118 39,9%

Övriga 1 0,3%

Totalt 296 100,0%

5.1.3 Laboratorievärden och tumörkarakteristika

Hemoglobinvärdet för patienterna demonstreras i Tabell 5 och Tabell 6. Eftersom referensvärden skiljer sig mellan könen representeras resultaten i två olika tabeller. För kvinnor ligger 22% på ett Hb värde under 120g/L och klassas därför som anemiska. För män är siffran högre med 34% som klassas som anemiska och de har en större variationsvidd än kvinnor. Totalt antal Hb-värden i kohorten är 324.

Tabell 5 Hemoglobinvärden för kvinnor

Hb för kvinnor: 120-150 g/L Antal värden 166 Medianvärde 129 g/L Variationsvidd 77-155 g/L < 120g/L 22% Tabell 6 Hemoglobinvärden för män Hb för män: 130-170 g/L Antal värden 158 Medianvärde 139 g/L

(19)

19 Variationsvidd 71-193 g/L

< 130g/L 34%

CRP är en markör för inflammation och patienternas värden finns i Tabell 7. Tjugoåtta procent av patienterna har ett CRP på mer än 10mg/L.

Tabell 7 CRP-värden CRP referensvärde <5 mg/L Antal värden 314 Medianvärde 4,2 mg/L Variationsvidd 0,2-306 mg/L >10 mg/L 28%

Carcinoembryonalt antigen (CEA) är den mest använda tumörmarkören för kolorektalcancer och dess variation bland patienterna syns i Tabell 8. Hälften av patienterna hade ett CEA värde på mer än 3,8 ug/L. Variationsvidden visar på den mycket stora variation detta prov har bland patienterna.

Tabell 8 CEA-värden

CEA referensvärde <3,8 ug/L

Antal värden 319

Medianvärde 3,9 ug/L

Variationsvidd 0,5-14760 ug/L

>3,8 ug/L 50%

Totalt utförde 360 patienter en preoperativ MRI undersökning. Resultatet av andra

karakteristika än cT och cN-stadiet visas i Tabell 9. I alla tre grupper (enligt växt an mot eller in i MRF, förekomst av EMVI eller mucinös) var mer än hälften av patienterna negativa. Tabellen är oberoende av om patienten har fjärrmetastaser eller inte.

Tabell 9 Vilken karaktär tumören har utifrån preoperativ MRI-undersökning. Totalt 360 patienter.

Karaktär Antal Procent

MRF+ 147 41% MRF- 201 56% MRF okänt 12 3% EMVI+ 136 38% EMVI- 194 54% EMVI okänt 30 8%

(20)

20

Mucinös+ 98 27%

Mucinös- 227 63% Mucinös okänt 35 10%

5.1.4 Behandling och utvärderande MRI undersökning

De som klassificeras som good fick behandling enl Tabell 10. De 6 patienter som fick

strålbehandling innan operation (Preop RT) fick 5x5 Gy, varvid alla utom 1 patient fick vänta minst 6v till operationen. De som benämns som endast RT fick endast strålbehandling, dvs. ingen operation. Direkt op betyder att patienten inte fick någon onkologisk behandling innan operationen.

Tabell 10 Behandling för de som klassificeras till riskgrupp good. Totalt 56 patienter.

Good

Behandling Antal Procent

Preop RT 6 10,7%

Direkt op 48 85,7%

Endast RT 2 3,6%

Totalt 56 100,0%

De som klassificeras som bad fick behandling enl Tabell 11. De som fick strålbehandling preoperativt fick alla 5 Gy i 5 fraktioner utom en som fick 2 Gy i 25 fraktioner (vilket kan förklaras med att patienten var med i en randomiserad studie). Lite fler än hälften, eller 55% opererades efter 6v medan 45% opererades direkt efter avslutad strålbehandling. Tio patienter fick preoperativ kemoradioterapi (preop CRT) vilket betyder att de fick cytostatika under samma period som de fick strålbehandling. Av de som fick preoperativ radioterapi och

därefter cytostatika (RT+CT) fick alla kombinationsbehandling. Samtliga fick strålning med 5 Gy i 5 fraktioner. I denna grupp var det 5 patienter som fick endast strålbehandling.

Tabell 11 Behandling för de som klassificeras till riskgrupp Bad. Totalt 121 patienter.

Bad

Behandling Antal Procent

Preop RT 62 51,2%

Preop CRT 10 8,3%

Preop RT+CT 8 6,6%

(21)

21

Endast RT 5 4,1%

Totalt 121 100,0%

De som klassificeras som ugly fick behandling enl Tabell 12. Av de som fick strålbehandling preoperativt fick 32 patienter 5x5 Gy och 2 patienter 2x25 Gy. Åttiofem procent av dem fick operation 6-8 veckor efter strålning. De som benämns preop RT+CT har fått strålbehandling först och därefter oxaliplatin och capecitabine. Tretton patienter har inte opererats utan fått endast strålbehandling eller kemoradioterapi.

De patienter som fick preoperativ strålbehandling och opererades inom en vecka har en medianålder på 71 år medan de som fick operation 6-8 veckor efter strålbehandling har en medianålder på 73 år.

Tabell 12 Behandling för de som klassificeras i riskgrupp Ugly. Totalt 118 patienter.

Ugly

Behandling Antal Procent

Preop RT 34 29,1% Preop CRT 37 31,6% Preop RT+CT 27 23,1% Direkt op 6 5,1% Endast RT 11 9,4% Endast CRT 2 1,7% Totalt 117 100,0%

Behandling för de med fjärrmetastaser visas i Tabell 13. Av de som fick strålbehandling innan operation fick alla utom en patient cirka 6-8 veckors fördröjning till operation. Alla patienter som fick preoperativ kemoradioterapi fick kombinationsbehandling med cytostatika. De patienter som opererades direkt utan tilläggsbehandling fick 3 patienter postoperativ kemoterapi. De patienter som fick annan behandling fick kombinationer av radioterapi,

kemoterapi, radiokemoterapi och behandling med antikroppar. Två av dessa opererades. Antal patienter som inte har fått någon behandling är 56%. De kan ha fått palliativ cytostatika som jag inte har registrerat eller avlidit innan behandlingsstart.

Tabell 13 Behandling för de med metastaserad rektalcancer. Totalt 105 patienter.

Metastaserad cancer Behandling Antal Procent

Preop RT 5 4,8%

(22)

22 Direkt op 19 18,1% Endast RT 10 9,5% Endast CT 2 1,9% Endast CRT 2 1,9% Annan 4 3,8% Okänd 59 56,2% Totalt 105 100,0%

Av de patienter som fick preoperativ strålbehandling med fördröjning till operation eller endast strålbehandling gjorde 46 % utvärderande MRI. För de som fick preoperativ cytostatika gjordes ingen undersökning medan 83 % gjordes efter preoperativ

kemoradioterapi. Av de som fick kombinationer av behandlingar (RT+ CT eller CRT+CT) utfördes hos 95 % utvärderande MRI. Tabell 14 visar beroende på behandling vilken regress tumören uppvisar.

Tabell 14 Resultat från utvärderande MRI bedömning beroende på behandling. Totalt 190 patienter.

Utvärderande MRI bedömning

Behandling Ingen MR Ingen Lätt/påtaglig Komplett Totalt

RT 51 2 39 2 94 CT 3 0 0 0 3 CRT 9 4 39 0 52 RT + CT 2 1 34 3 40 CRT + CT 0 0 1 0 1 Totalt 65 7 113 5 190

Tabell 15 visar hur många som fick postoperativ behandling beroende på preoperativ

behandling. Totalt fick 69 sådan behandling varvid en patient inte redovisas i tabellen då typ av behandling är okänt. Nittiosex procent av patienterna fick kemoterapi som postoperativ behandling och majoriteten kombinationscytostatika. Andel patienter som fick postoperativ behandling inom varje preoperativ behandlingsgrupp demonstreras i figur 4. Bland de som fick preoperativ radiokemoterapi fick 45% postoperativ behandling medan knappt 5% bland de som fick fördröjd preoperativ strålbehandling fick postoperativ behandling.

Tabell 15 Postoperativ behandling för respektive preoperativ behandling. Totalt antal patienter som fick postoperativ behandling i kohorten är 69 st varvid 68 st presenteras i tabellen.

Preoperativ behandling

Postoperativ behandling Direkt op Preop RT direkt Preop RT sen Preop CRT Totalt

(23)

23

Postop CT 20 6 2 37 65

Postop CRT 1 0 0 0 1

Totalt 23 6 2 37 68

Figur 4 Procentuell fördelning av postoperativ behandling i förhållande till preoperativ behandling

5.1.5 Patologi

Tabell 16 visar vilket patologiskt stadium tumörerna fördelades mellan. Totalt opererades och klassificerades 320 patienter. Flest patienter klassificerades som T-stadium 3 och majoriteten inom N-stadium 0.

Tabell 16 Patologisk diagnos på primärtumörerna. 5 patienter saknade uppgifter och benämns TXNX.

Patologi pN-stadium pT-stadium 0 1 2 x Totalt 0 27 3 1 0 31 1 22 2 0 12 36 2 56 7 6 4 73 3 76 41 19 1 137 4 10 8 7 0 25 X 0 0 0 5 5 Totalt 191 61 33 22 307 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%

Direkt op RT dir RT sen CRT

(24)

24

Tabell 17 till Tabell 20 visar patologiskt stadium (pT) av tumören beroende på preoperativ behandling i förhållande till det kliniska stadiet (cT). Tabellerna är oberoende av om patienten har fjärrmetastaser eller inte. Då det endast var en patient som fick preoperativ kemoterapi visas inte denna behandling som en egen tabell. Den patienten hade minskat från cT3 till pT2. I Tabell 17 har patienterna opererats direkt utan föregående behandling. 62% visar samma kliniska som patologiska stadium. 25% hade lägre patologiskt stadium medan 13% hade högre patologiskt än kliniskt T-stadium.

Tabell 17 Kliniskt tumörstadium och patologiskt stadium för de som opererades direkt. Totalt 108 patienter

Patologi efter direkt op pT-stadium cT-stadium 0 1 2 3 4 X Totalt 1 1 16 1 0 0 0 18 2 0 6 14 9 1 1 31 3 0 2 9 25 2 2 40 4 0 0 1 4 1 8 14 X 0 1 1 2 0 1 5 Totalt 1 25 26 40 4 12 108

I Tabell 18 och Tabell 19 har patienterna fått preoperativ strålbehandling. I Tabell 18 har dessa opererats direkt medan i Tabell 19 har det varit en fördröjning, oftast 6-8 veckor mellan strålbehandling och operation. Bland de patienter som fick strålbehandling och gick direkt till operation hade 63% samma kliniska som patologiska stadium. Tjugosex procent hade lägre patologiskt stadium medan 10% hade högre patologiskt stadium, dvs ungefär samma fördelning som hos de som opererades direkt.

Bland de patienter som fick strålbehandling och operation efter cirka 6-8 veckor hade 47% samma kliniska som patologiska stadium. Fyrtiosju procent hade lägre patologiskt stadium medan 6% hade högre patologiskt stadium.

Tabell 18 Kliniskt tumörstadium och patologiskt stadium för de som fick strålbehandling och fick operation inom 1 vecka. Totalt 38 patienter.

Patologi efter strålbehandling direkt op pT-stadium cT-stadium 0 1 2 3 4 x Totalt 1 0 0 0 0 0 0 0 2 0 2 5 2 0 0 9 3 0 0 6 19 2 0 27 4 0 0 0 2 0 0 2

(25)

25

X 0 0 0 0 0 0 0

Totalt 0 2 11 23 2 0 38

Tabell 19 Kliniskt tumörstadium och patologiskt stadium för de som fick strålbehandling och operation efter 6-8 veckor. Totalt 69 patienter.

Patologi efter strålbehandling 6-8 innan op pT-stadium cT-stadium 0 1 2 3 4 X Totalt 1 0 2 0 0 0 0 2 2 0 0 4 3 0 0 7 3 4 2 12 20 1 0 39 4 2 0 1 10 5 2 20 X 0 0 0 1 0 0 1 Totalt 6 4 17 34 6 2 69

I Tabell 20 har patienterna fått kemoradioterapi (samtidigt eller vid separata tillfällen) innan operation. Tjugofem procent hade samma kliniskt som patologiskt stadium. Antal patienter som hade ett lägre patologiskt stadium efter behandlingen var 74% medan 1% hade ett högre patologiskt stadium än kliniskt.

Tabell 20 Kliniskt tumörstadium och patologiskt stadium för de som fick kemoradioterapi innan operation. Totalt 87 patienter

Patologi efter kemoradioterapi pT-stadium cT-stadium 0 1 2 3 4 X Totalt 1 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 1 0 0 2 3 15 4 13 13 0 0 45 4 8 0 4 18 8 2 40 X 0 0 0 0 0 0 0 Totalt 24 4 17 32 8 2 87 5.2 U-CAN

Antal patienter som inkluderats i U-CAN är 316 patienter. Bland dessa är 130 kvinnor och 186 män vilket ger en procentfördelning på 41% för kvinnor respektive 59% för män. Detta ger en könsfördelning liknande hela patientkohorten. 81 patienter har metastaser, vilket utgör 26%.

(26)

26

Stadieindelning efter TNM klassifikation visas enl Tabell 21. De patienter som klassas in som övriga saknar cT eller cN. Även här är majoriteten i stadium III.

Tabell 21 Stadieindelning för patienter inkluderade i U-CAN. Totalt 316 patienter.

Stadium Antal Procent

I 31 9,8% II 37 11,7% III 164 51,9% IV 80 25,3% Övriga 4 1,3% Totalt 316 100,0%

Tabell 22 visar riskguppsindelning för patienter utan metastaserad sjukdom. Flest patienter klassificeras inom gruppen bad men det är en jämn fördelning mellan bad och ugly.

Tabell 22 Riskgruppsindelning för patienter inkluderade i U-CAN. Den patient som saknade cTcN stadium kan inte placeras i riskgrupp och är klassad som övriga. Totalt 235 patienter

Riskgrupp Antal Procent

Good 39 16,6%

Bad 99 42,1%

Ugly 96 40,9%

Övriga 1 0,4%

Totalt 235 100,0%

I figur 5 jämförs stadieindelningen procentuellt mellan de patienter som är inkluderade i U-CAN med de patienter som inte är inkluderade. Inom alla stadier skiljer grupperna sig åt med högst några procent. Det är fler som är med i stadium III och stadium II i U-CAN jämfört med de som inte är inkluderade i U-CAN.

(27)

27

Figur 5 Stadieindelning i procent beroende på ifall patienterna är inkluderade i U-CAN jämfört med de som inte är med i U-CAN i patientkohorten.

I figur 6 jämförs riskgruppsfördelningen mellan grupperna. Även här är det jämt med någon enstaka procents skillnad. I den grupp där den största skillnaden finns är inom good där det är fler bland de som inte är med i U-CAN vilket gör att patienter i U-CAN är något mer

avancerade än resterande patienter i studien. Detta är dock ingen statistiskt signifikant skillnad vid en chi-square test mellan grupperna.

Figur 6 Riskgruppsfördelning i procent mellan de som är med i CAN jämfört med de som inte är med i U-CAN i patientkohorten 9,8% 11,7% 51,9% 25,3% 1,3% 12,9% 4,7% 45,9% 29,4% 7,1% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% I II III IV Övriga An ta l Stadium

Stadiumfördelning

U-CAN Inte med i U-CAN

16,6% 42,1% 40,9% 0,4% 27,9% 36,1% 36,1% 0,0% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45%

Good Bad Ugly Övriga

Pr oc en t RIskgrupp

Riskgruppsfördelning

(28)

28

Det finns ingen statistiskt signifikant skillnad vid en chi-square test mellan grupperna. Se Tabell 23.

Tabell 23 Resultat efter chi-square analys hos de olika riskgrupperna beroende på om patienten är med i U-CAN eller inte.

U-CAN Inte U-CAN Totalt p-värde

Good 39 (16,6%) 17 56 0,069 Bad 99 (42,1%) 22 121 Good 39 (16,6%) 17 56 0,083 Ugly 96 (40,9%) 22 118 Bad 99 (42,1%) 22 121 0,927 Ugly 96 (40,9%) 22 118 5.3 Komplett remission

Totalt klassades 29 patienter i kohorten att vara i komplett remission. Endast 3 patienter av dessa var inte med i U-CAN. Av dessa var 27 patienter i patologiskt komplett remission och 2 patienter har klassats som i klinisk komplett remission och kunde därför avstå från kirurgi. I Tabell 24 har de faktorer hos patienterna som fått komplett remission jämförts med de som inte fått det men som har fått radioterapi eller kemoradioterapi med fördröjning till operation, totalt 140 patienter. De patienter som opereras direkt samt med metastaserad sjukdom

exkluderades. Sjutton procent har gått i komplett remission. Det värde som kan tolkas ha betydelse för att patienten ska komma i komplett remission är ett CEA värde på under 3,8 ug/L. När man jämför patienterna som fått kemoradioterapi med dem med endast radioterapi får man en statistiskt signifikant skillnad som visar att tillägg av cytostatikabehandling ökad möjligheten till komplett remission. Dock finns det en skillnad i tid från start av behandling till operation beroende på behandlingarna. Medianvärdet är 64 dagar för de som fått

strålbehandling med en variationsvidd mellan 41 och 275 dagar. Antal dagar från start av behandling för de som fått kemoradioterapi är medianvärdet 100 dagar med en variationsvidd mellan 77 och 225 dagar.

Tabell 24 Samband mellan faktorer beroende på om patienten är i komplett remission eller inte.

Komplett remission Inte komplett remission Totalt p-värde

Anemi 8 (13,6%) 48 56 0,251 Inte anemi 21 (20,8%) 75 96 CRP>10 4 (11,4) 31 35 0,164 CRP<10 25 (22,1%) 88 113 CEA>3,8 5 (7,1%) 65 70 <0,001 CEA<3,8 24 (30,0%) 56 80 Positiv MRF 10 (12,7%) 69 79 0,128

(29)

29 Negativ MRF 19 (21,6%) 69 88 EMVI 15 (21,1%) 56 71 0,298 Inte EMVI 14 (14,9%) 80 94 Slembildande 11 (20,8%) 42 53 0,476 Inte slembildande 18 (16,2%) 93 111 T2 2 (18,2%) 9 11 0,848 T3 19 (20,7%) 73 92 T2 2 (18,2%) 9 11 0,639 T4 8 (12,9%) 54 62 T3 19 (20,7%) 73 92 0,215 T4 8 (12,9%) 54 62 RT behandling 7 (8,4%) 76 83 0,003 CRT behandling 22 (25,9%) 63 85

För att analysera tumörstorleken krävs ett cut-off värde. Medianvärdet är 50 mm med en variationsvidd på 9 – 130mm.Tumörens maxdiameter demonstreras i figur 7. Både median och ett lägre värde på 30 mm används som cut-off värden och analyseras i chi-square test. En maxdiameter på 30 mm utfaller som statistiskt signifikant.

Figur 7 tumörstorlek i mm beroende på om patienten är i komplett remission eller inte.

Tabell 25 Samband mellan tumörstorlek i mm beroende på om patienten är i komplett remission eller inte.

Komplett remission Inte komplett remission Totalt p-värde

>50 mm 19 (20,9%) 72 91 0,203 <50 mm 10 (13,35) 65 75 >30 mm 24 (15,7%) 129 153 0,038 <30 mm 5 (38,5%) 8 13 0 5 10 15 20 25 30 35 0-20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

80-Tumörstorlek (mm)

(30)

30

6 Diskussion

6.1 Hela patientkohorten

Genomgången av patienterna visar att majoriteten är äldre och att efter 50 års ålder sker en drastisk ökning av diagnostiserade patienter. De patienter som fått sin diagnos i yngre åldrar uppmärksammade jag under min journalgranskning att flera av dem hade inflammatorisk tarmsjukdom eller ärftlighet till kolorektalcancer vilka är riskfaktorer för utveckling av rektalcancer (2).

Procentfördelningen mellan de olika riskgrupperna överensstämmer inte med

procentfördelningen enligt det nationella vårdprogrammet. Nationella fördelningen enligt vårdprogrammet är liknande för de antal som är placerade i good (19% jämför 20-40%) och bad (41% jämför 40-50%) medan en överrepresentation i ugly (40% jämför 10-20%) vilket kan indikerar att patientgruppen är selekterad och har mer avancerad cancer än nationella jämförelser. Emellertid är detta en populationsbaserad kohort och det är inte troligt att panoramat i Uppsala län skulle skilja sig så markant från landet i övrigt. En mer trolig förklaring är att uppskattningen i vårdprogrammet är fel. I vårdprogrammet görs en hänvisning till en äldre studie där tumörerna inte alls stadieindelades som görs idag utan enbart bedömdes med palpation och rektoskopi och indelades i resektabla och icke-resektabla. I studien har 26% av patienterna metastaser vilket stämmer väl med den andel som uppges i internationella studier (23) och därmed finns det ingen överrepresentation av denna grupp i studien.

För de inom riskgrupp good behandlades 86% med direkt kirurgi, dock får 10% preoperativ strålning vilket inte följer vårdprogrammets rekommendationer och de kan ha blivit

överbehandlade. Då strålbehandling minskar risken för recidiv och har effekt även för tidiga tumörer anses dock strålningens korttids och långtidsbiverkningar i förhållande till minskad recidivrisk för höga om man strikt följer vårdprogrammets rekommendationer. Andra faktorer än anatomiska kan dock ha bidragit till att en mindre andel av dessa tumörer strålbehandlats. Inom riskgruppen bad fick 15% preoperativ kemoradioterapi vilket också är ett avsteg från vårdprogrammet med risk för överbehandling. En anledning till att detta är den studie

(RAPIDO) som förekommit på Akademiska sjukhuset under behandlingstiden vilket föranlett till att fler fått cytostatika än enbart strålning. Att knappt 17% opererades direkt utan den preoperativa strålning som rekommenderas gör att de kan ha underbehandlats och därmed ha

(31)

31

ökad risk för återfall i sin tumörsjukdom. Resterande patienter fick behandling enligt vårdprogrammets rekommendationer. Återigen kan avstegen bero på andra faktorer än dem som framkommer av stadiet. En patient kan exempelvis tidigare ha strålbehandlats för annan cancer vilket utesluter förnyad strålning för rektalcancern.

De inom riskgruppen ugly har en liten andel eller 5% opererats direkt vilket avviker från vårdprogrammet då dessa har hög risk för recidiv med enbart operation. Tidigare given strålning eller att patienten vägrade strålbehandling kan vara möjliga orsaker. De som fick behandling med preoperativ strålning eller kemoradioterapi var 83%.

En multidisciplinär terapikonferens (MDT-konferens) med onkolog, kirurg, radiolog, patolog och sjuksköterskor angående varje patient sker för att få en individanpassad behandling där flera olika specialister ger sin expertis(2). Då jag inte medverkat under dessa vet jag inte hur diskussionerna om patienterna varit, ifall patienterna tackat nej till behandling eller om vissa inte lämpar sig för viss typ av behandling mer än vad som dokumenterats i journalerna. Detta skulle kunna förklara avsteg från vårdprogrammets rekommendationer med endast onkologisk behandling utan operation eller direkt operation. Anledningar till avsteg har inte

dokumenterats vid journalgenomgången och därmed finns ingen data till varför behandlingen avvikit från rekommendationerna.

Att som läkare göra en individanpassad bedömning och göra avsteg från vårdprogrammet kan tänkas drastiskt för den som är saknar mycket erfarenhet inom detta område men patienter är inte alla desamma och därför kan avsteg från generella rekommendationer vara den bästa behandlingen för just denna patient. Att vårdprogrammet uppdaterats 2016 spelar även in då tidigare diagnostiserade patienter kan ha blivit klassificerade och behandlade enligt riktlinjer från vårdprogrammet utgivet 2008. Smärre skillnader i rekommendationerna finns.

De flesta patienter som fick postoperativ adjuvant behandling har fått preoperativ

kemoradioterapi, vilket kan förklaras med att dessa patienter har en lokalt avancerad tumör och kan ha behövt extra tilläggsbehandling för att minska risken för recidiv. En annan möjlig förklaring är att många patienter fått kemoradioterapi ingått i en studie (RAPIDO), där adjuvant behandling ingick som en del av behandlingen. Att fler har behövt postoperativ behandling för de som fick strålning och opererades direkt jämfört med de som opererades efter 6-8 veckor talar för att en fördröjning mellan strålning och operation är en mer effektiv behandling då tumören får tid att krympa mellan strålning och operation. Dock, de patienter

(32)

32

som fick kort strålning med fördröjd operation var äldre än de som fick direkt operation och kan därför ha bedömts inte klara adjuvant cytostatika eller inte velat ha sådan.

En uppföljande MR undersökning efter preoperativ behandling utförs i de fall patenten har fått onkologisk tilläggsbehandling med fördröjning till operation eller enbart onkologisk behandling för att se effekten av behandlingen. Resultaten visar att de som utförde

undersökningen har majoriteten, 90%, ett svar som är lätt till påtaglig tumörregress. Några få procent har ingen effekt av behandlingen och några procent har svarat med komplett

remission av tumören. En utvärderande undersökning är inget krav utan är upp till onkologkliniken att avgöra. Att det utförs på så pass högt antal patienter på Akademiska sjukhuset visar på den höga vårdkvaliteten som finns. Att patienterna inte gjort en

utvärderande undersökning kan exempelvis bero på att de har metastaserad sjukdom eller har kontraindikationer för MRI undersökning. Deltagande i studie kan också ha inneburit att en uppföljande MR undersökning gjordes.

Vilket patologiskt stadium tumören har speglar både med vilken precision den preoperativa MR-undersökningen har och därmed bedömning av kliniskt stadium samt effekten av

tilläggsbehandlingen. För de patienter som opererats direkt är det ett mått på MRI-precisionen eftersom ingen onkologisk behandling har givits och därmed förväntas samma kliniskt som patologiskt stadium. Att det endast är 62% som har samma stadium och hela 25% har ett lägre patologiskt stadium kan man misstänka att det kliniska stadiet oftare är för högt än för lågt. Effekt av detta blir att vissa patienter överbehandlas i onödan, men alternativet att

underbehandla och behöva ge postoperativ tilläggsbehandling med mer biverkningar och sämre dokumenterad effekt än preoperativ tilläggsbehandling är ett sämre alternativ. Bland de patienter som opererades inom en vecka efter strålbehandling är den procentuella fördelningen liknande som de som opererats utan strålbehandling. Däremot kan man tydligt se att de som har opererats först efter 6-8 veckor har nästan hälften, 47%, ett lägre patologiskt stadium. Detta styrker ytterligare att preoperativ strålbehandling kan minska tumörstadiet om det finns en fördröjning till operation så att tumören hinner krympa.

De patienter som fått preoperativ kemoradioterapi har så mycket som 74% ett lägre patologiskt stadium vilket demonstrerar behandlingens effektiva tumörkrympande effekt.

6.2 U-CAN representativitet

De patienter som är inkluderade i U-CAN är ca 80% av patienterna i kohorten vilket gör att dessa patienter till stor del speglar resultatet i hela studien. När man jämför deras

(33)

33

stadieindelning med de som inte är med i U-CAN ser man en skillnad med några enstaka procent. När man däremot jämför vilka riskgrupper patienterna indelats i kan man se en skillnad på 10% lägre i gruppen med tidig cancer och högre procent i de mer avancerade grupperna. Detta talar för att de i U-CAN är en selekterad grupp med mer avancerad cancer. Den grupp som inte är med i U-CAN liknar mer den fördelning som angivits i

vårdprogrammet mellan riskgrupperna med några procent fler i gruppen med lokalt avancerad cancer men mer normal fördelning inom den tidiga riskgruppen. Vid en statistisk analys finner man ingen skillnad mellan grupperna. Vid framtida forskning på materialet från U-CAN är det istället att beakta att det är representativt för de mer avancerade riskgrupperna men sämre för de tidiga.

6.3 Komplett remission

De patienter med komplett remission jämfördes med patienter som fått liknande behandling vilket visade att 17% fick komplett remission. Det finns ingen statistik i den nationella

kvalitetsrapporten angående patienter inkluderade i organbevarande behandlingskonceptet och vilka som går i komplett remission. Men de som sammanställer kvalitetsrapporten har sett en ökande trend av patienter som inte opereras och en ökad fem års överlevnad för denna grupp(3). Det är viktigt att denna patientgrupp har noggrann uppföljning så att en eventuell tumörprogress tidigt identifieras så att dessa patienter inte förbises utan kan opereras radikalt. Av de kliniska och tumörrelaterade faktorer som jämfördes får CEA < 3,8 ug/L och

kemoradioterapi statistiskt signifikant utfall. Att ett lågt CEA är prognostiskt för överlevnad och svar på tilläggsbehandling visar flera tidigare studier, men att det är även är kopplat till komplett remission stämmer väl med resultatet från en större studie gjord på patienter från den nationella cancerdatabasen i USA (24). Att även vilken typ av behandling patienten tilldelas spelar in gör att sjukvården kan öka sannolikheten till att patienten kommer i komplett remission. Trots det måste man alltid ha i åtanke att cytostatika behandling är en behandling med mycket biverkningar, framförallt tidiga och men även sena, och man

överväger risk mot nytta. Den olika tiden från strålbehandling till operation spelar också roll, vilket framgår av siffrorna men någon mer avancerad analys av detta samband har inte varit möjligt.

Att det finns ett statistiskt samband vid tumörstorlek 30mm men inget samband mellan median storleken 50mm och inget vid de olika T-stadierna. Detta skulle indicera att det

(34)

34

snarare är en faktor inom biologin hos tumören än dess storlek som spelar in varför den svarar så bra på behandlingen.

6.4 Styrkor och svagheter

Det finns en styrka i att studien är en populationsbaserad studie där man granskar patienter och deras variabler till skillnad från experimentella studier. Liknande genomgångar som denna kan användas av kliniken till kvalitetsgranskning för att kunna objektivt granska olika variabler och utfall.

Sveriges tidigt påbörjade och ständigt utvecklande register ligger till grund för många forskningsprojekt och så även detta studentarbete. Här har INCA, vilket är ett register från regionalt cancercentrum, legat till grund för patientdatan. Detta möjliggör att andra forskare kan granska och göra om uträkningar för att kontrollera resultat i forskningsstudier baserade på dessa.

Att denna studie inte kunde visa ett statistiskt samband för övriga faktorer som testades kan bero på att patientgruppen är för liten med totalt 169 patienter varav 29 har utfallet och studien har därmed en låg power. Detta ger ökad risk för så kallade typ 2 fel vilket innebär att man inte finner en statistisk skillnad mellan grupperna som egentligen finns om man ökar urvalet (25). Det kräver därför ytterligare forskning inom detta område. För att styrka dessa resultat skulle man kunna använda sig av ytterligare statistiska analyser som exempelvis cox-regressions analys för att sätta variablarna mot varandra och därmed kunna utesluta eventuellt bidragande kofaktorer till komplett remission.

Vilka patienter som har kvarvarande komplett remission dvs de tumörer som inte återkommer om de initialt försvunnit är inget som registrerats i denna studie. Nuvarande statistik menar att tumören återkommer hos ca 30% (22) och ifall olika kliniska eller tumörrelaterade faktorer påverkar detta breddar för ny intressant forskning.

6.5 Konklusion

Sammanfattningsvis kan man tolka denna studie som att de flesta patienter som diagnostiseras i Uppsala län får en vård enligt vårdprogrammets rekommendationer men att de finns tillfällen behandling avvikit från rekommendationerna. Patienter som är inkluderade i U-CAN är något mer avancerade än de som inte inkluderas vilket kan bidra till att framtida forskning på detta urval av patienter till viss del inte är representativt för hela gruppen av rektalcancerpatienter. I studien har 29 patienter komplett remission vilket är ett litet antal och därmed svårt att dra definitiva slutsatser från. Mina resultat stämmer väl med tidigare studier att ett lågt CEA

(35)

35

värde ökar sannolikheten för komplett remission men även en kombination av radio och kemoterapi jämfört med endast radioterapi. Men innan man inför organbevarande behandling bör det finnas tydliga riktlinjer på hur dessa patienter ska följas upp för att i tidigt skede identifiera en eventuell tumörprogress så dessa patienters chans till långtidsbot inte förbises.

(36)

36

7 Referenser

1. Hamberg B, Haglund U. Kir. 8:e uppl. 2013. 2. Vårdprogrammet CRC. Tillgänglig vid:

http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/tjock--och-andtarm-anal/vardprogram/nvpkolorektalcancer_2016-03-15.pdf.[citerad 26 januari 2017] 3. Nationell kvalitetsregisterrapport för år 2014 - Svenska kolorektalcancerregistret.

Tillgänglig vid: http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/tjock--och-andtarm-anal/kvalitetsregister/nationell-kvalitetsregisterrapport-andtarmscancer-2015.pdf. [citerad 26 januari 2017].

4. Cancerregistret. Tillgänglig vid: http://www.cancercentrum.se/vast/vara-uppdrag/kunskapsstyrning/cancerregistret/ [citerad 27 januari 2017]. 5. Kvalitetsregister. Tillgänglig vid:

http://www.cancercentrum.se/vast/vara-uppdrag/kunskapsstyrning/kvalitetsregister/ [citerad 27 januari 2017]

6. UCAN-hemsida © 2014 Uppsala universitet | Box, 2016 751 05 Uppsala | Tel 018-471 00 00 | Org nr: 202100-2932 | VAT-nr: SE202100293201 | Kontakt | Registrator |

Sidansvarig: Kerstin Henriksson | Om webbplatsen | Senast uppdaterad: 9 dec. U-CAN – För sjukvården - Uppsala universitet [Internet]. Tillgänglig vid:

http://www.u-can.uu.se/sjukvarden/ [citerad 27 januari 2017].

7. Tytherleigh MG, Warren BF, McC. Mortensen NJ. Management of early rectal cancer. Br J Surg. 01 april 2008;95(4):409–23.

8. Glimelius B, Tiret E, Cervantes A, Arnold D. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 01 oktober

2013;24(suppl_6):vi81-vi88.

9. Wiering B, Krabbe PFM, Jager GJ, Oyen WJG, Ruers TJM. The impact of fluor-18-deoxyglucose-positron emission tomography in the management of colorectal liver metastases. Cancer. 15 december 2005;104(12):2658–70.

10. Akademiska laboratoriet. Tillgänglig vid:

http://www.labhandbok.se/findny.asp?State=3&Analysid=504 [citerad 14 februari 2017]. 11. Al-Sukhni E, Attwood K, Mattson DM, Gabriel E, Nurkin SJ. Predictors of Pathologic

Complete Response Following Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Rectal Cancer. Ann Surg Oncol. 01 april 2016;23(4):1177–86.

12. Habr-Gama A, Perez RO, Wynn G, Marks J, Kessler H, Gama-Rodrigues J. Complete Clinical Response After Neoadjuvant Chemoradiation Therapy for Distal Rectal Cancer: Characterization of Clinical and Endoscopic Findings for Standardization: Dis Colon Rectum. december 2010;53(12):1692–8.

13. McMillan DC, Crozier JEM, Canna K, Angerson WJ, McArdle CS. Evaluation of an inflammation-based prognostic score (GPS) in patients undergoing resection for colon and rectal cancer. Int J Colorectal Dis. 01 augusti 2007;22(8):881.

(37)

37

14. Oberholzer K, Menig M, Kreft A, Schneider A, Junginger T, Heintz A, m.fl. Rectal Cancer: Mucinous Carcinoma on Magnetic Resonance Imaging Indicates Poor Response to Neoadjuvant Chemoradiation. Int J Radiat Oncol. 01 februari 2012;82(2):842–8. 15. Chand M, Swift RI, Tekkis PP, Chau I, Brown G. Extramural venous invasion is a

potential imaging predictive biomarker of neoadjuvant treatment in rectal cancer. Br J Cancer. 07 januari 2014;110(1):19–25.

16. Glimelius B, Beets-Tan R, Blomqvist L, Brown G, Nagtegaal I, Påhlman L, m.fl.

Mesorectal Fascia Instead of Circumferential Resection Margin in Preoperative Staging of Rectal Cancer. J Clin Oncol. 01 juni 2011;29(16):2142–3.

17. Oberholzer K, Junginger T, Heintz A, Kreft A, Hansen T, Lollert A, m.fl. Rectal Cancer: MR imaging of the mesorectal fascia and effect of chemoradiation on assessment of tumor involvement. J Magn Reson Imaging. 01 september 2012;36(3):658–63. 18. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, Valentini V, Glimelius B, Haustermans K, m.fl.

ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol. 01 oktober

2012;23(10):2479–516.

19. Box BFRCS, Lindsey IFRACS 1, Wheeler JMMD, Warren BFFRCP, Cunningham CMD, George BDMS, m.fl. Neoadjuvant Therapy for Rectal Cancer: Improved Tumor

Response, Local Recurrence, and Overall Survival in Nonanemic Patients. Dis Colon Rectum. juni 2005;48(6):1153–60.

20. Vaupel P, Thews O, Hoeckel M. Treatment resistance ofsolid tumours: role of hypoxia and anaemia. Med Oncol2001;18:243–59 [citerad 24 april 2017]

20. Haemoglobin.pdf. Tillgänglig vid:

http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf?ua=1 [citerad 14 februari 2017] 22. Glimelius B, Emeritus P, Överläkare T, Radiologi IF, Emeritus P, Överläkare T, m.fl.

Kommer vi att strålbehandla fler eller färre patienter med rektalcancer? [Internet]. [citerad 21 mars 2017]. Tillgänglig vid: http://lakartidningen.se/Klinik-och-vetenskap/Klinisk-oversikt/2014/06/Kommer-vi-att-stralbehandla-fler-eller-farre-patienter-med-rektalcancer/ 23. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. Metastatic colorectal cancer:

ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 01 september 2014;25(suppl_3):iii1-iii9.

24. Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, Tejani MA, Hensley BJ, González MG, m.fl. Watch and Wait?—Elevated Pretreatment CEA Is Associated with Decreased Pathological Complete Response in Rectal Cancer. J Gastrointest Surg. 01 januari 2016;20(1):43–52. 25. Barlett JE, Kotrlik JW, Higgins CC. Organizational research: Determining appropriate

sample size in survey research. Inf Technol Learn Perform J Morehead. Spring 2001;19(1):43–50.

Figure

Figur 1 Eklusionskriterier för patientkohorten
Figur 2  Könsfördelning av patienterna där 235 är män och 166 kvinnor.
Tabell 1 cTcN klassifikation för de med metastaserad cancer. Totalt 105 patienter  cN-stadium  cT-stadium  0  1  2  X  Totalt  1  0  0  0  0  0  2  0  0  1  0  1  3  3  18  22  2  45  4  3  11  42  0  56  X   0  0   0  3  3  Totalt  6  29  65  5  105
Tabell 4 Riskgruppsindelning för patienterna utan metastaser. För den patient som saknade cTcN stadium kan  inte placeras i riskgrupp och är klassade som övriga
+7

References

Related documents

Vi vill i vår studie identifiera vilka ramar av konflikten mellan USA och Nordkorea som förekommer i svensk press, i detta fall Aftonbladet, hur ofta de förekommer och om de

De pekar på Östergötland och menar att de lyckades korta köerna när man införde vårdval 2013, men att hörselvården blivit betydligt sämre!. Bland annat pekar man på att

Bidrag beviljas inte heller till byte av batteri i handsändare, om nödstoppen är intryckt på hissen eller om dörrautomatiken är avslagen.. I sådana fall måste du själv

Summerar man alla dessa effekter som modellen specificerat, får man en ökning av inkomsten för 70-åringarna med 2,2 procent och en minskning för kohort 1920 med 6,7 procent..

Två Africa Forum, ett i Mali förra året och ett i Etiopien år, ledde vidare till ett Zimbabwe Social Forum i oktober samt ett regionalt, Southern Africa Social Forum i november

Man ansåg att det var samhällets fel att det gick illa för vissa människor, detta för att inte stigmatisera individen (Beckman 1999). Vägen ut ur ett missbruk kan se mycket olika

framkommer lite olika perspektiv på frågan. En lärare säger sig känna skuld som följd av att ha begränsad kontakt med eleverna. Läraren möter endast eleverna i ett ämne.

Min tolkning är att Ingrid och Ann-Marie under de i intervjuerna beskrivna upplevelserna, också uttrycker att allt under dessa har samma värde, allt och alla har sin speciella