• No results found

Är Multipel kemisk känslighet associerat med inflammatorisk respons?

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Är Multipel kemisk känslighet associerat med inflammatorisk respons?"

Copied!
32
0
0

Loading.... (view fulltext now)

Full text

(1)

Examensarbete

Är Multipel kemisk känslighet

associerat med inflammatorisk

respons?

Författare: Benita Bengtsson Lager Handledare: Per Nilsson

Examinator: Kristina Nilsson-Ekdahl Termin: VT 2018

Ämne: Biomedicinsk vetenskap Nivå: Grundnivå

(2)

Abstrakt

Redan under 1880-talet beskrevs i USA symtom som liknar de som idag relateras till multipel kemisk känslighet (MCS). MCS innebär en överkänslighet för väldigt låga doser av ett okänt antal kemikalier som finns i vår omgivning. Det är en icke allergisk kronisk störning som karaktäriseras av ospecifika symtom (en akut hypersensitivitet) kopplade till exponering av vanligt förekommande flyktiga kemikalier, exempelvis från parfymerade produkter, tobaksrök och nytryckta tidningar och magasin. Det finns indikationer på att inflammation är en bakomliggande orsak till hypersensitiviteten hos patientgruppen med MCS. Syftet med denna litteraturstudie var att redogöra för symtom och bakomliggande mekanismer kopplade till MCS, och se huruvida det finns grund att tro att inflammation bidrar till sjukdomsutveckling. Information har insamlats både från böcker och vetenskapliga artiklar. I många studier beskrivs symtom hos MCS-patienter som liknar symtomen vid infektionssjukdomar (trötthet, mjukvävnadsmärta,

koncentrationssvårigheter), och andra symtom som påminner om astma. Vissa MCS-patienters astmaliknande symtom har även kunnat lindrats av antihistaminer, nässpray med kortikosteroider eller utspädda lokalanestetika. Det finns även en symtombild som kan associeras med inflammation. Med förbättrade vetenskapliga studier är det troligt att det i framtiden går att få fram en mer exakt inflammatorisk profil. Detta skulle kunna bidra till en ökad förståelse om några av de bakomliggande mekanismerna för vissa av symtomen hos denna patientgrupp.

Nyckelord

Multipel kemisk känslighet, inflammation, cytokiner.

Tack

Tack Janne; Utan en förstående och pådrivande make hade detta arbete förmodligen inte blivit klart. Det har varit roligt att kunna diskutera ämnet tillsammans med dig.

Stort tack till Per Nilsson som gav mig mod att fördjupa mig inom ämnet immunologi. Pers kunskaper inom ämnet har varit ovärderliga. Håkan Andersson har gett ett bra stöd under hela perioden, ända sedan uppstarten i oktober, tack för det! Jag vill även tacka mitt sociala stöd i form av vänner, kursare, kollegor och motionärer på mina F&S-pass. Jonas och Linnéa; tack för att ni funnits till hands i svåra stunder.

(3)

Innehåll

1 Introduktion _________________________________________________________ 3

1.1 Bakgrund till frågeställningen _______________________________________ 3 1.2 Multipel kemisk överkänslighet ______________________________________ 3

1.2.1 Symtom _____________________________________________________ 5 1.2.2 Uppkomst ____________________________________________________ 6 1.2.3 Diagnos _____________________________________________________ 6 1.2.4 Behandling/inflammation _______________________________________ 7 1.3 Syfte ___________________________________________________________ 8 2 Bakomliggande mekanismer? __________________________________________ 9 2.1 Stress ___________________________________________________________ 9 2.2 Luktsinnet _______________________________________________________ 9 2.3 Immunsystemet __________________________________________________ 10 2.3.1 Inflammation ________________________________________________ 10 2.3.2 Neurogen inflammation ________________________________________ 13 2.4 Psykologiska faktorer _____________________________________________ 14 3 Metod _____________________________________________________________ 15 3.1 Kriterier _______________________________________________________ 15 3.2 Resultat ________________________________________________________ 15 3.3 Utökad sökning __________________________________________________ 16

4 Resultat och analys __________________________________________________ 17

4.1 Astmaliknande reaktioner – inflammation hos MCS _____________________ 17 4.2 Psykoneuroimmunologi ___________________________________________ 18 4.3 Cytokinprofil hos individer med MCS ________________________________ 18

5 Diskussion __________________________________________________________ 21

6 Slutsats ____________________________________________________________ 24

7 Referenser__________________________________________________________ 24

8 Bilaga _____________________________________________________________ 30

(4)

1 Introduktion

1.1 Bakgrund till frågeställningen

Patienter med medicinskt oförklarliga symtom utgör från 15% till 30% av alla

primärvårdskonsultationer (Kirmayer et al., 2004). Dessa tillstånd kan i vissa fall leda till funktionsnedsättning och hög sjukfrånvaro. Hit räknas bland annat kroniskt

trötthetssyndrom, fibromyalgi och multipel kemisk överkänslighet (MCS) (Richardson & Engel, 2004). MCS innebär en överkänslighet för väldigt låga doser av ett okänt antal kemikalier som finns i vår omgivning. Det är en icke allergisk kronisk störning som karaktäriseras av ospecifika symtom (en akut hypersensitivitet) kopplade till exponering av vanligt förekommande flyktiga kemikalier, exempelvis från parfymerade produkter, tobaksrök och nytryckta tidningar och magasin (Graveling et al., 1999). Tillståndet beskrevs första gången i USA under 1950-talet av Dr. Theron Randolph (Carlson & Dalgren, 2010). Inom vetenskapen är man idag inte enig om orsaken till syndromet och dess symtom. Två förklaringsmodeller finns; den fysiologiska och den psykologiska förklaringen (Miller, 1996). Immunförsvarets roll och speciellt vilken effekt

inflammation har för utvecklandet av MCS, samt för bidragande till symptom har undersökts i vissa studier. Dock har konklusionen i dessa studier ofta varit oklara. Som tillägg så ges i vissa tillfällen också antiinflammatorisk terapi till patienter för att lindra symptom. Syftet med den här studien var att ta ett samlat grepp om de studier som inkluderar inflammation för att komma till en slutsats om huruvida det finns bevis för att MCS är ett lokalt eller systemiskt inflammatoriskt betingat syndrom, och i så fall om antiinflammatorisk medicinering kan lindra symtomen.

1.2 Multipel kemisk överkänslighet

Multipel kemisk överkänslighet (MCS) innebär en överkänslighet vid exponering för dofter och kemikalier i doser som normalt inte anses som toxiska eller skadliga. Symtomen kan involvera de flesta av våra organsystem, så som luftvägarna och hjärt-kärlsystemet, ögon-öra-näsa-hals, mag-tarmkanalen, nervsystemet (huvudvärk,

uppmärksamhet och minne) i samband med trötthet, depression och irritabilitet (Ralph

et al., 2011). Tillståndet beskrevs första gången i USA under 1950-talet av Dr. Theron

(5)

MCS är en kontroversiell sjukdom, själva existensen av sjukdomen är ifrågasatt. Vissa menar att det inte finns någon vetenskaplig evidens på att sjukdomen existerar (Staff, 1992). Vissa läkare och forskare menar att MCS är ett psykogent fenomen som mest liknar depression, somatisk störning eller posttraumatiskt stressyndrom. Andra anser att MCS orsakas av kemiska exponeringar, och dessutom att den kemikaliska känsligheten kan ligga bakom andra kroniska sjukdomar, inklusive astma, migränhuvudvärk,

depression, fibromyalgi och kroniskt trötthetssyndrom (Miller, 1996). Förekomsten av MCS i Sverige och USA har rapporterats vara 3,1–3,6% (Caress et al., 2002; Nordin et

al., 2012). För närvarande finns det inte tillräckliga bevis för att ge en klar bild av

etiologin av de olika typerna av symtomförklaringar (Labarge & Mccaffrey, 2000). Sjukdomar med oklar etologi kopplas inte sällan ihop med psykisk störning. Så har det varit med exempelvis multipel skleros (MS) och systemisk lupus erythematosus (SLE). För andra sjukdomar kvarstår fortfarande många frågor (Labarge & Mccaffrey, 2000).

Sedan 80-talet har MCS diskuterats i många workshops och konferenser, och är erkänd som en sjukdom i Tyskland och Österrike, och som en källa till funktionshinder

(Kanadensiska kommissionen för mänskliga rättigheter). Världshälsoorganisationen (WHO) har hittills inte givit någon egen sjukdomskod till MCS i den internationella klassificeringen av sjukdomar (ICD-10). MCS klassificeras som överkänslighet under kategorin "Ospecificerade effekter av yttre orsaker/allergi, ospecificerad" (Nadeau & Lippel, 2014). Under 2011 antog det spanska hälsovårdsministeriet en vetenskaplig konsensus för MCS. Det beskrivs som ett komplext syndrom som uppträder med olika symtom, vilket är kopplat till en mängd olika agens och komponenter från omgivningen (Pérez-Crespo et al., 2018).

De mest förekommande förslagna mekanismerna bakom sjukdomen är:

• Neurogen inflammation (Bascom et al., 1997). En neurogen inflammation leder till frisättning av neuropeptider, vilka påverkar kärlgenomsläppligheten och bidrar till att initiera proinflammatoriska reaktioner och immunsvar vid skadestället (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12e).

• Klassik betingning: Pavlovs teori om klassisk betingning tillämpas som en förklaring till vissa fall av MCS. Miljömässigt stimuli (speciellt dofter) som individen tidigare har utsatts för i toxisk dos, kan vid ett senare tillfälle orsaka

(6)

liknande symtom hos individen, trots att doserna är på en icke toxisk nivå. Doften associeras med det första tillfället och framkallar olika symtom (Siegel, 1999).

• Neural sensibilisering (Bell et al., 1999). Enligt denna teori beror MCS på en patologisk hyperreaktivitet hos neuroner i hjärnans luktområden och i det limbiska systemet (Alessandrini et al., 2016).

Det finns många benämningar på MCS, varav de flesta är på engelska: environmentally sensitive, allergic toxemia, cerebral allergy, chemical AIDS, chemical hypersensitivity syndrome, chemical intolerance, environmental hypersensitivity, environmental illness, environmental irritant syndrome, Gulf War syndrome, Sick building syndrome (sjuka hus syndromet), systemic candidiasis, total allergy syndrome, toxic carpet syndrome, 20th-century disease och universal allergy (Busse et al., 2008). Under 1996 beslutades det inom WHO (World Health Organization) att den bästa benämningen för symtomen är Idiopathic Environmental Intolerance (Conclusions and Recommendations, 1996). I denna text kommer benämningen MCS att användas eftersom det är det mest vedertagna namnet, vilket har använts längst.

1.2.1 Symtom

De flesta av kroppens organsystem kan vara involverade; vilka som är involverade kan skilja sig mellan olika individer (Ralph et al., 2011). De fem främsta symtomen är trötthet/slöhet, koncentrationssvårigheter, muskelvärk, minnesförlust och långvarig utmattning (Gibson & Vogel, 2009). Hos vissa individer försämras hjärnfunktionen, framförallt så påverkas luktsinnet (Carlson & Dalgren, 2010). Andra dominerande symtom är irritation i luftvägarnas slemhinna och problem med andningen (García-Sierra & Álvarez-Moleiro, 2014), tillståndet hos denna undergrupp inom MCS är känt som sensorisk hyperreaktivitet (SHR) och luftvägsbesvären uppstår vid exponering av dofter och kemiska ämnen. Dessa personer har både övre och nedre luftvägssymtom, inklusive hosta inducerad av lukt och kemikalier, och med ökad hostkänslighet för inhalation av capsaicin, ett ämne som är känt för att stimulera luftvägens sensoriska nerver. SHR påverkar mer än 6% av den vuxna befolkningen i Sverige (Millqvist, 2011). En störning i regleringen av immunsystemet har föreslagits vara en del av patofysiologin (Dantoft et al., 2014). Den här typen av känslighet kallas vardagligt för

(7)

”allergi” men skiljer sig från traditionellt allergiska reaktioner (Staff, 1992), då detta syndrom avsaknar påvisbara antikroppar. Vid en astma- och allergiutredning är provresultaten för det mesta helt normala, även om vissa patienter kan besväras av de olika tillstånden samtidigt. Testet görs genom spirometri (kontroll av lungfunktionen) och allergitest. Det finns ingen specifik test för att påvisa "parfymallergi" eller

"rökallergi". Tål man inte parfym eller rök handlar det inte om allergi utan om ospecifik överretbarhet i slemhinnorna. Ett inandningstest med capsaicin ger ett positivt

provresultat (onormal reaktion) vid SHR (Arvidsson, 2016).

1.2.2 Uppkomst

Människor med MCS redogör ofta för att deras ohälsa började efter att ha exponerats av en stor kemikaliedos på arbetsplatsen vid ett tillfälle, vid exempelvis renovering,

kemikalieanvändning eller att arbetsplatsen är i ett så kallat ”sjukt hus”(Lipson & Doiron, 2006). Det kan också vara så att ohälsan beror på att exponeringen har skett med låg dos under en längre tidsperiod (Gibson & Vogel, 2009). Försämringen leder slutligen till att det krävs ytterst små doser för att reaktion ska uppstå. Det sammanfaller ofta med andra diagnoser som fibromyalgi, elöverkänslighet, kroniskt trötthetssyndrom och sjuka hus-syndromet (Nadeau & Lippel, 2014). Medan kemisk känslighet kan vara en följd av kemisk exponering, beskriver termen "toxiskt-inducerad förlust av tolerans" mer fullständigt tvåstegsprocessen som kan leda till MCS (Miller, 1996). Gibson & Vogels (2009) påvisade att de kemikalier som orsakade mest symptomatologi hos MCS-individerna var pesticider, formaldehyd, nymålade ytor, nya mattor, dieselavgaser, parfym och luftförbättrare (Gibson & Vogel, 2009).

1.2.3 Diagnos

Det är svårt att precisera och fastslå en typisk symtombild för MCS eftersom symtomen kan skilja sig mycket åt mellan individer. Dessutom är differensen mellan

diagnostiserade och självrapporterade individer stor. (Graveling et al., 1999). Populationsbaserade studier har visat att uppskattningsvis 9 till 33 % anser sig vara överkänsliga mot kemikalier, men de som diagnostiseras är betydligt färre (Dantoft et

al., 2014). Under de senaste decennierna har uppskattningsvis 2–6 % av befolkningen i

industrialiserade länder diagnostiserats för att vara överkänsliga för kemikalier som finns i den dagliga miljön. Fler kvinnor än män drabbas (60-80% kvinnor) och kvinnor rapporteras påverkas oproportionerligt mycket av detta tillstånd (Nadeau & Lippel,

(8)

2014). Anledningen till att kvinnor är mer sårbara kan bero på att de exponeras mer, dels hemma och dels i andra inomhusmiljöer som byggnader, sjukhus eller skolor (Lipson & Doiron, 2006). Det finns även biologiska och hormonella skillnader mellan män och kvinnor som gör dem mer utsatta. Många kemikalier i bekämpningsmedel och plast kan kopiera eller efterlikna naturliga hormoner. De kan även ackumuleras i fettväv vilket kan leda till störda endokrina funktioner och andra problem (Lipson & Doiron, 2006).

Följande kriterier (Cullens kriterier, 1987) har formulerats för att underlätta en diagnostisering av MCS (Bartha et al., 1999):

1. Symtomen är reproducerbara vid exponering 2. Tillståndet är kroniskt

3. Exponering med låga doser resulterar i uttryck av syndromet 4. Symtomen förbättras eller upphör när stimuli avlägsnas 5. Reaktion uppstår av många olika, obesläktade kemikalier 6. Symtomen engagerar flera organsystem

Lipson (2004) beskriver olika svårigheter som MCS patienterna upplever vid kontakt med den dagliga vården. Kunskapsnivån hos läkarna är vanligen låg. Blod-, EKG- och urinanalyser ger vanligtvis normala resultat. Läkemedel har en begränsad effekt (oftast uppnås ingen effekt). Lipson beskriver även att läkare, vid utebliven effekt vid

medicinering, skyller på patientens psyke snarare än att läkemedlet inte fungerar. (Lipson, 2004). MCS överlappar till viss del med andra svårtolkade sjukdomar, så som sjuka-hus-syndromet och kroniskt trötthetssyndrom (Schwenk, 2004). Det tar i medeltal 7,5 år innan en person med MCS får sin diagnos och under tiden har individen träffat i snitt 8,2 läkare (Nordin et al., 2010).

1.2.4 Behandling/inflammation

Det finns ingen specifik behandling för överkänslighet mot dofter och kemiska ämnen (Arvidsson, 2016). Vilken behandling som rekommenderas varierar och är till stor del beroende av vilken specialist som behandlar patienten. Den mest effektiva behandlingen som personer med MCS använder sig av, är att undvika att utsätta sig för

kemikalieexponering (Koch et al., 2006). Det är vanligt att personer med MCS tillgriper alternativa behandlingar och har innovativa strategier för att klara av sina symtom. Ofta

(9)

värderas de alternativa behandlingarna högre, än de som tillhandahålls från den nationella hälsovården (USA), och upplevs dessutom göra mer nytta (García-Sierra & Álvarez-Moleiro, 2014).

1.3 Syfte

Syftet med denna artikelsammanfattning var att redogöra för symtom och

bakomliggande mekanismer kopplade till MCS (även kallat Idiopathic Environmental Intolerance). Den centrala frågeställningen var huruvida MCS som rapporteras i vetenskapliga studier beskrivs vara associerat med lokal eller systemisk

(10)

2 Bakomliggande mekanismer?

2.1 Stress

Det är vanligt att människor exponeras för stress i sin vardag. Som reaktion vid stress kan det uppstå neurokemiska och immunologiska förändringar i kroppen. Om dessa system blir överbelastade kan individen bli mottaglig för sjukdomar (Anisman &

Merali, 1999). Stress kan vara av akut karaktär som kan övergå till långvarig stress och i värsta fall bli kronisk. Hormoner som katekolaminer, kortisol, angiotensin och

endorfiner frisätts vid stress (Antai-Otong, 2001). Amygdala och orbifrontala cortex har uppmärksammats särskilt i neurovetenskapliga studier av emotioner (Nyberg, 2009). Amygdala är involverad i bedömning av känsloreaktioner på dofter, ansikten och smärta (Stettler & Axel, 2009). Vid utveckling av den så kallade aggressiva stressreaktionen har amygdala en mycket central roll (Währborg, 2009).

Det finns MCS-teorier som talar om en hyperreaktivitet i det centrala nervsystemet (CNS) som en viktig aspekt. CNS responsen förmodas att ske parallellt med ökad oro, undvikande, förväntad stress och ökad observans för kemisk exponering (Alessandrini

et al., 2016). Försökspersoner som exponeras för obehagliga dofter, t ex lukten av ruttna

grönsaker hade en mycket kraftig aktivitetsökning i amygdala och ventromediala prefrontalcortex. Vissa amygdalaområden har i det närmaste direktkontakt med näsans luktorgan (Hansen, 2000).

2.2 Luktsinnet

MCS-patienter reagerar oftast på olika luktföreningar och flertalet studier som gjorts inom neuroradiologi har visat olfaktorrelaterade korrelater, framför allt på kortikal nivå. Enligt den neurala överkänslighetsteorin beror MCS på en patologisk hyperreaktivitet hos neuroner i hjärnans luktområden och i det limbiska systemet (Alessandrini et al., 2016). I vanliga fall svarar luktsinnet och ger oss en förnimmelse av lukt långt innan det kemoestetiska sinnet reagerar. Hos personer med överkänslighetsproblem verkar det kemestetiska sinnet överreagera och ger upphov till en sensorisk hyperreaktivitet (Johansson et al., 2016). Det finns flera indikationer på att många av MCS-patienterna lider av förändringar i näsans slemhinnor och av luktkänslighet (Schwenk, 2004). Det finns ett antal tillstånd som induceras vid inandning av doftämnen och/eller irriterande kemikalier, vilka ger symtom i de övre luftvägarna. Här ingår icke-allergisk rinit,

(11)

doftutlöst astma, doftutlösta panikattacker, kemisk inducerad dysfunktion i luktsinnet och påverkan på stämbanden (Shusterman, 2002). Vissa av symtomen ingår i

sjukdomsbilden för MCS (Carlson & Dalgren, 2010; García-Sierra & Álvarez-Moleiro, 2014).

2.3 Immunsystemet

En av immunsystemets primära funktioner är att skydda organismen från invasion av patogener som bakterier, svampar, virus och parasiter. Immunförsvaret skyddar oss även mot andra främmande agens, men kan också ibland uppfatta kroppsegna eller förändrade kroppsegna strukturer som främmande och rikta sig mot den egna kroppen. Immunsystemet ska känna igen, minnas och bekämpa en stor diversitet av strukturer. Immunsystemet samverkar med andra organ i kroppen, exempelvis centrala

nervsystemet (CNS) och matsmältningsapparaten (Rollof, 1995). Olika delar av immunsystemet är olika effektiva på att hantera olika typer av agens. Aktivering av en del av immunsystemet kan leda till en avaktivering av en annan del vilket kan leda till inflammation, sjukdom och vävnadsskada (Staff, 1992).

Ett optimalt immunsvar är generellt sett en reaktion som är begränsad i tid och rum dvs. eliminerar det främmande ämnet och stimulerar läkning utan att förvärra vävnadsskada. Immunsystemet måste därför kunna reglera sin styrka, vilket bland annat sker via anti-inflammatoriska lösliga molekyler (Rollof, 1995). Det är känt att interaktionen mellan immunsystemet och kemikalier från omgivningen kan orsaka sjukdom (Staff, 1992). Nya ämnen, i form av syntetiska kemikalier, finns runt omkring oss. Dessa ämnen har tidigare aldrig funnits på jorden och immunsystemet har inte haft tid att anpassa sig till dem (Rollof, 1995). Kimber et al (2014) beskriver att det kan finnas immunologiska mekanismer, andra än de som är beroende av specifika IgE-antikroppar, som kan orsaka ett effektivt förvärv av respiratorisk sensibilisering. I dagsläget är det osäkert om vad de andra mekanismerna är, men enligt definition kräver förvärv av allergisk sensibilisering framkallande av ett adaptivt immunsvar av något slag. (Kimber et al., 2014).

2.3.1 Inflammation

Inflammation är kroppens reaktion på en fara, antingen som svar på skadad egen vävnad eller mot en infektiöst stimuli. Reaktioner utlöses oftast mycket snabbt vid ett utlösande

(12)

trauma, t ex infektion eller vävnadsskada. Vilka system som initierar inflammation varierar för olika typer av trauma. Kännetecken för en inflammation är rodnad,

svullnad, ömhet och värme i det område som är drabbat. Om inflammationen omfattar ett större område blir funktionen nedsatt i den drabbade kroppsdelen. Det finns många olika celltyper, cytokiner och andra aktiva ämnen som samverkar vid ett

inflammationsförlopp (Rollof, 1995).

Inflammation karakteriseras i den akuta fasen genom ökat blodflöde och vaskulär permeabilitet tillsammans med ackumulering av vätska, leukocyter och inflammatoriska mediatorer, såsom cytokiner. På kärlväggarnas yta, nära skadan, ökar antalet

adhesionsmolekyler som ”fångar upp” vita blodkroppar, bland annat granulocyter och monocyter. De vita blodceller som fastnar vid endotelceller kommer sedan att passera mellan två endotelceller ut till vävnaden. De börjar sedan vandra till det ställe där infektionen finns, som de hittar till via kemotaxi (Bränden & Andersson, 1998).

Monocyter mognar ut till makrofager. Makrofagerna är specialiserade på att ta upp och fagocytera främmande agens, och avdöda mikroorganismer. Makrofager bildar även faktorer som är viktiga för att sätta igång den inflammatoriska processen.

Granulocyterna innehåller enzymer och syreradikaler och är viktiga för att avdöda mikroorganismer (Rollof, 1995), både för att verka intracellulärt och frisättas extracellulärt. Efter att sjukdomsalstraren angripits och avdödats, dör de vita

blodkropparna och det bildas var. Olika aggressiva enzymer läcker ur de döda cellerna och det kan uppstå vävnadsskada (Bränden & Andersson, 1998). Detta stimulerar nerver och orsakar smärta (Doan et al., 2013). En akut inflammatorisk reaktion skapar en miljö som främjar avdödning av patogener och stimulerar läkningsprocess. Dock kan

inflammationen också leda till skada och irritation i vävnaden. Den akuta reaktionen kan övergå i en subakut / kronisk fas som kännetecknas av utvecklingen av specifika humorala och cellulära immunsvar mot den eller de patogener som finns närvarande vid vävnadsskada (Feghali & Wright, 1997).

(13)

2.3.1.1 Cytokiner

Under både akuta och kroniska inflammatoriska processer är en mängd olika lösliga faktorer inblandade i rekrytering av leukocyter genom ökat uttryck av cellulära adhesionsmolekyler och kemoattraktion (Rollof, 1995). Cytokiner organiserar i stor utsträckning det inflammatoriska svaret (Tabell 1) (Feghali & Wright, 1997). De utgörs av proteiner, ofta i kombination med kolhydrater. De tillverkas och frisätts av celler, och de är extracellulära signalproteiner som verkar på den egna eller närliggande celler. Ibland kan de även ge effekt på avlägsna celler (Rollof, 1995). De uppvisar både negativa och positiva regulatoriska effekter på olika målceller (Feghali & Wright, 1997). För att vara mottaglig för en cytokin måste en cell uttrycka en receptor för respektive cytokin. Många cytokiner benämns som interleukiner (IL) (Rollof, 1995). De flesta cytokiner är multifunktionella (Feghali & Wright, 1997).

Tabell 1. Exempel på cytokiner involverade vid inflammation (Feghali & Wright, 1997)

Akut inflammation Kronisk inflammation

IL-1, IL-6, IL-11, IL-8, IL-16, IL-17, TNF, Eotaxin, CFS

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, Interferoner, IFN- γ och TGF-β

Det medfödda immunförsvaret är nära knutet till den akuta inflammatoriska reaktionen. IL-1 och TNF fungerar som ett slags ”alarmcytokiner”. De stimulerar andra celler, såsom endotelceller och fibroblaster, att frisätta en våg av sekundära cytokiner. De stimulerar även en rad funktioner hos celler, bland annat granulocyter. TGF-β har en hämmande effekt på cellulär aktivitet och verkar antiinflammatoriskt. Många cytokiner kan minska frisättningen av andra cytokiner. IL-6 kan t ex hämma TNF-frisättning. TNF är starkt proinflammatoriskt och verkar kunna undertrycka produktionen av andra cytokiner vid kronisk, långvarig frisättning. Insöndringen av kortisol har en rad

hämmande effekter på immunsystemet. IL-1 frisättning kan stimulera till

kortisolinsöndring (Rollof, 1995). Kolinerga neuroner hämmar akut inflammation, och det ger en förståelse för hur nervsystemet modulerar immunsvar. Nervsystemet reglerar det inflammatoriska svaret i realtid, precis som det styr hjärtfrekvensen och andra viktiga funktioner. Homeostas och hälsa återställs när inflammation begränsas genom väl fungerande antiinflammatoriska reaktioner, vilka bör anpassas efter det pågående traumat och integreras med nervsystemet (Kevin, 2002). Om reaktionen fortsätter efter

(14)

det den ursprungliga retningen försvunnit och blir självgående, har en kronisk

inflammation uppstått (Bränden & Andersson, 1998). Vid en kronisk inflammation kan permanenta skador uppstå, som vid exempelvis reumatism (Doan et al., 2013).

2.3.2 Neurogen inflammation

Neurogen inflammation (Meggs, 1993) uppträder när kemikalier irriterar nervändar av sensoriska fibrer (C-fibrer). Dessa fibrer finns i slemhinnorna i ögonen, näsan, munnen och i nedre luftvägarna. De flesta C-fibrer innehåller neuropeptider (signalsubstanser) såsom substans P, neurokinin A, neuropeptid K samt CGRP (calcitonin gene-related peptide) och vid stimulering sker en frisättning av dessa signalsubstanser. Både i de övre och nedre luftvägarna kan signalsubstanser orsaka en neurogen inflammation med vasodilatation, plasmautflöde och slembildning (Geppetti et al., 2006; Banner et al., 2011). När de binder går en signal till hjärnan och det gör ont. Samtidigt frigörs mediatorer, såsom substans P, från de irriterade nervändarna. Dessa inducerar en lokal inflammation genom att locka inflammatoriska celler, aktivera mastceller för att degranulera och inducera en utvidgning av de intilliggande kapillärerna, Figur 1.

Ämnen som tårgas eller pepparingredienser (capsaicin) fungerar på detta sätt (Schwenk, 2004).

Figur 1. Mekanismen vid en neurogen inflammation efter capsaicin (specifik receptorbindning) eller kemikalier (ospecifik irritation) (Schwenk, 2004).

Neurogen inflammation kan också uppstå när en nervimpuls förflyttar sig genom en axon för att frisläppa substans P vid nervänden. Det finns ett samspel mellan

(15)

histamin kan aktivera sensoriska nerver. Detta är en förenkling eftersom en mängd andra celler och mediatorer är involverade vid inflammation. De nämnda cellerna och mediatorerna dominerar vid den omedelbara, överkänslighetsreaktionen för allergener och känslighet för kemikalier. Kliniskt kan de två formerna leda till samma slutresultat. Till exempel kan astma initieras av allergener (immunogen inflammation) eller kemiska irriterande ämnen (neurogen inflammation) (Meggs, 1995).

De afferenta C-fibrerna är inblandade i centralt medierade reflexer som nysning, hosta, slembildning och hypertension. Inhalation av olika kemikalier och förändringar i pH, temperatur och osmolaritet kan aktivera dessa nervfibrer (Johansson et al., 2016).

2.4 Psykologiska faktorer

Psykiatrin antar allmänt att MCS i första hand är en psykisk störning (Schwenk, 2004). Patienter med medicinskt oförklarliga symtom utgör från 15% till 30% av alla

primärvårdskonsultationer. Läkarkåren antar ofta att det är psykologiska faktorer som ligger bakom dessa symtom. De aktuella teorier som finns om psykogena

orsakssamband, somatisering och somatisk förstärkning kan inte ge hela förklaringen till vanliga oförklarliga symtom. Psykofysiologiska och sociofysiologiska modeller kan ge trovärdiga medicinska förklaringar för de vanligaste somatiska symtomen. (Kirmayer

et al., 2004). Kroniska eller återkommande former av somatisering är associerade med

ökad sjukfrånvaro, användning av hälsovårdsresurser och funktionshinder, vilket leder till betydande kostnader både för individen och samhället (Fink et al., 1999; Barsky et

al., 2005). Ångestsyndrom, panikstörning och depression har ofta associerats med MCS,

även om vissa undersökningar tyder på att dessa tillstånd kan vara ett resultat av MCS, snarare än orsaken (Caress et al., 2002). Möjligheten att det kan finnas en oupptäckt gemensam mekanism för utveckling av psykiatriska störningar och MCS kan dock inte uteslutas (Bell, 2003).

(16)

3 Metod

Detta är en litteraturstudie. Information har insamlats både från böcker och vetenskapliga artiklar. PubMed har använts för att söka artiklar, sökningen har begränsats genom att använda MeSH database.

För att kunna redogöra för symtom och bakomliggande mekanismer kopplade till MCS användes följande söktermer:

• "Multiple Chemical Sensitivity"AND "Signs and Symptoms"

För att hitta artiklar om som kunde besvara på frågeställningen huruvida MCS beskrivs vara associerat med lokal eller systemisk inflammationsreaktion i vetenskapliga studier användes följande söktermer:

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”inflammatory” • “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”Cytokines”

3.1 Kriterier

Kriterier för att kunna redogöra för symtom och bakomliggande mekanismer kopplade till MCS var att artiklar (och rapporter) kom från tillförlitliga källor.

Kriteriet för val av artiklar för att kunna besvara en centrala frågeställningen; huruvida MCS beskrivs vara associerat med lokal eller systemisk inflammationsreaktion i

vetenskapliga studier, var att de rapporterade resultaten skulle bygga på analyser utförda på ett stort patientunderlag och inkludera en matchande kontrollgrupp. Det skulle även vara originalartiklar, vilka redovisade forskningsresultat i enlighet med vetenskapligt accepterad kunskap.

3.2 Resultat

• Multiple Chemical Sensitivity"AND "Signs and Symptoms" 82 stycken artiklar

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”inflammatory” 1 artikel, av 22 stycken träffar, uppfyllde kriterierna:

(17)

”An elevated pro-inflammatory cytokine profile in multiple chemical sensitivity” (Dantoft et al., 2014).

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”Cytokines”

2 artiklar, av 7 stycket träffar, uppfyllde kriterierna, varav den ena var samma som ovanstående (Dantof et al, 2014) och den andra artikeln var:

“Biological definition of multiple chemical sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobiotic-metabolizing enzymes” (De Luca et al., 2010).

3.3 Utökad sökning

För att få en djupare kunskap om immunologiska hypoteser kopplade till MCS valdes artiklar ut efter ny sökning via PubMed, MeSH database.

Söktermer var:

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”immunology” 39 träffar.

Om artikelförfattarna av dessa artiklar i sin tur hade hänvisat till relevanta källor så kontrollerades dessa och användes vid behov. Dessa artiklar ligger till grund för punkt 4.1 och 4.2 under ”Resultat och analys”.

(18)

4 Resultat och analys

4.1 Astmaliknande reaktioner – inflammation hos MCS

Astma karaktäriseras av inflammationsbetingad svårighet med andningen i samband med att luftvägarna blir irriterade. Det kan ske vid exponering av allergen, kyla och luftföroreningar (Lindström & Norlén, 2014). Hos personer med tillståndet SHR

(undergrupp inom MCS) har astmaliknande andningsproblem rapporterats som symtom vid exponering för olämpliga kemikalier. Personerna får astmaliknande symtom men när de gör astmatest så har MCS-patienterna i stort sett haft normala värden och ingen astma har kunnat påvisas (Ringsberg et al., 1993). Tidigare har steroider, β2-agonister och annan läkemedelsbehandling mot astma eller allergi ansetts ha svag effekt eller ingen effekt alls hos denna patientgrupp (Millqvist et al., 1998; Löwhagen, 1999) men enligt Hannuksela & Haahtela (2011) har vissa MCS-patienters symtom lindrats av antihistaminer, eller nässpray med kortikosteroider eller utspädda lokalanestetika (Hannuksela & Haahtela, 2011). Att leva med andningssvårigheter som liknar astma men som inte uppfyller kriterierna för astma och inte för någon annan känd

lungsjukdom, och inte veta hur det ska hanteras, har beskrivits som förvirrande och stressande (Berntsson & Ringsberg, 2003).

Enligt hypotesen om neuroimmunologisk involvering så kan stimulering av aktiverade fibrer i luftvägarna med flyktiga organiska kemikalier leda till inflammation (Staff, 1992). Människor som har uppgett att de är kemiskt överkänsliga har symtom som uppstår vid exponering av diverse kemikalier. Strukturellt olika kemikalier kan stimulera receptorerna på de sensoriska nerverna i luftvägarnas slemhinna (Bascom et

al., 1997). Ämnen som formaldehyd, kolväten och organokloriner har ofta setts utlösa

symtom hos MCS individer, och dessa föreningar har påvisats försvaga immunsystemet (Dantoft et al., 2014). Exponering av kemikalier har föreslagits mediera farosignaler, så att immunförsvaret förbereder sig för att rensa bort faran (Pallardy & Bechara, 2017). Det har visat sig att när agens stimulerar c-fibernerver kan de starta en axonreflex, central bearbetning, och sympatiska och parasympatiska reflexer (Bascom et al., 1997). Den allmäna hypotesen är att de kemosensitiva nerverna, deras produkter, och deras receptorer, är de kritiska slutliga organen vid MCS (Meggs, 1993).

(19)

Hos patienter med MCS förmodas det att en ökad känslighet hos trigeminusnerven kan vara grunden för många av symtomen. Det har visat sig att trigeminus nervändar kan svara på en kemisk stimulans med en lokal neurogen inflammation. Upprepad exponering har då vidmakthållit den ökade känsligheten hos slemhinnan. (Bascom et

al., 1997; Meggs, 1999; Ternesten-Hasséus et al., 2002). Detta kan bero på en defekt

epitelbarriär eller en minskad aktivitet hos peptidaserna, som förstör de frigjorda neuropeptiderna (Schwenk, 2004).

4.2 Psykoneuroimmunologi

Inom psykoneuroimmunologin studeras sambandet mellan hjärnan, beteendet och immunsystemet. Neuropsykologiska, neuroanatomiska och psykologiska studier har påvisat hjärnans roll i immunförsvaret och överkänslighetsreaktioner. Immunsystemet producerar signalsubstanser, såsom cytokiner, vilka påverkar funktionen av nerver och av CNS. Dessutom påverkas immunsystemet, nervsystemet och hormonsystemet av hjärnan och dess emotionella tillstånd. Dessa interaktioner beskrivs inom

psykoneuroimmunologin. Miljöpåverkan på ett av systemen kan därför få konsekvenser för de andra. Dessa symtom hos MCS-patienter, som liknar symtomen vid

infektionssjukdomar (trötthet, mjukvävnadsmärta, koncentrationssvårigheter) kan teoretiskt förklaras av psykoneuroimmunologiska mekanismer (Cohen et al., 1997) (Schwenk, 2004). Det diffusa neuroendokrina systemet består av specialiserade

endokrina celler och peptiderga nerver och förekommer i alla organ i kroppen. Substans P (SP) utsöndras av nerver och inflammatoriska celler, såsom makrofager, eosinofiler, lymfocyter och dendritiska celler och verkar genom bindning till neurokinin-1-receptorn (NK-1R). SP har proinflammatoriska effekter i immun- och epitelceller och deltar i inflammatoriska sjukdomar i andningsorganen, gastrointestinala och muskuloskeletala system. Många ämnen inducerar neuropeptidfrisättning från sensoriska nerver i lungan, inklusive allergen, histamin, prostaglandiner och leukotriener. Astmapatienter har visat sig vara hyperresponsiva mot SP, och NK-1R-uttryck har setts öka i deras bronker (Connor et al., 2004).

4.3 Cytokinprofil hos individer med MCS

Olika studier har gjorts för att jämföra cytokinprofiler hos MCS patienter och normalpopulationen. I en italiensk studie (De Luca et al., 2010) rapporterades ökade

(20)

halter av sex immunreglerande cytokiner hos MCS-patienter jämfört med friska kontroller. I deras studie undersöktes 133 italienska MCS-patienter diagnostiserade enligt Cullens kriterier (Cullen, 1987) och en snabb miljöexponering och

känslighetsanalys (QEESI © (Miller, 2018)). Ytterligare 93 konsekutiva patienter med misstänkt MCS (SMCS), som delvis motsvarade ovanstående diagnostiska kriterier ingick. Kontrollgruppen bestod av 218 friska individer.

Resultaten i De Lucas studie visade att plasmanivåerna av IL-8, IL-10, IFN-γ, MCP-1, PDGFbb och VEGF var förhöjda hos MCS-gruppen jämfört med kontrollgruppen, tabell 2 (De Luca et al., 2010).

Tabell 2. Cytokiner med skillnad i plasmanivåer mellan MCS-grupper och kontrollgrupper i De Luca et als (2010) studie. Resultaten är avlästa från diagram och därför ej exakta.

Cytokin Plasmakonc.pg/mL kontrollgrupp (n=52) Plasmakonc.pg/mL MCS-grupp (n=77) P-värde IL-8 4 13 0,0002 IL-10 2 7 0,003 IFN-γ 20 55 0,000002 MCP-1 11 21 0,006 PDGFbb 1600 3400 0,02 VEGF 2 19 0,0001

I en dansk studie (Dantoft et al., 2014) jämfördes plasmakoncentrationer av cytokiner hos danska MCS-individer med en frisk, köns- och åldersmatchad kontrollgrupp. Blodprover erhölls från 150 oexponerade MCS-individer och från 148 kontroller. Plasmakoncentrationer av 14 cytokiner och IgE mättes. Alla deltagare besvarade ett frågeformulär, vilket inkluderade frågor om MCS, psykiskt tillstånd, sjukdomar och medicinering vid tidpunkten för studien.

I Dantof et als undersökning var plasmakoncentrationen av IL-1, IL-2, IL-4 och IL-6 högre hos MCS-gruppen jämfört med kontrollgruppen. Plasmakoncentrationen av IL-13 var lägre hos MCS-gruppen jämfört med kontrollgruppen, tabell 3 (Dantoft et al., 2014).

(21)

Tabell 3. Cytokiner med skillnad i plasmanivåer mellan MCS-grupper och kontrollgrupper i Dantoft et als (2014) studie. Resultaten är avrundade från en decimal.

Cytokin Plasmakonc.pg/mL kontrollgrupp (n=148) Plasmakonc.pg/mL MCS-grupp (n=150) P-värde IL-1β 37 43 <0.0001 IL-2 231 247 <0.009 IL-4 17 23 <0.0001 IL-6 352 397 <0.0001 TNF 17 18 0,05 IL-13 73 59 <0.0007

Det var olika cytokinprofiler i de två studierna, tabell 4.Vid akut inflammation har man sett förhöjda plasmanivåer av IL-1, IL-6, IL-11, IL-8, IL-16, IL-17, TNF, eotaxin, CFS (Feghali & Wright, 1997).

Tabell 4. Cytokinprofiler hos MCS-patienter enligt två olika studier (De Luca et al., 2010; Dantoft et al., 2014).

Studie Interleukiner (IL) Övriga cytokiner

Förhöjd plasmanivå hos MCS-grupp (De Luca et

al., 2010)

IL-8 och IL-10 IFN-γ, MCP-1, PDGFbb och VEGF Förhöjd plasmanivå hos

MCS-grupp (Dantoft et

al., 2014)

IL-1β, IL-2, IL-4 och IL-6

TNF (på gränsen till att vara signifikant högre) Lägre plasmanivå hos

MCS-grupp (Dantoft et

al., 2014)

IL-13

Samtliga cytokiner som Dantoft et al (Dantoft et al., 2014) analyserades även i De Lucas studie (De Luca et al., 2010), tabell 5. Dessa cytokiner valdes ut av Dantoft et al för att i liknande studier hade dessa rapporterats som avvikande (Dantoft et al., 2014).

Tabell 5. De olika cytokiner som ingick i två olika studier, där plasmaniåverna av dessa jämfördes mellan MCS-patienter och kontrollgrupp.

Studie Interleukiner (IL) Övriga cytokiner De Luca et

al., 2010 IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, 7, 8, 9, 10, 12, IL-13, IL-15 och IL-17

IFNγ, TNF, VEGF, PDGFbb, MCP-1, eotaxin, bFGF, G-CSF,

GM-CSFIP-10, MIP-1α, MIP-1β, RANTES (Dantoft et al., 2014) IL1β, IL 2, IL 4, IL 5, IL 6, IL -8/CXCL8b, IL -10, IL -12p70 och IL -13

IFN-γ, TNF, VEGFf, PDGF-BBe och MCP-1/CCL2d

(22)

5 Diskussion

Diskussionen kommer framför allt handla om de två studier som har undersökt cytokinnivåer hos MCS-grupper jämfört med kontrollgrupper (De Luca et al., 2010; Dantoft et al., 2014). De två studierna kunde påvisa förhöjda cytokinnivåer hos MCS-grupperna jämfört med kontrollMCS-grupperna (De Luca et al., 2010; Dantoft et al., 2014). Detta kan indikera att inflammation är en bakomliggande orsak till hypersensitiviteten hos patientgruppen med MCS. Flera av cytokinerna som analyserades var signifikant förhöjda. Det kan dock diskuteras om skillnaderna i nivåer var tillräckligt höga för att ge en fysiologisk respons. Trots att ett flertal cytokiner var signifikant förhöjda var de kvantitativa skillnaderna mellan MCS patienter och kontroller små. Som exempel så var IL-1β signifikant förhöjd i Dantoft el als studie, men nivåerna var 43 pg/mL hos MCS och 37 pg/mL hos kontrollgruppen (Dantoft et al., 2014). I Dantoft et als studie visade bl. a IL-6 förhöjda nivåer hos MCS-gruppen jämfört med kontrollgruppen. En studie av Sin et al (2015) visade att personer som upplevde att de inte kunde påverka sin stress, de dagar de utsattes för stressorer, hade förhöjda plasmanivåer av IL-6, oberoende av demografiska, fysiska, psykologiska och beteendefaktorer. IL-6 har enligt många studier kopplats ihop med kronisk och akut stress, såväl som prognostisk betydelse för

långsiktig hälsa, inklusive kardiovaskulär sjukdom och dödlighet (Sin et al., 2015).

Två av interleukinerna (IL-1 och IL-2) som var förhöjda i Dantoft et al studie, är kända för att ha effekter på centrala nervsystemet (De Sarro et al., 1990; Jewett & Krueger, 2012). Injicering av IL-2 hade en lugnande/sövande effekt på laboratorieråttor (De Sarro

et al., 1990). IL-1β och TNF, är kända för sina många fysiologiska roller, exempelvis

kognition, synaptisk plasticitet och immunfunktion, kännetecknas också av deras sömnregleringsåtgärder. Dessa ämnen kan orsaka symtom i samband med sömnförlust som sömnighet, trötthet och dålig kognition (Jewett & Krueger, 2012). Att

MCS-gruppen har förhöjda nivåer av IL-1β, IL-2 och TNF i Dantoft et al (2014) studie skulle kunna bidra till en förklaring till de koncentrationssvårigheter som rapporteras av MCS-individer efter exponering (Meggs, 1992).

(23)

Flera författare har påstått abnormaliteter av cellulär immunitet hos MCS-patienter, såsom förändringar av hjälpar- och suppressorförhållanden och närvaron av aktiverade lymfocyter i perifert blod (Meggs, 1992). Däremot är det tveksamt att det föreligger en specifik inflammatorisk cytokinprofil i plasma för detta syndrom. Studierna av De Luca

et al och Dantoft et al visar olika cytokinprofiler i plasma. Nivåerna av IL-8, IL-10,

IFN-γ, MCP-1, PDGFbb och VEGF var förhöjda hos MCS-gruppen i studien av De Luca et al (2010) medan de inte var signifikant förhöjda i studien av Dantoft et al (2014), se tabell 3. Det gick däremot att påvisa förhöjda cytokinnivåer hos MCS grupperna jämfört med kontrollgrupperna i båda studierna. IL-8 framkallar kemotaxis och aktivering av inflammatoriskt svar medan IL-10 hämmar proinflammatorisk cytokinproduktion, hämmar antigen presentation, och främjar överlevnad och differentiering av B-celler (Hannigan et al., 2009). Dessa två cytokiner har olika effekter på det inflammatoriska svaret. IL-10 och IL-13 har liknande funktioner och att det i den ena studien var högre nivåer av IL-10 (De Luca et al, 2010) och i den andra var lägre nivåer av IL-13 (Dantoft et al, 2014) blir motsägelsefullt.

En möjlig förklaring till olikheterna i cytokinprofilerna i de båda studierna kan vara laborativa. Att analysera ett biologiskt material kräver stor noggrannhet, vana och korrekt hantering (och förvaring) av prov, reagens och analysutrustning. De Luca et al (2010) har inte skyddat sina prover från naturligt förekommande proteaser, vilket Dantotoft et al (2014) har gjort genom tillsats av en skyddande blandning av

proteashämmare. Många cytokiner är däremot förvånansvärt stabila. Detta kan påverka analysresultatet (Dantoft et al., 2014). I De Lucas studie har de har använt sig av en mindre känslig immunoassay jämfört med Dantofts grupp, vilket kan ha påverkat deras resultat negativt. Andra studier har påvisat begränsningar i detekterbarhet och/eller reproducerbarhet vid användning av den immunoassay som De Luca använde sig av. Detta gällde för ett antal cytokiner innefattande IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 och TNF (Chaturvedi et al., 2011; Biancotto et al., 2012).

Dantoft et al (2014) anser att deras studie pekar mot ökad utsöndring av

proinflammatoriska cytokiner och ett förbättrat förhållande mellan IL-4 och IL-13, hos MCS-individer jämfört med kontrollgruppen. Styrkorna i deras studie var den stora provstorleken, den noggranna falldefinitionen och de analytiska procedurerna, vilka tillsammans ger en större trovärdighet, jämfört med andra studier, av statistiskt

(24)

signifikanta skillnader i cytokinnivåer i MCS jämfört med en relevant kontrollgrupp. Vid vetenskapliga studier är det viktigt att ge en noggrann beskrivning av

patientgruppen och dess symtombild, detta kan i vissa fall vara bristfälligt (Dantoft et

al., 2014). Vanliga differentialdiagnoser för en MCS patient är kronisk obstruktiv

lungsjukdom (KOL), icke-astmatisk hosta och SHR, en sjukdom som ibland blandas ihop med astma på grund av liknande symtom (tung andning, hosta, ökad utsöndring, svårighet att få luft etc.) och liknande utlösande faktorer (rök, starka dofter, träning, kall luft osv.) (Löwhagen, 1999).

Det skulle vara intressant att analysera nivåerna av inflammationsfaktorer i sekret och från vävnad taget från de övre luftvägarnas glatta muskulatur, hos MCS-patienter och kontrollgrupp. Dels i samband med kemikalieexponering och dels några dagar efter exponering. Ingen av dessa två studier tog prover i samband med exponering, MCS-patienterna var symtomfria vilket betyder att en eventuell akut inflammatorisk respons i samband med tiden för exponering har försvagats. För att kunna dra slutsatsen att det ligger en kronisk inflammation bakom de symtom som uppvisas hos personer med MCS borde det vara höga nivåer av fler cytokiner som är relaterade till kronisk systemisk inflammation, än de som påvisades i dessa två studier. Dantoft et al (2014) uttrycker att den möjliga rollen av de immunologiska skillnader som framkommit i MCS behöver undersökas ytterligare (Dantoft et al., 2014). Att vissa patienter med MCS lindras av antihistaminer eller nässpray med kortikosteroider eller utspädda lokalanestetika (Hannuksela & Haahtela, 2011) stöder hypotesen att en lokal inflammation kan vara en del av förklaringen till symtombilden. Att behandla en underliggande inflammation kan hålla astma under kontroll. En inflammation leder till att slemhinnan svullnar, ökad sekretbildning och luftvägarna blir hyperreaktiva för stimuli (Lindström & Norlén, 2014). Detta är symtom som även beskrivs hos patienter med MCS (García-Sierra & Álvarez-Moleiro, 2014). Inhalation av glukokortikoider ger en lokal effekt i lungorna, vilket minskar systemiska biverkningar. Glukokortikoiderna hämmar inflammatoriska mediatorer, som interleukiner och prostaglandiner. Det leder till ett minskat antal inflammatoriska celler i luftvägarna (Lindström & Norlén, 2014).

(25)

6 Slutsats

Symtombilden hos många av MCS-patienterna inbegriper symtom som kan associeras med inflammation. Troligtvis omfattas sjukdomsbilden både av lokal och systemisk inflammation. Med förbättrade vetenskapliga studier är det troligt att det går att få fram en mer exakt inflammatorisk profil, vilket skulle kunna bidra till en ökad förståelse till vissa av de bakomliggande mekanismerna hos denna patientgrupp. Om det i framtiden blir möjligt att fastställa en mer exakt inflammatorisk profil genom analys av ett blodprov, skulle det underlätta både för läkare och patienter. Standardiserade, pålitliga och exakta diagnostester skulle kunna minska dagens långa utredningstid och därmed minska antalet läkarbesök. Idag går forskningen framåt när det gäller biologiska läkemedel. Dessa är för det mesta väldigt komplexa och det kanske finns en chans att det även är möjligt att få tillgång till väl fungerande, biologiska läkemedel för patienter med MCS.

7 Referenser

ALESSANDRINI, M. et al. Involvement of Subcortical Brain Structures During Olfactory Stimulation in Multiple Chemical Sensitivity. A Journal of Cerebral

Function and Dynamics, New York, v. 29, n. 2, p. 243-252, 2016. ISSN 0896-0267.

ARVIDSSON, M. Sensorisk hyperreaktivitet (SHR). www.sahlgrenska.se, 2016. BANNER, K. H.; IGNEY, F.; POLL, C. TRP channels: Emerging targets for respiratory disease. Pharmacology and Therapeutics, v. 130, n. 3, p. 371-384, 2011. ISSN 0163-7258.

BARSKY, A.; ORAV, E. J.; BATES, D. W. Somatization increases medical utilization and costs independent of psychiatric and medical comorbidity. Arch Gen Psychiatry, v. 62, p. 903-910, 2005.

BARTHA, L. et al. Multiple Chemical Sensitivity: A 1999 Consensus. Archives of

Environmental Health: An International Journal, v. 54, n. 3, p. 147-149, 1999.

ISSN 0003-9896.

BASCOM, R. et al. Neurogenic Inflammation: With Additional Discussion of Central and Perceptual Integration of Nonneurogenic Inflammation. Environmental Health

Perspectives, v. 105, p. 531-537, 1997. ISSN 00916765.

BELFRAGE, H.; CARNBRING BELFRAGE, A. Medicinsk ordbok.

(26)

BELL, I. R. Multiple chemical sensitivity. Psychiatric Times, v. 20, n. 1, 2003. BELL, I. R. et al. Neural sensitization model for multiple chemical sensitivity:

overview of theory and empirical evidence. Toxicology and Industrial Health, v. 15, n. 3-4, p. 295-304, 1999. ISSN 0748-2337.

BERNTSSON, L.; RINGSBERG, K. C. Correlation between perceived symptoms, self-rated health and coping strategies in patients with asthma-like symptoms but negative asthma tests. Psychology, Health & Medicine, v. 8, n. 3, p. 305-315, 2003. ISSN 1354-8506.

BRÄNDEN, H.; ANDERSSON, J. Grundläggande immunologi. 2., [rev. och uppdaterade] uppl. Lund: Studentlitteratur, 1998.

BUSSE, J. et al. Managing environmental sensitivity: an overview illustrated with a case report. The Journal of the Canadian Chiropractic Association, Toronto, v. 52, n. 2, p. 88-95, 2008. ISSN 00083194.

CARESS, S. M.; STEINEMANN, A. C.; WADDICK, C. Symptomatology and

Etiology of Multiple Chemical Sensitivities in the Southeastern United States. Archives

of Environmental Health: An International Journal, v. 57, n. 5, p. 429-436, 2002.

ISSN 0003-9896.

CARLSON, C.; DALGREN, N. Multiple Chemical Sensitivity and Sick Building

Syndrome – a qualitative theoretical study. 2010. 38 (Health Care). Health Care and

Social Welfare, Novia University of Applied Sciences, Novia University of Applied Sciences, Finland.

COHEN, N. et al. Psychoneuroimmunology. Environmental Health Perspectives, v. 105, n. Suppl 2, p. 527-529, 1997. ISSN 0091-6765.

Conclusions and Recommendations. Conclusions and Recommendations of a

Workshop on Multiple Chemical Sensitivities (MCS): February 21–23, 1996, Berlin, Germany: February 21–23, 1996, Berlin, Germany. 24: S188-S189 p. 1996.

CONNOR, T. M. et al. The role of substance P in inflammatory disease. Hoboken. 201: 167-180 p. 2004.

DANTOFT, T. M. et al. An elevated pro-inflammatory cytokine profile in multiple chemical sensitivity. Psychoneuroendocrinology, v. 40, p. 140-150, 2014. ISSN 0306-4530.

DE LUCA, C. et al. Biological definition of multiple chemical sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobiotic-metabolizing enzymes. Toxicology and Applied Pharmacology, v. 248, n. 3, p. 285-292, 2010. ISSN 0041-008X.

(27)

DE SARRO, G. B. et al. Behavioral and ECoG spectrum changes induced by intracerebral infusion of interferons and interleukin 2 in rats are antagonized by naloxone. . Neuropharmacology v. 29, p. 167-79, 1990.

DOAN, T. et al. Immunology. Second. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2013. 376 ISBN 978-1-4511-1154-5.

EGIDIUS, H. Somatisering. www.psykologiguiden.se: Natur & Kultur Hämtad 2018-05-12.

FEGHALI, C. A.; WRIGHT, T. M. CYTOKINES IN ACUTE AND CHRONIC INFLAMMATION. Frontiers in Bioscience, p. 12-26, 1997.

FINK, P. et al. Somatization in Primary Care. Psychosomatics, v. 40, n. 4, p. 330-338, 1999.

GARCÍA-SIERRA, R.; ÁLVAREZ-MOLEIRO, M. Evaluation of suffering in

individuals with multiple chemical sensitivity. Clínica y Salud, v. 25, n. 2, p. 95-103, 2014. ISSN 1130-5274.

GEPPETTI, P.; MATERAZZI, S.; NICOLETTI, P. The transient receptor potential vanilloid 1: Role in airway inflammation and disease. European Journal of

Pharmacology, v. 533, n. 1-3, p. 207-214, 2006. ISSN 0014-2999.

GIBSON, P. R.; VOGEL, V. M. Sickness-related dysfunction in persons with self-reported multiple chemical sensitivity at four levels of severity. Journal of Clinical

Nursing, v. 18, n. 1, p. 72, 2009. ISSN 0962-1067.

GRAVELING, R. A. et al. A review of multiple chemical sensitivity. Occupational

and Environmental Medicine, v. 56, n. 2, p. 73, 1999. ISSN 1351-0711

13510711.

HANNIGAN, B. M.; MOORE, C. B. T.; QUINN, D. G. Immunology. Scion. Bloxham, Oxfordshire [U.K.]: Scion, 2009. ISBN 9781904842569;1904842569;.

HANNUKSELA, M.; HAAHTELA, T. Multiple chemical sensitivity is for real.

Laaketieteellinen

Aikakauskirja Duodecim, v. 127, n. 7, p. 706-11, 2011.

HANSEN, S. Från neuron till neuros : en introduktion till modern biologisk

psykologi. [Rev. uppl.]. Stockholm: Stockholm : Natur och kultur, 2000.

JEWETT, K. A.; KRUEGER, J. M. Chapter Thirteen - Humoral Sleep Regulation; Interleukin-1 och Tumor Necrosis Factor Author links open overlay Vitamins &

Hormons, v. 89, p. 241-257, 2012.

JOHANSSON, E.-L. et al. Doftöverkänslighet: sensorisk hyperreaktivitet i

(28)

KEVIN, J. T. The inflammatory reflex. Nature, v. 420, n. 6917, p. 853, 2002. ISSN 0028-0836.

KIMBER, I. et al. Chemical respiratory allergy: Reverse engineering an adverse outcome pathway. Toxicology, v. 318, p. 32-39, 2014. ISSN 0300-483X. KIRMAYER, L. J. et al. Explaining Medically Unexplained Symptoms. The

Canadian Journal of Psychiatry, v. 49, n. 10, p. 663-672, 2004. ISSN 0706-7437.

KOCH, L.; VIERSTRA, C.; PENIX, K. A Qualitative Investigation of the Psychosocial Impact of Multiple Chemical Sensitivity. Journal of Applied Rehabilitation

Counseling, Manassas, v. 37, n. 3, p. 33-40, 2006. ISSN 00472220.

LINDSTRÖM, E.; NORLÉN, P. Farmakologi. 3. uppl.. Stockholm: Stockholm : Liber, 2014.

LIPSON, J. G. Multiple Chemical Sensitivities: Stigma and Social Experiences.

Medical Anthropology Quarterly, Oxford, UK, v. 18, n. 2, p. 200-213, 2004. ISSN

0745-5194.

LIPSON, J. G.; DOIRON, N. Environmental Issues and Work: Women With Multiple Chemical Sensitivities. Health Care for Women International, v. 27, n. 7, p. 571-584, 2006. ISSN 0739-9332.

LÖWHAGEN, O. Asthma and asthma-like disorders. Respiratory medicine, v. 93, n. 12, p. 851, 1999. ISSN 0954-6111.

MEGGS, W. J. Immunological Mechanisms of Disease and the

Multiple Chemical Sensitivity Syndrome. In: (Ed.). Addendum to Biologic

Markers in Immunotoxicology. Washington, D.C.: National Academy of Sciences,

1992. p.155-202. (The National Academies press).

MEGGS, W. J. Neurogenic inflammation and sensitivity to environmental chemicals.

Environmental Health Perspectives, v. 101, n. 3, p. 234-238, 1993. ISSN 0091-6765.

MEGGS, W. J. Neurogenic switching: a hypothesis for a mechanism for shifting the site of inflammation in allergy and chemical sensitivity. Environmental Health

Perspectives, v. 103, n. 1, p. 54-56, 1995. ISSN 0091-6765.

MEGGS, W. J. Mechanisms of allergy and chemical sensitivity. Toxicology and

Industrial Health, v. 15, n. 3-4, p. 331-338, 1999. ISSN 0748-2337.

MILLER, C. The Quick Environmental Exposure and Sensitivity Inventory.

http://www.qeesi.org/, 2018.

MILLER, C. S. Chemical sensitivity: symptom, syndrome or mechanism for disease?

(29)

MILLQVIST, E. The airway sensory hyperreactivity syndrome. Pulmonary

Pharmacology & Therapeutics, v. 24, n. 3, p. 263-266, 2011. ISSN 1094-5539.

MILLQVIST, E.; BENDE, M.; LÖWHAGEN, O. Sensory hyperreactivity – a possible mechanism underlying cough and asthma‐like symptoms. Allergy, Oxford, UK, v. 53, n. 12, p. 1208-1212, 1998. ISSN 0105-4538.

NADEAU, G.; LIPPEL, K. From individual coping strategies to illness codification: the reflection of gender in social science research on Multiple Chemical Sensitivities

(MCS). International Journal for Equity in Health, v. 13, n. 1, 2014.

NORDIN, M.; ANDERSSON, L.; NORDIN, S. Coping strategies, social support and responsibility in chemical intolerance. Journal of Clinical Nursing, v. 19, n. 15-16, p. 2162–2173, 2010.

NORDIN, S. et al. Byggnadsrelaterad ohälsa i Kvarkenregionen - nio delprojekt

om miljökänslighet, luftkvalitet och sjuka hus ur ett tvärvetenskapligt perspektiv hälsa. Vasa: Novia produktion publikation. Vasa, Finland, p.30-43. 2012

NYBERG, L. Kognitiv neurovetenskap : studier av sambandet mellan

hjärnaktivitet och mentala processer. 2., [utökade] uppl.. Lund: Lund :

Studentlitteratur, 2009.

PÉREZ-CRESPO, J.; LOBATO-CAÑÓN, R.; SOLANES-PUCHOL, Á. Multiple Chemical Sensitivity in Chemical Laboratory Workers. Safety and Health at Work, 2018. ISSN 2093-7911.

RALPH, B.; MARTINE, O.; JACQUES, R. Double-blind non-controlled chemical challenge with environmental toxicological assessment in a Multiple Chemical

Sensitivity case. Journal of the Neurological Sciences, v. 306, n. 1, p. 154-156, 2011. ISSN 0022-510X.

ROLLOF, J. Immunförsvaret: funktion och terapimöjligheter. Lund: Studentlitteratur, 1995. ISBN 9144487916;9789144487915;.

SCHWENK, M. Multiple Chemical Sensitivity (MCS) - Scientific and Public-Health Aspects. GMS Current Topics in Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, v. 3, 2004.

SHUSTERMAN, D. Review of the Upper Airway, Including Olfaction, as Mediator of Symptoms. Environmental Health Perspectives, v. 110, p. 649-653, 2002. ISSN 00916765.

SIEGEL, S. Multiple chemical sensitivity as a conditional response. Toxicology and

Industrial Health, v. 15, n. 3-4, p. 323-330, 1999. ISSN 0748-2337.

SIN, N. L. et al. Affective Reactivity to Daily Stressors Is Associated With Elevated Inflammation. Health Psychology, v. 34, n. 12, p. 1154-1165, 2015. ISSN 0278-6133.

(30)

STAFF, N. R. C. Multiple chemical sensitivities addendum to Biologic markers in

immunotoxicology. Washington, D.C.: Washington, D.C. : National Academy Press,

1992.

STETTLER , D. D.; AXEL, R. Representations of Odor in the Piriform Cortex.

Neuron, v. 63, n. 6, p. 854-864, 2009. ISSN 0896-6273.

SVENSK MESH. Cytokiner. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska Institutet Hämtad 2018-05-12a.

SVENSK MESH. Colony-stimulating-factors. https://mesh.kib.ki.se/term/D003115/. Karolinska institutet Hämtad 2018-05-12b.

SVENSK MESH. Interleukiner. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska Institutet Hämtad 2018-05-12c.

SVENSK MESH. Kemokiner. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska institutet Hämtad 2018-05-12d.

SVENSK MESH. neurogenic-inflammation. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska institutet Hämtad 2018-05-12e.

SVENSK MESH. platelet-derived-growth-factor. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska institutet Hämtad 2018-05-12f.

SVENSK MESH. vascular-endothelial-growth-factors . https://mesh.kib.ki.se: Karolinska institutet Hämtad 2018-05-12g.

SVENSK MESH. Överkänslighet, fördröjd. mesh.kib.ki.se: Karolinska Institutet Hämtad 2018-05-12h.

SÖDERHOLM, A. et al. Experience of living with nonspecific building‐related symptoms. Scandinavian Journal of Psychology, v. 57, n. 5, p. 406-412, 2016. ISSN 0036-5564.

TERNESTEN-HASSÉUS, E.; BENDE, M.; MILLQVIST, E. Increased capsaicin cough sensitivity in patients with multiple chemical sensitivity. . Journal of Occupational

and Environmental Medicine, v. 44 (11), p. 1012-1017 2002.

VALKOVIĆ, T. et al. Macrophage chemotactic protein-1 mRNA levels in non-Hodgkin lymphoma. Clinical and Experimental Medicine, Milan, v. 10, n. 4, p. 229-235, 2010. ISSN 1591-8890.

WÄHRBORG, P. Stress och den nya ohälsan. 2., [rev. och utök.] utg.. Stockholm: Stockholm : Natur och kultur, 2009.

(31)

8 Bilaga

8.1 Begreppsdefinitioner i bokstavsordning

Antikropp (ak): Immunoglobuliner riktade mot ett visst antigen (Bränden e Andersson,

1998).

CFS (Kolonistimulerande faktorer): Glykoproteiner som stimulerar tillväxt (Svensk

Mesh, Hämtad 2018-05-12b).

Cytokiner: Proteiner utan antikroppsfunktion som utsöndras av inflammatoriska

leukocyter och vissa icke-leukocytiska celler och som verkar som intercellulära mediatorer. De skiljer sig från vanliga hormoner genom att de produceras av ett flertal vävnads- eller celltyper snarare än av specialiserade körtlar. Vanligtvis har de lokal parakrin eller autokrin funktion istället för endokrin (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12a). Exempel på cytokiner är interleukiner, interferoner och kemokiner (Hannigan et

al., 2009).

IFN- γ (interferon- γ): Bildas av T-celler, aktiverar makrofager och NK-celler

(mördarceller). Stimulerar det cellulära försvaret, men också antikroppsproduktion av IgG2-typ (Rollof, 1995).

Inflammation: ett tidigt immunsvar vilket resulterar i förflyttning av vätska och celler

för att bekämpa en infektion (Hannigan et al., 2009).

Interleukiner: Cytokiner som stimulerar tillväxtprocesser hos leukocyter och andra

celltyper. De bidrar till ökning av cellproliferation och -differentiering, DNA-syntes, utsöndring av andra biologiskt aktiva molekyler och svar på immun- och

inflammatorisk stimulering (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12c).

Kemokiner: En klass av förinflammatoriska cytokiner som har förmågan att dra till sig

och aktivera leukocyter (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12d).

Lymfocyt: Samlingsnamn för de celler som bildas från den lymfoida stamcellen

(Bränden & Andersson, 1998).

MCP (Macrophage chemotactic protein): kemokin som inducerar kemotaxi av

makrofager och lymfoida celler (Valković et al., 2010).

PAMPs (pattern-associated molecular patterns): sekvensmönster hos patogener som är

mikrobespecifika kolhydrater, proteiner, lipider och/eller nukleinsyror (Doan et al., 2013).

PDGF (Trombocytrelaterad tillväxtfaktor): Mitogent peptidtillväxthormon som bärs i

(32)

Bindvävnadsceller nära den traumatiserade regionen svarar genom att initiera replikationsprocessen (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12f).

PRRs: Pattern recognition receptors. Receptorer hos det medfödda immunsystemet som

binder till PAMPs och initierar inflammatoriskt svar (Hannigan et al., 2009).

SBS: Sjuka hus-syndrom (Sick building syndrome) även kallat för ickespecifika

byggnadsrelaterade symtom (NBRS) innebär att ett större antal personer som vistas i samma byggnad klagar på medicinskt oklara symtom. För att kunna konstatera SBS måste syndromet kunna relateras till inomhusmiljön (Söderholm et al., 2016).

Sensorisk hyperreaktivitet (SHR): kallas den undergrupp inom MCS, vilka har

luftvägsbesvär utlösta av dofter och kemiska ämnen, (kallas också för doftöverkänslighet) (Arvidsson, 2016).

Somatisera: termen har en bakgrund i föreställningen att det psykiska är en från det

kroppsliga artskild verklighet men att psykiska fenomen som tankar och känslor kan ta sig kroppsliga uttryck (Egidius, Hämtad 2018-05-12).

Substans P: kroppsegen peptid som fungerar som signalsubstans (Belfrage &

Carnbring Belfrage, Hämtad 2018-05-12).

TGF-β (Transforming growth factor-β): Bildas av makrofager, lymfocyter och

trombocyter. Verkar begränsande på den inflammatoriska reaktionen (Rollof, 1995).

TNF (Tumörnekrosfaktorer): En cytokin som har direkt tumörbekämpande egenskapter.

Den är en viktig del i tidig inflammation, och inducerar en rad andra cytokiner (Rollof, 1995).

Toll-like receptors (TLRs): en typ av PRRs som spelar en viktig roll i det medfödda

immunförsvaret (Hannigan et al., 2009).

VEGFb (vaskulär endotelial tillväxtfaktor b): Tillhör en familj av angiogena proteiner,

vilka spelar en viktig roll vid tillväxt och differentiering av vaskulära såväl som lymfatiska endotelceller (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12g).

Överkänslighet, fördröjd: Ökad reaktionsbenägenhet för specifika antigen som

References

Related documents

4) Kommande proposition bör avse forskning, utbildning och innovation. Det håller inte längre att de ska utgöra olika politikområden. För att uppnå detta kan en

Den forskning och forskarutbildning som knyts till lärarutbildningen måste dessutom vara destinerad till de utbildningsvetenskapliga och verksamhetsförlagda delarna av

Därför ser RJ med oro på signaler från Vetenskapsrådet om att kraftigt ökade resurser behövs framöver för att VR ska kunna bibehålla och förstärka sin roll som ansvarig

Ur ett demokratiskt perspektiv innebär denna utveckling ökade möjligheter för människor att bidra med representationer av hur de förstår sin verklighet, men det ställer även

Tekniska är ett av Sveriges största science center, Sveriges tekniska museum och har ett nationellt uppdrag öka intresset för teknik, naturvetenskap och matematik primärt bland

- De statliga forskningsfinansiärerna styrs till samverkan för att uppnå långsiktig och kontinuerlig forskningsfinansiering inom det omgivande ekosystemet av

Inom den del av forskningssamarbetet som explicit går till svensk forskning av relevans för fattigdomsbekämpning och hållbar utveckling i låginkomstländer (Vetenskapsrådets anslag

Sweden Food Arena vill understryka betydelsen av dessa förslag för att få till fler innovationer hos företagen, en hållbar omställning och tillväxt inom livsmedelssektorn fram