BEHANDLINGS-KOMPLIKATIONER VID
PUMPBEHANDLING MED
LEVODOPA/KARBIDOPA GEL
HOS PATIENTER MED
PARKINSONS SJUKDOM
EN SYSTEMATISK LITTERATURSTUDIE
MONICA SCHARFENORT
Examensarbete i Omvårdnad Malmö Högskola
15 hp Hälsa och samhälle
Avancerad nivå (105-120 hp) 20506 Malmö April 2016
BEHANDLINGS-KOMPLIKATIONER VID
PUMPBEHANDLINGAR MED
LEVODOPA/KARBIDOPA GEL
HOS PATIENTER MED
PARKINSONS SJUKDOM
EN SYSTEMATISK LITTERATURSTUDIE
MONICA SCHARFENORT
Scharfenort, M. Behandlingskomplikationer vid pumpbehandlingar med levodopa/karbidopa gel hos patienter med Parkinsons sjukdom. En systematisk litteraturstudie. Examensarbete i Omvårdnad 15 högskolepoäng. Malmö högskola: Fakulteten för hälsa och samhälle, institutionen för vårdvetenskap, 2016.
Abstrakt
Kontinuerlig infusion med levodopa/karbidopa gel hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom har visat sig vara en effektiv behandling men innebär även komplikationer. Studiens syfte är att kartlägga vilka behandlingskomplikationer som redovisas i litteraturen. Metoden är en systematisk litteraturstudie där databaserna PubMed, Cochrane, Cinahl och Embase har genomsökts. Resultatet grundar sig på 12 observationsartiklar och en randomiserad kontrollerad studie som visar att behandlingskomplikationer är vanliga, de är varierande i
allvarlighetsgrad och kan indelas i fyra grupper beroende på om de är relaterade till kirurgi, det tekniska systemet, den medicinska behandlingen eller inte relaterat alls till behandlingen utifrån dagens kunskap. Slutsats: Det vetenskapliga
underlaget är otillräckligt för att sammanställa hur de redovisade
behandlingskomplikationerna hör ihop med behandlingen. Därför rekommenderas ytterligare forskning där samband kopplat till baslinjevariabler och
socioekonomiska variabler samt samband mellan de olika behandlingskomplikationerna att undersökas ytterligare.
Nyckelord: biverkning, Duodopa, komplikation, levodopa/karbidopa gel, Parkinsons sjukdom
ADVERSE EVENTS OF
LEVODOPA/CARBIDOPA
INSTESTINAL GEL IN
PARKINSON DISEASE
A SYSTEMATIC REVIEW
MONICA SCHARFENORT
Scharfenort, M. Adverse events and complications of Levodopa/carbidopa
intestinal gel in Parkinson disease. A systematic review. Degree project 15 Credit Points, advanced level (105 – 120 CP). Malmö University: Faculty of health and society, Department of Nursing, 2016.
Abstract
Continuous levodopa/carbidopa intestinal gel is reported to be efficient in the treatment of advanced Parkinson Disease but also associated with adverse events. The aim of this study was to provide an overview of the reported adverse events through a systematic review. The databases PubMed, Cochrane, Cinahl and Embase were searched. The results are based on 12 observational studies and one randomized control trial and shows that adverse events are common and the degree varies. Four categories to which the adverse events can be related were identified; due to the surgery, the device, the medication or not related to the treatment at all. Conclusions: The evidence is considered inadequate to base a statement of how the adverse events are correlated to the treatment why further studies with evaluation of baseline and socioeconomic variables as well as among the different adverse events are recommended.
Keywords: adverse events, side effect, complication, levodopa/carbidopa intestinal gel, Parkinson disease, Duodopa
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INNEHÅLLSFÖRTECKNING 3
INTRODUKTION 5
BAKGRUND 5
Terapi 6
Pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel 7
Beslut kring avancerad behandling 7
Sjuksköterskans roll 8 SYFTE 10 Definition behandlingskomplikation 10 Ordlista 10 METOD 10 Frågeställning 10
Inklusions- och exklusionskriterier 11
Datainsamling 11
Granskning av studier 12
Evidensgradering 13
RESULTAT 13
Artiklarnas population 13
Artiklarnas redovisning av intressekonflikt 14
Studier som pekar på ett samband 14
Samband relaterat till kirurgiska ingreppet 15
Samband relaterat till det tekniska systemet 16
Samband relaterat till medicinen 17
Samband ej relaterat till behandling 19
Slutlig värdering av resultatet 19
METODDISKUSSION 19
Selektionsbias och artiklarnas population 20
Studiedesign och kvalitetsgranskning 21
RESULTATDISKUSSION 21
Sjuksköterskans roll i samband med kirurgiskt ingrepp 22 Sjuksköterskans roll i samband med tekniska systemet 22 Sjuksköterskans roll i samband med medicinska behandlingen 23 Sjuksköterskans roll i samband med övriga komplikationer 24
SLUTSATSER 25
REFERENSER 27
BILAGOR 32
Bilaga 1 Sökning i databaser 32
Bilaga 2 Matris över exkluderade artiklar 35
Bilaga 3 Kvalitetsrankning 36
Bilaga 4 Matris över inkluderade artiklar 37
Bilaga 5 Hoehn & Yahr skala 43
INTRODUKTION
För patienter med Parkinsons sjukdom (PS) finns symtomlindrande behandling men efter ett par till flera år med perorala medicinering med levodopa får de flesta otillfredsställande behandlingseffekt och symtomen bryter igenom varpå livet för patienten påverkas negativt. Påverkan av sjukdomen leder till en samhällskostnad i och med nedsatt arbete, behov av omsorg samt livslång behandling. Tillsammans med andra degenerativa neurologiska sjukdomar utgör PS ⅓ av alla globala sjukdomskostnader (1). Det finns idag ingen kunskap om orsakerna bakom sjukdomen och därför inga botemedel. Om medicineringen är en bromsmedicin eller om den triggar vissa rörelsekomplikationerna tvistas det om då data inte är helt övertygande (2). När den perorala behandlingen inte räcker till finns idag tre avancerade behandlingar som kan vara aktuella men först behöver patienten träffa ett multidisciplinärt team för rörelsesjukdomar, oftast på ett Universitetssjukhus (3). Det har pågått en diskussion att vården inte är likvärdig (4) och
Socialstyrelsen har samtidigt fått i uppgift av Regeringen att utforma riktlinjer för vården vid PS och dessa förväntas presenteras under 2016 (5). De patienter som är aktuella för avancerad behandling är oftast så svårt sjuka i sin Parkinson att de redan har någon form av vårdbehov. Detta ger att behoven varierar liksom symtomen mellan individer (3) vilket ställer krav på sjuksköterskans kunskap inom området för att identifiera komplikationer kring de avancerade
behandlingarna (6). Pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel via PEG med innersond till jejunum innebär att patienten får kontinuerlig dopamintillförsel till tunntarmen varvid önskan är ett jämnare upptag och därmed minskad
fluktuationer i patientens symtom (3). Tanken med pumpbehandlingen är att en kontinuerlig tillförsel av dopaminagonist ger ett jämnare upptag vilket ger minskade fluktuationer. Behandlingen lämpar sig därför bäst till patienter med fluktuationer i nuvarande perorala behandling (3,7,8). Komplikationer som kan förekomma av levodopa/karbidopa behandlingen rör både det kirurgiska
ingreppet, PEG:en, jejunumsonden och den dopaminerga behandlingen i sig (9). Då behandlingen först blev godkänd 2004 i EU är det först på senare år som studier med långtidsuppföljning har publicerats och utbudet av sammanställning av behandlingskomplikationer är inte stort (a a).
Med kunskap om vad litteraturen har rapporterat för behandlingskomplikationer som underlag kan uppföljning av och säkerheten kring den avancerade
behandlingen säkerställas då sjuksköterskan lättare kan identifiera såväl risk för som redan uppkomna behandlingskomplikationer. Vidare ger kartläggningen av litteraturen en belysning av vilka aspekter som sjuksköterskan behöver prioritera vid uppföljning, information och utbildning av både patient och andra vårdaktörer som är involverade i patientens vård (anhöriga, kommunal eller privat omsorg primärvård och andra specialiserade vårdgivare).
BAKGRUND
PS är en progressiv, kronisk neurologisk sjukdom som, av idag oklar anledning, drabbar de dopaminproducerande cellerna i basala ganglierna. Det är den största degenerativa sjukdomen efter Alzheimers och i takt med att befolkningsåldern stiger ökar patientantalet varpå det förespås en ökad social och ekonomisk
kroppens rörelser påverkas och karaktäristiska symtom som bradykinesi (långsamma rörelser), muskulär rigiditet (stelhet) och vilotremor (skakningar) uppkommer (11). Under de senaste åren har också andra så kallade
“icke-motoriska symtom” uppmärksammats, såsom bl.a. försämrat luktsinne, autonoma dysfunktioner, gastrointestinala problem, sömnstörningar, depression och kognitiv svikt (12-14). Fler män än kvinnor drabbas (9) och sjukdomen ses ofta som en sjukdom som drabbar äldre personer men faktum är att en av 20 är under 40 år när de får diagnosen (10,15). Dock visar statistiken att förekomsten ökar med åldern, från 0,3 % under 50 år upp till 4 % i de högsta åldersgrupperna (10). I och med att de dopaminproducerande nervcellerna fortsätter att förtvina kommer symtomen att öka eller ändra karaktär beroende på hur dopaminbristen breder ut sig (16). Hur symtomen påverkar en individ varierar både över dygnet och mellan
individer. Detta ger att det inte alltid är lätt att diagnostisera Parkinson i ett tidigt stadium. Även om teknologin har utvecklats finns idag ingen säker testmetod som kan påvisa sjukdomsförekomst. En undersökningsmetod som finns är PET
(singel- photon-emission CT) men även om den har blivit mer användarvänlig så utgörs diagnosticeringen än idag av en klinisk bedömning. Den enda definitiva diagnossättningen kan göras vid obduktion (10). Det finns två system att följa vid diagnossättning; UK parkinson´s Disease Society Brain Bank kriterier och
NINDS diagnostistic Criteria for Parkinson Disease (17). Kriterierna liknar varandra i bägge system och kravet är förekomst av två av de ovan nämnda symtomen (bradykinesi, rigiditet och vilotremor) med tillägg av försämrad postural balans alternativt asymmetrisk debut beroende på vilka av ovanstående kriteriesystem man väljer (11). Viktigt är att potentiella orsaker till sekundär Parkinsonism utesluts (10).
Terapi
1957 fann Arvid Carlsson sambandet mellan brist på dopamin och symtomen hos Parkinson sjukdom vilket han år 2000 fick Nobelpriset för. Denna upptäckt banade väg för framställandet av levodopa som är ett förstadium till dopamin och i motsats till rent dopamin kunde tas upp i tunntarmen och passera blod- och hjärnbarriären. Dock finns inget botemedel och trots behandling fortsätter de dopaminproducerade cellerna att dö (3). Detta gör att behandlingen behöver ses över och ändras beroende på de symtom som patienten har. Till detta kommer att levodopabehandlingen leder till symtom på både den motoriska likväl som den icke-motoriska funktionen (2,18). Efter ett par år händer det därför att
behandlingen inte är optimal, d.v.s. när symtomgenombrott sker trots frekventa medicinintag, något som kallas för ”komplikationsfas” eller ”avancerad fas”. Denna karaktäriseras av så kallade on/off fluktuationer där fluktuationer med för lite medicineffekt fluktuerar snabbt med stunder med för mycket effekt vilket leder till överrörlighet och ibland smärtsamma dyskinesier som tros vara
levodopaindicerade (3,11,19,20). Riktlinjer från läkemedelsverket rekommenderar patientansvarig läkare att senast vid detta tillfälle ta kontakt med specialiserade enheter för rörelsesjukdomar med erfarenhet kring PS för ställningstagande till justering av peroral behandling eller insättande av avancerad behandling (11). Som första steg rekommenderas att dela upp levodopabehandling i fler doser/dag (21). Detta innebär att patienterna ordineras att ta tabletten med tätare intervall, ibland varannan timme. När symtom trots detta bryter igenom, finns idag inga tydliga forskningsresultat som kan rekommendera vilken behandlingsväg som bör väljas, alla vägar har sina unika fördelar och risker (7,22). Så trots att
behandlingen för PS har utvecklats den senaste tiden finns det många patienter som inte får tillräcklig hjälp utan lider av stora funktionsbortfall (8).
I dag finns tre avancerade behandlingar för patienter som tidigare svarat bra på peroral levodopabehandling. Samtliga behandlingar syftar till att lösa problemet med varierande absorption av dopaminhaltiga läkemedel och reducera eller undvika fluktuerande stimulation av striatal dopaminreceptorer, något som tros ligga bakom orsaken till uppkomsten av levodopa indicerade dyskinesier (19); 1) Deep Brain Stimulation (DBS) där elektroder opereras djupt in i hjärnan och med hjälp av elektriska impulser aktiveras de basala ganglierna. Riktar sig främst till patienter som lider av skakningar (3,19,22).
2) Apomorfin - en medicin bestående av dopaminagonist (stimulerar dopaminreceptorerna direkt) som ges subcutan med hjälp av en pump, ibland under hela dygnet ibland med uppehåll nattetid (3,19).
3) Levodopa/karbidopa gel - flytande levodopa och kardidopa som administreras via en PEG och innersond till jejunum, liknar peroral levodopabehandling men fördelen är att då sonden levererar medicinen precis vid det området den tas upp (jejunum) så hålls koncentrationen av dopamin i blodet mer konstant vilket medför jämnare effekt av medicinen (3,19).
Pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel
Levodopa/karbidopa gel utvecklades i Uppsala på 1990-talet och godkändes i EU 2004 för behandling av avancerad PS (9). Det är en flytande gel bestående av levodopa/kardidopa där kardidopa hämmar nedbrytningen av levodopa i blodet varpå mer levodopa kan passera blod- och hjärnbarriären. Den administreras med hjälp av en pump via en PEG med en innersond till jejunum för att kringgå
problemet med den kända förlångsammade magtömningen hos PS patienter (19). Syftet är, som tidigare nämnts, att jämna koncentrationsnivån i plasma och på så sätt stabilisera patientens behandling och därmed symtom (19,23). Även patienter med mild kognitiv nedsättning eller högre ålder har erbjudits denna typ av
behandling om det finns bra stöd i omgivningen och risken för att patienten rör pumpen anses vara liten (3). Jämfört med apomorfin har levodopa/karbidopa gel visat en något starkare påverkan på patienternas off-tid och dyskinesier (19). Forskningen har visat att de vanligaste nackdelarna är att behandlingen kräver tyngre pump, att det förekommer tekniska problem med systemet inklusive problem med sondläge i tarmen, att det förekommer en infektionsrisk på grund av PEG samt att kostnaden för både behandling och omvårdnad är hög (3,19). Polyneuropati (PNP) är vanligt bland Parkinson patienter och förekommer även hos patienter som får pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel. Här tillskrivs den ökade dagliga mängden levodopa påverka risken att utveckla PNP men det finns ingen tillförlitliga data som kan bekräfta om det förekommer ökad risk (3).
Beslut kring avancerad behandling
Rutinerna för beslut kring avancerad behandling ser lite olika ut på olika sjukhus. Här har Socialstyrelsen, utifrån ett regeringsbeslut, tagit ett initiativ att ta fram nationella riktlinjer för behandling och vård av patienter med PS där arbetet nyligen har startat och ett första utkast planeras presenteras efter årsskiftet 2016 (5). Den vanliga gången är att patienten först får träffa ett team med speciell inriktning mot PS, oftast på ett universitetssjukhus, där patienten bland många andra test får genomföra ett motoriktest (Unified Parkinson Disease Rating Scale del III) vilket videofilmas (24). Teamet träffas därefter för en gemensam
levodopa/karbidopa gel är ett alternativ planeras patienten först få en nasojejunum sond som kopplas till en levodopa/karbidopa gel pump. Patienten provar
medicinen ett par dagar där titrering av medicinen samtidigt sker. Oftast ersätts den tidigare antiparkinson medicinen utav pumpbehandlingen. Det är olika mellan landstingen om utprovningen sker inneliggande eller polikliniskt (a a).
Sjuksköterskans roll
I ovan nämnda arbete från Socialstyrelsen kring framtagande av riktlinjer för behandling och vård av patienter med Parkinson framgår att önskan med
riktlinjerna är att vården kring patienterna behöver vara mer kunskapsbaserad, att all vård i Sverige skall bygga på samma kunskap och att målet är att vården skall vara likvärdig oavsett landstingstillhörighet (5). För att säkerställa en bättre och jämnare kvalitet på vården av patienter med PS har ett svenskt Parkinsonregister skapats (25). Den nya Patientlag, 2014:821 (26) som trädde i kraft 2015 skall enligt § 1 säkerställa och tydliggöra patientens ställning samt främja patientens integritet, delaktighet och självbestämmande. Svensk sjuksköterskeförening har tagit fram sex kärnkompetenser som föreslagits gälla alla professioner inom vård och omsorg för att uppnå god och säker vård där patientens delaktighet, integritet samt självbestämmande löper som en röd tråd. Dessa är (27,28):
Personcentrerad vård – patienten betraktas som en individ, en expert på sig själv och skall därför mötas som en jämlike och vårdgivaren skall inhämta kunskap om vilka möjligheter, resurser och önskningar som finns (28). Hos Parkinsonsjuka patienter är denna kompetens viktig då det inte finns två patienter som liknar varandra (3). Detta ställer krav på läkare att hitta rätt behandling till rätt patient, oavsett om det gäller fraktionering av levodopabehandlingen eller att starta mer avancerad terapi (21). Denna mångfald kan även vara svår för patienten framförallt i den avancerade fasen då de fluktuerande symtomen utgör en ovisshet kring hur kroppen kommer att fungera. En säker anamnes över hur dagen ser ut kan därför bli svår att lämna (29). Sjuksköterskan kan här hjälpa till att klargöra för patienten vad som är vad. Vidare ökar ofta antalet andra sjukdomar hos PS patienter med åldern varför många i den avancerade fasen är multisjuka (30). Är inte sjukvårdspersonalen insatt i patientens ibland komplexa situation kan därför patienter missa
möjligheten att få avancerad behandling då det är av stor vikt att den avancerade behandlingen startar vid ”rätt tid”. Distriktsläkarna uppmanas därför att remittera patienter till specialistläkarna i tidigare skede än nu rådande rutiner (20,31). Vid de avancerade
pumpbehandlingarna är kartläggning av patientens resurser och stöd i omgivningen för att sköta pumpen av stor vikt för att behandlingen skall lyckas (32).
Samverkan i team – för att få en helhetsbild på patienten krävs att flera teammedlemmar ser patienten och att dessa teammedlemmar kan samarbeta utan prestige och med samma mål i sikte (28). Vid både diagnossättning som vid beslut om avancerad behandling behöver flera teammedlemmar träffa patienten för att bedöma funktionsnedsättningar och skapa en klinisk bild för beslut kring såväl diagnos som vilken form av avancerad behandling som kan vara aktuellt (3,11). Här har
sjuksköterskan ofta en central samordnande roll;
Evidensbaserad vård – innebär att de metoder som används är de som gör störst nytta för patienten och är de mest kostnadseffektiva. Här åsyftas kunskap som är systematiskt insamlade och sammanställda i
form av t.ex. nationella riktlinjer och vårdprogram (28). De avancerade pumpbehandlingarna är dyra och ingen av dem botar patienten.
Litteraturen är inte helt säker på hur effektivt de bromsar
degenerationen. Målet är istället att bibehålla den bästa nivån för patienten så länge som möjligt (3). Som tidigare nämnts leder de avancerade pumpbehandlingarna inte till att alla symtom försvinner, några lindras och andra kvarstår. Det bedrivs mycket forskning inom detta område vilket ställer krav på professionen att följa med (12,16). Förbättringskunskap för kvalitetsutveckling – att följa upp och försöka
förbättra vården genom användandet av t.ex. kvalitetsindikationer och kvalitetsregister (28). Här kan även kunskap från olika nationella kvalitetsregister vara av nytta och mer kunskap kan hämtas vid jämförande av olika länders resultat (33).
Säker vård – genom att följa upp och lära sig av misstag och fel skall patientsäkerheten utvecklas (28). Att följa patienterna både innan samt efter start av avancerad behandling ökar möjligheten att identifiera såväl risker för som utvecklandet av komplikationer. Samarbete med
primärvård, kommunal omsorg och andra vårdgivare är av stor nytta (32).
Informatik – användandet av informatik såsom journalsystem och kvalitetsregister skall genom sin tillgänglighet underlätta vården, öka patientsäkerheten samt vårdkvalitén och inte öka komplexiteten kring patienten (28). Tyvärr finns det i Region Skåne idag inget gemensamt journalsystem mellan primär-, kommunalvård och slutenvård.
Parkinsonpatienter i avancerad fas har stor nytta av dessa sex kärnkompetenser. Det går inte att besluta om avancerad terapi om inte en helhetsbild av patienten har hämtats in (personcentrerad vård). Då symtomen är komplexa krävs
bedömning av flera yrkeskategorier (samverkan i team). Forskningen kring orsak och behandling hos Parkinson sjuka patienter pågår globalt varför det behövs en levande diskussion kring evidensbaserad vård liksom förbättringskunskap för kvalitetsutveckling. Till dessa diskussioner hör användandet av informatik och säker vård. I föreliggande studie användes de sex kärnkompetenserna vid analysen av resultatet.
Då sjuksköterskan är den patienten har lättast att få kontakt med och i många fall den som stödjer patient och vårdare (anhörig eller utbildad personal) i den praktiska skötseln av pumpen är därför kunskap kring vilka komplikationer som kan uppkomma av stor vikt. De patienter som är aktuella för pumpbehandling är svårt sjuka i sin Parkinson och behöver oftast vård och tillsyn pga sjukdomen. Då sjukdomen fortskrider trots behandling kommer patienten behöva mer vård även om avancerad behandling är initierad (3,29). Sjukdomen är, som tidigare
beskriven, en sjukdom med okänd orsak samt många ansikten varför
komplikationerna kan vara svåra att upptäcka eller skilja ut från fortskridande sjukdomsprogress (2,10,34). Tanken med denna studie är därför att kartlägga vilka behandlingskomplikationer litteraturen har hittat i ett försök att sammanfatta vidden av det problemområde sjuksköterskan måste vara uppmärksam på vid avancerad pumpterapi med levodopa/karbidopa gel via PEG.
SYFTE
Studiens syfte är att genom en systematisk litteraturstudie undersöka vilka behandlingskomplikationer som har rapporterats för patienter med avancerad PS som har pumpbehandling i form av levodopa/karbidopa gel via PEG med
innersond till jejunum.
Definition behandlingskomplikation
Med behandlingskomplikation vid pumpbehandling med levodopa/karbidopa gelbehandling menas i detta arbete antingen biverkningar relaterat till den medicinska behandlingen i sig men även komplikationer relaterat till det
kirurgiska ingreppet, PEG:en eller innersonden. Skillnad mellan komplikation och biverkan är att de senare är relaterade till läkemedlet direkt. För sjuksköterskan är det av vikt att uppmärksamma såväl biverkningar som komplikationer då dessa kan vara så allvarliga att behandlingen behöver avslutas (3).
Fortlöpande kommer ordet behandlingskomplikationer användas och i det innefattas både biverkningar och komplikationer.
Ordlista
Dyskinesier: smärtsamma rörelser, ofta med kramp. Intestinal: som hör med tarmarna. Jejunum: tunntarmens övre del nedanför tolvfingertarmen.
Polyneuropati: sjukdomsgrupp som medför, oftast distal, funktionsnedsättning i de perifiera nerverna.
METOD
Studien är en systematisk litteraturstudie med kvantitativ ansats. Syftet med en systematisk litteratursökning är att finna tillförlitlig kunskap inom ett område och kännetecknas av en transparent procedur där det systematiska arbetssättet att söka all tillgänglig litteratur, välja ut, granska och analysera lätt kan följas (35). Systematiken ökar tillförlitligheten genom att risk för att slump eller
godtycklighet påverkar slutsatsen minimeras (a a). Ämnet som önskas belysa utgörs av en behandlingsmetods risker men någon utvärdering med tillägg av etiska och sociala aspekter samt av nationella/lokala förhållande kommer inte att ske.
Frågeställning
En systematisk litteraturstudie definieras av att den utgår från en tydligt formulerad fråga. För att uppnå struktur och avgränsning i frågan användes Population Intervention Control Outcome (35). Efter hjälp från bibliotekarie beslutades det att PICO skulle bestå av två sökblock; Intervention och Outcome. Detta för att levodopa/karbidopa gelbehandling endast initieras på patienter som har diagnosen PS samt att min frågeställning gör att kontrollgrupper med andra behandlingsalternativ inte är av intresse. Se tabell 1.
Tabell 1: PICO Intervention Outcome Pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel Komplikationer Biverkningar
Inklusions- och exklusionskriterier
Tydligt formulerade kriterier för sökning och urval av artiklar tillhör den transparenta processen och hjälper till att avgränsa sökfältet (35). För att vara aktuell för avancerad pumpbehandling krävs att patienterna har PS i avancerad fas. Detta tas dock för givet i litteraturen varför det inte krävdes att det skulle vara definierat i de inkluderade artiklarna.
Då frågeställningen gällde behandlingskomplikationer är studier med designen randomiserad kontrollerad studie (RCT), kohort eller fall-kontroll aktuella där RCT ger högst tillförlitlighet. Dock utvecklas komplikationer på sikt vilket det finns större chans att observationsstudier fångar (35). Av denna anledning har samtliga kvantitativa artiklar inkluderats i denna studie. Vidare inkluderades endast artiklar som hade abstrakt och var skrivna på engelska eller svenska, på grund av författarens och den oberoende granskarens språkkunskaper. Ingen avgränsning i tid gjordes då behandlingen inte har funnits så länge. Tidigare studier har kritiserat det faktum att patientantalet i de flesta artiklarna är relativt litet med allt från fallredovisningar upp till runt 10 patienter (9,36,37) Därför sattes avgränsning i population och artiklar med ≥20 patienter inkluderades för att säkerställa att patientmaterialet var tillräckligt stort (35). Inklusionen avgränsades även till studier som beskrev behandlingskomplikationer mer ingående vilket möjliggör uppdelning av resultatet utifrån om de är relaterade till det kirurgiska ingreppet, det tekniska systemet eller den medicinska behandlingen. Detta då testsökningar i början av projektet resulterade i en mängd forskning som endast redovisar om behandlingskomplikationer fanns men som inte gick in mer specifikt på de område de utgjordes av.
Datainsamling
I den systematiska litteraturstudien ingår det att hitta all relevant forskning inom det valda området utifrån den frågeställning och de kriterier som är uppsatta (35). För att hitta dem användes databaser Cinahl, Cochrane, Embase och PubMed. Sökorden utifrån PICO, se tabell 1, sattes ihop med hjälp av Boorelska ”OR” inom de olika blocken och med ”AND” mellan blocken. Inför projektplanen gjordes en testsökning i PubMed med tips från relevant litteratur. Söktermerna söktes både som Mesh/ Major Subject och fritext såsom beskrivet i respektive tabell, se bilaga 1, beroende på vilken databas som användes.
Huvudsökningen i PubMed gjordes 151211 och gav 461 träffar men efter att avgränsning för språk gjordes bestod träfflistan av 418 artiklar. Den 24 januari 2016 gjordes en litteratursökning i databasen Cochrane. Sökningen gjordes enbart med ämnesord som var fritext varvid 24 träffar erhölls. Av de 24 var 10 artiklar konferensabstrakt och två var dubbletter. Endast en artikel valdes ut, resterande var inte relevant till denna studies syfte. Huvudsökning i Embase gjordes 160130 och resulterade i att 103 artiklar hittades men ingen ytterligare artikel som svarade
på studiens syfte och inklusions kriterier, däremot var sju dubbletter. I databasen Cinahl gjordes litteratursökning 160215. Sökningen provades fram med
Expanders och SmartText för att utöka möjligheten att få så många träffar som möjligt vilket resulterade i 59 artiklar. Efter genomläsningen av abstrakt hittades nio artiklar som svarade till studiens syfte och inklusionskriterier, varav samtliga var dubbletter. Det första urvalet för samtliga fyra databaser var således 419 artiklar. Efter genomläsning av dessa abstrakt togs 19 artiklar ut i fulltext, 18 från PubMed och en via Cochrane, till en majoritet via databaserna där möjlighet till fulltext fanns men två hittades via Google Scholar. I studiens slutskede gjordes ytterligare sökningar i samtliga databaser men ingen ytterligare artikel bedömdes svara på syfte och inklusionskriterier. För att granska om någon studie var i pipeline togs det kontakt med forskare inom området men ingen artikel kunde inhämtas denna väg heller. Se även flödesmall för urvalsprocessen i figur 1.
Granskning av studier
Granskning av artiklarnas relevans och kvalité har skett av författaren samt en oberoende granskare, allt enligt SBU:s riktlinjer (35). De 19 artiklar som uppfyllde denna studies inklusionskriterier samt ansågs svara på studiens frågeställning togs fram i fulltext för vidare relevans- och kvalitetsgranskning. Kvalitetsgranskningsmallen byggde på SBU´s (35) granskningsmall för
observationsstudier respektive randomiserade studier men med anpassningar efter denna studies syfte användes. Efter kvalitetsgranskningen exkluderades sex artiklar, se artikelmatris bilaga 2 för ytterligare information om de exkluderade artiklarna. Se bilaga 3 för kvalitetsrankning.
4 artiklar av medelhög
kvalité 9 artiklar av låg kvalité 0 artiklar av hög kvalitet Embase 103 artikelabstrakt PubMed 418 artikelabstrakt Cochrane 24 artikelabstrakt Cinahl 59 artikelabstrakt 19 ariklar i fulltext 13 artiklar inkluderade 212 exluderade 400 exkluderade
Figur 1. Urvalsprocess samtliga databaser
419 artikelabstrakt
Evidensgradering
Då behandlingskomplikationer har redovisats i antal rapporterade fall samt procent och inga statistiska uträkningar har skett kan evidensgradering utifrån GRADE evidensgraderingssystem; Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation, inte ske (35).
RESULTAT
Då studiekvalitén bedömdes som medelhög hos fyra samt låg hos nio är samtliga 13 artiklar inkluderade i denna studie, se artikelmatris i bilaga 4 för mer
information om de inkluderade artiklarna. De inkluderade artiklarna bestod av en randomiserad kontrollerad dubbelblind studie (38) och 12 observationsstudier. Av observationsstudierna var tre retrospektiva (39-41) och nio prospektiva (42-50). Av de tre retrospektiva studierna gick två igenom patienternas medicinska
journaler. Ingen av de prospektiva studierna hade någon kontrollgrupp men en av dem var en fortsättning på den randomiserade kontrollerade studien (50). De som bedömdes som medelhög kvalité hade inkluderat ≥100 patienter, se bilaga 3, vilket beräknas som medelstort urval sett på att vi enligt en representant för AbbVie, det företag som tillhandahåller läkemedlet i Sverige, skrevs läkemedlet ut till 315 patienter i Sverige 2015 enligt Socialstyrelsens receptförskrivnings-register (51).
Artiklarnas population
Populationen i de inkluderade artiklarna hade en genomsnittsålder mellan 64,1 – 72,7 år, hade levt med diagnosen PS i genomsnitt 10 – 17 år och var till en majoritet män; 41 % - 71 % män, se tabell 2 för mer information. I de fall artiklarna har använt sig av skalan Hoehn & Yahr, som bedömer hur påverkade patienterna är av sjukdomen, visar denna på ≥ 3 (skala 1 – 5 där 5 är sämst) vilket ger att de har en mild till moderat bilateral påverkan av sjukdomen och att de kan ha viss obalans men är överlag fysiskt oberoende. För mer information se skala i
bilaga 5.
Tabell 2: Sammanställning av inkluderade artiklarnas population
Författare Ålder Kön (% män) Sjukdoms-duration (år) Hoehn & Yahr Antonini et al. 2015 66,5 44,2 % 12,6 år 2,8 Antonini et al. 2013 65,3 61,8% 14,9 3,9 Bajenaru et al. 2015 65 60 12 ≥ 3 Calandrella et al. 2015 64,8 43 % 12,3 ≥3 Caceres-Redondo et al. 2014 66,5 41% 14,1 +-3,9 3,7
Devos et al. 2009 72,7 Male female ratio 1,5
17 Ej redovisat
Fernandez et al. 2015 64,1 57,1% 12,5 Ej redovisat Nyholm et al. 2012 66,8 86/49
64%
Olanow et al. 2014 63 LCIG 65 kontroll 65% 10 LCIG 11 kontroll Ej redovisat
Pickut et al. 2014 67,4 50,7% Oklart Ej redovisat Pålhagen et al. 2012 64,9
59% 10,7 Ej redovisat
Sensi et al. 2014 67,9 57% 15,5 3,2
Slevin et al. 2015 64 71% 10,7 Ej redovisat
Genomsnitt: 78 år 54,5 % 11,9 ≥ 3
Artiklarnas redovisning av intressekonflikt
Samtliga artiklar redovisar att det inte förekommer någon intressekonflikt. Någon form av finansiellt stöd har utgått från AbbVie - tidigare Abbot eller Solvay, som erhåller/erhållit läkemedlet på marknaden - till sju artiklar varav anställda står med som medförfattare i fem av dem (38,42,46,47,50). I två av artiklarna har företagen endast stöttat med att hjälpa till vid insamlingen av data eller stöd vid statistiska beräkningen (40,43). Tre artiklar har inte erhållit medel till de
granskade artiklarna men författarna har tidigare fått ersättning vid föreläsningar eller dylikt (39,45,49). Endast en har överhuvudtaget inte fått någon ersättning av företaget (44).
Studier som pekar på ett samband
Samtliga av de inkluderade artiklarna indikerar ett samband mellan
pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel och behandlingskomplikationer. Hos Fernandez et al. (46) redovisas att 298 patienter (92,0%) rapporterade någon form av behandlingskomplikation. Flest behandlingskomplikationer kommer första året varefter rapporteringen minskar (41,44), 89 % inom de första 14 månader (44). Analys av baslinjevariablerna hos dem som fick avbryta sin behandling jämfört med de som fortfarande hade behandling vid studiens slut förekommer (41,44) men ingen analys rörande samband mellan enskilda
behandlingskomplikationer och bortfall samt baslinjefaktorer. Rapporteringen av biverkningar och komplikationer skiljer sig också åt i de olika artiklarna ur
definition och utfallsmått, oavsett om behandlingskomplikationer är primärt fokus eller sekundärt eller om de använder MedDRA (Medical Dictionary for
Regulatory Activities - ett internationellt uppslagsverk för klassifikation av komplikationer och biverkningar) vid insamling av sin data. Det förekommer att behandlingskomplikationer delas upp i fyra grupper; relaterad till det kirurgiska ingreppet; dvs insättandet av PEG och den postoperativa behandling i direkt anslutning till detta ingrepp, det tekniska systemet; pump och sond – flesta författare slår här ihop även problem från stoma (läckage, infektion), den medicinska behandlingen; Levodopa/karbidopa gel, samt ej relaterat till behandlingen. Då denna indelning gör resultatet mer överskådligt kommer redovisningen att ske utifrån dessa fyra områden. Se respektive tabell för mer detaljerad information kring artiklarnas resultat i de olika grupperna (bilaga 6). Då resultatredovisningen har varierat så mycket har de behandlingskomplikationer som varit vanligast förekommande eller visat hög frekvens av rapportering valts ut i föreliggande arbete.
Samband relaterat till kirurgiska ingreppet
Samtliga artiklar redovisar att det finns behandlingskomplikationer som kan härledas till det kirurgiska ingreppet, vilket innefattar insättandet av PEG, och att dessa för det mesta klingar av efter de första fyra veckorna av behandlingen. Tre artiklar redovisar att det kirurgiska ingreppet är den vanligaste orsaken bakom rapporterade behandlingskomplikationer (38,44,46). Se bilaga 6, tabell 11 för mer info. Som exempel redovisade studien av Fernandez et al (46) att insättandet av PEG systemet ger behandlingskomplikationer hos 34,9 % av patienterna samt att av de allvarliga komplikationerna som rapporterades hos 105 patienter (32,4%) var, även här, det kirurgiska ingreppet den vanligaste bakomliggande orsaken. Samtidigt rapporterar de att komplikationsbilden här inte skiljer sig från andra patienter som genomgått samma operation (a a). De andra artiklarna har inte redovisat några totala procenttal för denna komplikation eller gjort jämförelser med andra PEG patienter. Olanow et al. (38) resultat visade att komplikationer och biverkningar oftast var relaterat till det kirurgiska ingreppet och förekom oftast inom de två första veckorna samt var övergående. De visade även på mindre rapporterade fall av komplikationer i sin studie jämfört med tidigare studier varför de lyfte frågan om ökad erfarenhet kring insättningen av PEG kan påverka
frekvensen av komplikationer och biverkningarna. Vidare redovisar de att två patienter (3 %) fick avbryta behandlingen pga komplikationer efter kirurgiska ingreppet (a a), uppföljningsstudien (50) redovisar här tre patienter (5 %).
Sju av artiklarna redovisar förekomst av smärta men delar inte alltid på postoperativ smärta och buksmärtor senare i behandlingsperioden. Därför har sammanställningen tagits med endast här även om det kan vara relaterat till tekniska apparaten, se bilaga 6, tabell 11. I de fem studier som rapporterade magsmärta var förekomsten varierande, från 3,1 % (42) till 51 % (38). Hos 3 patienter leder magsmärtor till att behandlingen avslutas (46). Smärtor relaterat till PEG inläggning, så kallade ”procedursmärtor”, redovisas i tre artiklar (38,46,50) där Olanow et al. (38) redovisar högst frekvens med 32 % av totala populationen. Några åtgärdsförslag på smärtproblematiken tas inte upp.
Peritonitis (bukhinneinflammation) samt pneumoperitonitis (gas i bukhinnan) är även vanligt förekommande. Hos Devos et al. (40) definieras peritonitis som förekomst av feber tillsammans med pneumoperitonitis och det är enligt dem vanligt förekommande med pneumoperitonitis dagen efter operation. Då detta gick över efter andra operationen för alla utom en patient drog de slutsatsen att det inte rörde sig om någon allvarlig form av peritonitis (a a). Totalt har det
rapporterats om 21 fall av peritonitis i sex av de granskade artiklarna varav två ledde till avbruten behandling (38,44) och två patienter med långt gången PS avled (49). Pneumoperitonitis har rapporterats i fyra artiklar med åtminstone 25 fall, ingen redogörelse för relation mellan PEG operation och tiden för
rapportering förekommer, se bilaga 6, tabell 11. I en artikel är det oklart hur många som drabbats då det redovisas att åtta patienter (2,5 %) fått en allvarlig biverkan i form av pneumoperitonitis och senare skrivs det om
behandlingskomplikationer som följts med extra intresse där 5,9 % av patienterna fick pneumoperitonitis (46). I den randomiserade artikeln fick fyra patienter i interventiongruppen pneumoperitonitis mot en i kontrollgruppen (38). Hos
Bajenaru et al. (39) ledde pneumoperitonitis till septisk chock och patienten avled senare.
En fråga som lyftes i en artikel var vilken risk en operation hos äldre patienter med avancerad PS egentligen utgör, detta då sju patienter utvecklade pneumoni flera dagar efter operation (40). Fernandez et al. (46) rapporterade 14
aspirationsfall inom sju dagar postoperativt och tre stycken inom sju dagar efter sondbyte eller lägeskontroll som krävde endoskopi. Pneumoni förekom hos 3,1 % av patienterna (a a). Även Calandrella et al. (44) visade på ett fall av aspiration pulmonitis.
Samband relaterat till det tekniska systemet
Det tekniska systemet (bestående av yttersond, intestinalsonder, pump och stoma) är det som oftast ligger till grund för komplikationer och biverkningar i tre artiklar (40,45,48). Högst frekvens rapporteras av Devos et al (40) där det tekniska
aspekterna resulterade i behandlingskomplikationer hos 62.6% av patienterna och till avslutad behandling hos sex patienter (6,6 %). Antonini et al. (43) visade på att behandlingskomplikationer med tekniska systemet rapporterades hos 27 patienter (23,5%; 76 fall totalt) och majoriteten av komplikationerna härrörde från yttre sondsystemet tätt följt av PEG-ingången samt huden runt ingången eller innersonden. Se tabell 12, bilaga 6 för ytterligare information.
Sårinfektioner är, liksom tidigare nämnda smärta, något som kan förekomma i den direkta eftervården av PEG-sättning samt uppkomma efter flera månader eller år runt PEG-ingången. Rapporteringen av sårinfektioner i de inkluderade artiklarna är här inte entydig kring vilken tidsaspekt de redovisade sårinfektioner
uppkommit varför samtliga redovisats här och inte även under samband rörande kirurgiskt ingrepp. Den studien som tydligast har rapporterat sårinfektionens uppkomst i tid visar på att det är vanligare med förekomst efter tid, där fem patienter rapporterat komplikation 3,3 ± 3,5 månader efter operation jämfört med endast en direkt i anslutning (44). Samma studie slår fast att eftervården av stoma är viktigt och kan lindra sårinfektioner, vilket var en av de två stora anledningar till avbruten behandling (a a). Sårinfektioner leder till att behandlingen avslutas hos nio patienter totalt i de inkluderade artiklarna (40,42-44,48).
I den randomiserade studien rapporterades totalt 32 % av patienterna ha problem med PEG, 42 % stomaproblem och 7 % dislokalisation av PEG (38). I den
uppföljande studien hade 36 % komplikationer med PEG och 44 % stomaproblem (50). Denna behandlingskomplikation var stabil över tid i motsats till kirurgiskt relaterade behandlingskomplikationer (a a) och inga ur de två artiklarna avbröt sin behandling pga sina problem med vare sig PEG eller stoma (38,50). Två andra artiklar rapporterar däremot att PEG problem kan vara orsak till avbruten behandling (45,46).
Spridningen i rapporterade komplikationer rörande pumparna är stor i de sex artiklar som har med denna aspekt. Allt från Slevin et al. (50) rapporterade 55 % till 5,5 % hos Devos et al. (40). Vad pumpproblemen utgörs av redovisas inte i detalj utom i en artikel som redovisar att 13 patienter (18 %) hade problem med pump, 1 (1 %) hade pumphaveri, 6 (8%) malfunktion och 3 (4%) ocklusion (38). Inte i någon artikel ligger denna komplikation till grund för avbruten behandling.
Totalt rapporterades dislokalisation av sond i 11 av de 13 inkluderade artiklarna med allt från ett fall upp till 22 fall. Den artikeln som rapporterade flest med 22 dislokalisationer hade dessutom rapporterat 4 dislokalisationer och återinförande
av fyra jejunalsonder (43). Denna uppdelning med vilken sond som dislokaliserat hittas dock inte i de övriga artiklarna. Dislokalisation rapporterades ligga till grund för avbruten behandling hos tre artiklar med totalt fem patienter (40,42,43). Här rapporterade en artikeln 19 fall av dislokalisation med tre som avbröt
behandling (40). De rapporterar även 16 fall varav tre avbrutna behandlingar orsakade av att innersonden drogs ut då patienterna fått motoriska komplikationer eller försämring i kognitiva förmågan. Författarna påpekar att trots att försämring i kognition och grundsjukdom verkar ge högre andel rapporterade komplikationer så visar deras artikel att nyttan med behandlingen är stor (a a). Denna aspekt att patienter med avancerad PS med inslag av demens kan ha större benägenhet att dra sin sond diskuteras även av Bajenaru et al. (39). De upptäckte också att flera patienter rapporterade om tekniska problem efter deras studie slutat varför de tror att längre tidsaspekt hade gett en annan bild kring biverkningar och
komplikationer. Denna bild överensstämmer med vad Nyholm et al. (41)
rapporterar i sin artikel som spänner sig över drygt 17 år där tekniska aspekter var näst vanligast orsak till komplikationer efter dödsfall. Författarna påpekar dock att utvecklingen för sondsystemet gav en ny innersond 2001 vilket de tror kan
förklara att frekvensen för rapporterade komplikationer sjönk i deras studie (a a). Med tanke på de rapporterade dislokalisationer hos patienter med mer avancerad PS har det förts diskussioner om möjligheten att utveckla tekniken så att
patienterna slipper en innersond, t.ex. genom jejunostomi (40). Ytterligare en artikel rapporterar hög andel patienter som haft dislokalisation av sond samt överlag ett relativt högt antal rapporterade komplikationer där tekniska systemet ligger till grund för majoriteten (45). Någon information om dessa komplikationer ökar över tid förekommer inte i artikeln vilket hade varit av intresse då denna artikel även visar på signifikant försämring på kognitiva förmågan och då främst rörande exekutiva förmågan (a a).
Samband relaterat till medicinen
I och med att behandling med levodopa/karbidopa gel via PEG i de flesta fall föregås av en testperiod med nasojejunum sond så sorteras många patienter som inte tål eller inte får effekt av medicinen ut här. Dock förekommer det patienter i artiklarna som fått PEG direkt (38) eller så är det oklart redovisat (43,44).
Bristande effekt av medicinen anges som orsak till avbruten behandling även om de haft testperiod med positiv effekt då sjukdomsprogression leder till att
medicineffekten minskar med tiden (39,41). Se tabell 13, bilaga 6 för mer detaljerad information.
Överlag rapporterade flertalet artiklar annars en signifikant sänkning av både dyskinesiförekomst och duration (38,39,42-50). Graderingen är inte alltid med, några redovisar bara besvärliga dyskinesier men inte bara dyskinesier (46). Bajenaru et al. (39) redovisar istället förbättring av dyskinesier uppdelat på kvinnor och män samt yngre än 60 år respektive äldre än 60 år där yngre samt kvinnor fick bäst förbättring (a a). Samtidigt som artiklarna rapporterar om förbättrade dyskinesier uppges dyskinesier vara den näst största anledningen till avbruten behandling efter 10.5 ± 2,1 månader (44). Tidsaspekten är något andra författare tar upp, primärt blir dyskinesierna bättre men de framför önskemål om studier med längre tidsintervall för att säkerställa detta på längre sikt (38). I den artikeln som har längst tidsuppföljning nämns inte patienternas dyskinesier (41). Samband mellan multipel dopaminerg medicinering och ökat antal rapporterade komplikationer diskuteras i artiklarna varför det anses vara av stor vikt att denna
behandling kan ges i monoterapi, något som följs för bl.a. 76. 5 % i Fernandez et al. (46) och 85 % i Nyholm et al. (41). Någon analys av förekomsten av
behandlingskomplikationer och om de har samband med hur terapin är upplagd har inte gjorts.
Caceres-Redondo et al. (45) hade 4 patienter som fick akut polyneuropati (PNP) där samtliga fick avsluta sin behandling. Två av patienterna avslutade innan två år av behandlingen hade pågått (a a). Två artiklar refererar till de diskussioner som förs i forskarvärlden kring om förekomsten av PNP ökar med tiden vid behandling av levodopa/karbidopa oavsett om behandlingen ges per os eller via pump
(45,46). Det förekom ingen skillnad i allvarlighetsgrad jämfört med tidsaspekten av given Levodopa/karbidopa gel behandling (45). En annan forskargrupp ändrade sitt fas III-protokoll efter diskussion med en oberoende kommitté kring fall associerade med PNP genom att lägga till blodprovskontroller av vitamin B6,
B12, folat, homocystein samt metylmalonat (46). Diskussionen att PNP kan ha
samband med levodopa/karbidopa har bara pågått den senaste tiden varför tidigare studier inte har undersökt förekomsten av PNP men hos Nyholm et al. (41)
rapporterades en signifikant ökning av läkemedel med syfte att ge tillskott av vitamin B12 och folat vid sista läkarbesöket. Här tolkar författarna att det rör sig
om en ökad medvetenhet kring förekomst av PNP hos behandlande läkare (a a). Av de andra artiklarna som inte tar upp PNP är det endast Pickut et al. (47) som inte tittat på PNP trots att artikeln är publicerad 2014. Sammanlagt har 10 av artiklarna undersökt förekomsten av PNP, se tabell 13, bilaga 6. I den
randomiserade kontrollerade studien fick en från interventionsgruppen och tre från kontrollgruppen symtom som kunde tolkas som PNP (38), i den uppföljande studien var den näst högst rapporterade biverkningen sjunkande B6 värden hos 13
patienter (21 %) (50). Totalt fick sex patienter diagnos PNP men ingen behövde avbryta sin behandling (a a). En vidare aspekt lyfts Sensi et al. (49) med ett fall av akut PNP som orsakade malnutrition varför sjukhusvistelse blev nödvändig varpå patienten fick nosocomial pneumoni och avled.
Viktförlust förekommer även om det inte redovisas i alla artiklar. Bajenaru et al. (39) visade på signifikant viktförlust hos tre av sina patienter, andra artiklar har inte räknat ut signifikans men rapporterar viktförlust med högst frekvens hos Fernandez et al. (46) där 15,4 % av patienterna drabbades. Denna komplikation ledde inte direkt i sig till några avbrutna behandlingar. Något att beakta är att medicinrelaterade biverkningar som PNP och viktförlust kan leda till motorisk påverkan vilket i sin tur kan leda till att sonden dras ur av misstag (39).
Kognitiva förmågan sjönk under studiens gång vilket spekuleras mer vara relaterat till sjukdomens utveckling snarare än biverkan av behandlingen (45). Nyholm et al. (41) redovisade att två patienters sjukdomsprogress låg bakom avslutad behandling, något de ej gått närmare in på.
Sensi et al. (49) rapporterade att beteende förändringar var involverade i två av deras tre bortfall där en patients upprepade tekniska komplikationer antogs vara orsakad av psykos. De tar även upp frågan om beteendeförändringarnas påverkan på anhöriga och om den ökar den stress anhöriga kanske redan upplever vilket kan vara bidragande orsak till avslutande behandling (a a).
Samband ej relaterat till behandling
Symtom som ej tolkas vara relaterat till behandlingen har endast redovisats om patienten har avbrutit sin behandling, vilket även är det enda som är av intresse för denna studie. Här är redovisningen tunn, oftast står det bara att bortfall var relaterat till andra sjukdomar, vilka ibland namnges. Det finns få interna bortfall, som när patienterna inte kom till bokade återbesök. Som bortfallsorsaker som inte anses vara relaterad till behandlingen framhålls compliance, utebliven effekt, tillbakadragande av medgivande, andra sjukdomar samt dödsfall som ej är
relaterat till behandlingen (39-46). Det som framkommer av bortfallsanalyserna är att risken för avslutad behandling ökade med åldern när behandlingen startade, med en gräns för de äldre än 70 år (44).
Som tidigare redovisats finns även en tendens att det sker en ökning av bortfall på sikt då sjukdomen progredierar, framförallt om patienterna utvecklar kognitiv svikt med medföljande beteendeförändringar där compliance och rörelsepåverkan blir bidragande orsaker (39,41). Det diskuterades även att förekomsten av
eventuella beteende problem innan behandlingsstart skulle vara mer relevant som prediktiv faktor för dåligt utfall (49). Det förekom totalt fyra självmord pga depression men hänvisas inte ha något samband med den undersökta
behandlingen (44-46), det är dock känt att depression är mer vanligt hos patienter med PS (44,46). Dödsfall var den största anledning till bortfall i Nyholm et al. (41) studie där dödsorsaken var okänt hos nio patienter och icke relaterat till behandlingen i de övriga 14 patienter som avled.
Avslutningsvis visar Nyholm et al. (41) att kvinnor avslutar sin behandling i större utsträckning än män, ingen analys av detta utfördes.
Slutlig värdering av resultatet
Resultatet från denna studie visar på att det finns en mängd kända
behandlingskomplikationer vid pumpbehandling med levodopa/karbidopa gel vid PS och att dessa emellanåt ligger till grund för beslut om avslutad behandling. De inkluderade artiklarna använder dock olika begrepp och redovisar inte samma behandlingskomplikationer vilket försvårade jämförelsen. Samband mellan behandlingskomplikationer kopplat till baslinjevariabler, oavsett om de lett till bortfall eller inte, förekommer inte vilket gör att det vetenskapliga underlaget anses vara otillräckligt och någon evidensgradering kan inte utföras.
METODDISKUSSION
Då de två sökblocken intervention och outcome utgjorde sökblocken i denna studie finns det en ökad risk att artiklar har missats vilket strider emot den primära tanken vid systematiska litteraturstudier som är att genomsöka hela det relevanta forskningsområdet, publicerat såväl som opublicerat (35). Dock har kontakt tagits med forskare inom området för att försöka få in även studier som legat i pipeline vilket ökar chansen att hitta all relevant litteratur (a a). Kriteriet att endast inkludera studier med kvantitativ metodansats har också påverkat resultatet. Då inte alla behandlingskomplikationer leder till avbruten behandling finns det vinster med studier med kvalitativ ansats. I den aktuella sökningen påträffades artiklar som hade både kvantitativ ansats och som använde semistrukturerade
intervjuer för att belysa förekomst och duration av såväl behandlings effekt som biverkningar och komplikationer. Den kvalitativa metodansatsen ökar också möjligheten att undersöka fältet kring behandlingskomplikationer som är mer förknippade med upplevelsen av behandlingen. Hur upplevelsen att ha en slang på magen och hela vakna tiden bära runt på en pump som väger närmare 0,5 kg samt hur denna upplevelse påverkar motivationen att fortgå behandlingen hade varit av intresse att undersöka. Även här krävs kvalitativ metodansats. Begränsningen till kvantitativ metodansats grundar sig i att syftet med denna studie var att kartlägga vilka behandlingskomplikationer som förekommer och då är kvantitativ
metodansats fullt tillräcklig (52). Att inte ha med någon tidsaspekt gjorde att några artiklar exkluderades då behandlingen i början gavs med sond till duodenum innan tekniken utvecklades och innersonden lades i jejunum (53). Vidare prövades den på patienter med andra diagnoser (a a). Dessa artiklar exkluderades för att få en mer enhetlig population.
I projektets början var tanken att endast de artiklar med
behandlings-komplikationer som primärt syfte skulle inkluderas men då antalet artiklar som uppfyllde detta var så få var detta inte genomförbart. Det som försvårat detta arbete är att biverkningar och komplikationer oftast är oväntade varför det kan vara svårt att på förhand veta vad som skall observeras. Denna okunskap kan vara förklaringen till de inkluderade artiklarnas variation i resultatredovisningen. Tidigt i genomgången av artiklarna märktes att några artiklar delade in behandlingskomplikationer i fyra olika huvudgrupper beroende på vad de var relaterad till: kirurgiska ingreppet, tekniska apparaten (PEG, sond samt pump), medicinska behandlingen levodopa-carbidopa samt ej relaterat till behandlingen. Den sista gruppen borde egentligen utgå från denna studie med tanke på att den strider mot syftet. Men med tanke på att det alldeles nyligen uppmärksammades att PNP kan vara relaterat till behandling och att detta kan ses som ett tecken på att vi kanske inte känner till alla behandlingskomplikationer än, så valdes denna grupp ingå i denna studie. Då inte alla studier använder indelning i de fyra grupperna togs inte sökord relaterade till grupperna med i sökblocken. Med den kunskap som har inhämtas under detta arbete så kvarstår uppfattningen att de inte gett ett mer täckande sökresultat men tyvärr har tidsaspekten omöjliggjort en ny provsökning. Den varierande resultatredovisningen har försvårat analysen och sammanställningen av resultaten samt omöjliggjort en övergripande statistisk analys av samtliga studier. Denna aspekt har tagits upp av andra forskare (9,54). Här är det önskvärt med mer strukturerad och homogen redovisning så att en standardiserad behandlingsuppföljning kan utvecklas.
Selektionsbias och artiklarnas population
Ett välkänt problem är förekomsten av många studier inom området som skett på ett begränsat antal patienter och under en kort tid (9,37,40,42,46,54-56). För att stärka kvaliteten beslutades därför att införa inklusionskriteriet att antalet i studierna skulle övergå 20 patienter. Det som stärker de inkluderade studierna är dels studielängden vilket enligt SBU (35) stärker möjligheten att få med alla potentiellt viktiga faktorer som kan påverka utfallet (35). Stärkande är även förekomsten av studier som har följt samtliga som fått behandlingen i ett land eller på flera center i flera länder. Detta ger att de som ingår i studien är de som får behandlingen i verkligheten vilket stärker studiens överensstämmelse. Dock faller det bortfall som föregår beslut om behandling ofta bort varför det inte går att redovisa externt bortfall (a a).
Det har fram tills nu varit vanligt att starta behandling med levodopa/karbidopa gel som en sista utväg när annan behandling inte fungerar. Om detta vittnar den höga siffran populationen får i genomsnitt vid gradering enligt Hoehn & Yahr; i genomsnitt ≥3 samt att sjukdomsdurationen är över 10 år i samtliga studier. Här ger några artiklar en bild av att vi är på väg in i en förändring med tidigare behandlingsstart vilket enligt dem eventuellt kommer att medföra ett annorlunda utfall av behandlingskomplikationer (39,40). Även av denna anledning är det önskvärt med närmare genomgång av behandlingskomplikationer i förhållande till sjukdomsduration, medelålder samt tidpunkt för start av levodopa/karbidopa gelbehandling.
Studiedesign och kvalitetsgranskning
Artiklarna som ingår i denna studie är till majoriteten prospektiva observations-studier utan kontrollgrupp följt av retrospektiva observations-studier där journaler granskats. Retrospektiva studier där data inhämtas från journaler innebär viss risk då de bygger på att de efterfrågade parametrarna är dokumenterade, något som
forskarna själva tar upp (30,37,39). Fördelen med de inkluderade registerbaserade kohortstudierna är att de följde populationen under längre tid.
Nackdel med studierna är att de inte analyserat samband mellan baslinjevariabler med de olika behandlingskomplikationer som rapporteras. Det är känt att
förväxlingsfaktorer kan påverka utfallet och biverkningar (35). Dock är det bara två av de inkluderade studierna som har analyserat bortfall utifrån patienternas ålder och sjukdomsduration (41,44). Däremot har de inte tittat på förekomst av behandlingskomplikationer gentemot baslinjevariabler, varken om patienten avslutat behandling eller om den pågår. Detta att en behandlingskomplikation inte behöver betyda att behandlingen avslutas har således försvårat denna studie, t.ex. har patienter med PNP fått fortsätta behandlingen efter åtgärder vidtagits (49). Tänkvärt är att det kan finnas för oss idag okända förväxlingsfaktorer, såsom sjukdomsduration och andra sjukdomar, vilket även gör att noga analys av behandlingskomplikationer är av vikt (35). Ett sätt att fånga dem skulle vara att mer noggranna analyser av bakgrundsvariabler eller jämföra förekomst av olika komplikationers förekomster med varandra. Vidare har ingen av de inkluderade artiklarna redovisat data om socioekonomisk bakgrund eller gjort några
matematiska uträkningar såsom regression eller stratifiering, riskkvot eller
oddskvot beräkning (a a). Av denna anledning har ingen evidensgradering kunnat göras och det vetenskapliga underlaget anses vara otillräckligt för några slutsatser. Att majoriteten av alla studier har fått finansiering eller annat stöd av företaget bakom medicinen gör att intressekonflikten inte helt kan uteslutas även om samtliga åberopar att det inte finns någon. Då det vetenskapliga underlaget är för otillräckligt att dra några slutsatser har denna aspekt bortsetts från i denna studie. För framtida studier är det önskvärt med fler oberoende studier för att minimera risken för intressekonflikt.
RESULTATDISKUSSION
Dagens metoder att behandla PS bygger på att patienten är delaktig i beslutet, allt enligt den nya Patientlagen (26). I denna lag innefattas att informera patient samt anhöriga om vilka behandlingar som finns att tillgå och med det även vilka risker
(a a). För att få patienten att känna sig delaktig behöver patienten bjudas in och respekteras i mötet. Detta utgör en av grundstenarna i den personcentrerade vården där människors identitet i viss utsträckning skapas i mötet med andra (27,28). Vidare innebär en personcentrerad vård att ge en människa bästa möjliga förutsättningar att göra evidensbaserade val i relation till sin hälsa. En av
nyckelfaktorerna för att nå en personcentrerad vård är att olika professioner samverkar i team och genom sin komplettering av sina olika kompetenser
säkerställs en säker vård runt patienten. Tanken är att genom patientengagemanget förbättras informationsöverföringen och resultatet varvid säkerheten höjs (a a). Samtliga inkluderade artiklar rapporterar att det finns behandlingskomplikationer som inte nödvändigtvis behöver leda till avbruten behandling. Sjuksköterskan spelar här en viktig roll dels i monitoreringen av symtom och medicinsk respons och dels som advokat och lärare för patient, anhörig och andra vårdgivare (57). Olanow et al. (38) lyfte i sin diskussion frågan om deras resultat som visade på minskad frekvens av antalet rapporterade biverkningar kan höra samman med att de hade högre expertis. Mer forskning kring sjuksköterskans roll och vilken kunskap samt erfarenhet av PS och de olika avancerade behandlingar som krävs för att påverka antalet biverkningar är av intresse som underlag till
kvalitetsutveckling (28). Nyholm et al. (41) samt Calandrella et al. (44) rapporterade att antalet behandlingskomplikationer var mest i början av behandlingen. Vidare rapporterar samtliga inkluderade studier att sjukdomen progredierar över tid vilket kan spegla sig i att symtom och biverkningar ökar över tid (30). Detta visar att sjuksköterskans roll varierar över tid men att behov av kontakt med både sjuksköterskan och teamet finns under hela patientens liv (57). Sjuksköterskans roll att samordna vården och vara kontaktperson för samtliga involverade i denna behandling är att tolka som en variant av fast vårdkontakt (26).
Sjuksköterskans roll i samband med kirurgiskt ingrepp
Tyvärr förekommer inte någon analys av smärtförekomsten och det är ofta oklart när i tiden smärta rapporteras. Olanow et al. (38) rapporterar att 42 % av
populationen drabbades av magsmärtor och hos Fernandez et al. (46) ledde magsmärtor till tre avbrutna behandlingar vilket väcker frågorna varför de får magsmärta och när i tiden den kommer. En tidsdefinierad smärta rapporteras hos Olanow et al. (38) där 32 % av patienterna har smärta direkt postoperativt, vilket är god grund att önska att en kvalitetsutveckling bör ske för att säkerställa standardiserad smärtlindring. Detta även med tanke på att samma studie lyft upp att de har mindre antal behandlingskomplikationer än tidigare studier (a a). Analys av orsaker och samband ger evidensbaserad kunskap som kan leda till
utvecklingen av åtgärder. I detta fall kan det tänka sig att behovet täcks om införandet av en standardiserad vårdplan för pre- respektive postoperativ
smärtlindring sker. Vårdplaner som kan stödja sjuksköterskan i deras viktiga roll i att identifiera förekomst av smärta och hjälpa till att motverka samt förhindra denna. Enlig Fernandez et al. (46) skiljde sig de komplikationer som de rapporterade under denna kategori inte från andra patienter som erhållit PEG. Frågan är om behovet av standardvårdplaner gäller även andra kliniker? Denna aspekt gäller även rapporteringen av peritonitis samt pneumoperitonitis.
Sjuksköterskans roll i samband med tekniska systemet
Sondsystemet ger hög frekvens av rapporterade behandlingskomplikationer, 96 % av alla hos Nyholm et al. (30) upplevde någon form av problem med
sondsystemet. Då behandlingen innebär nya moment krävs utbildning för både patient och eventuell anhörig samt vårdare. Redovisade komplikationer kring sårinfektioner, PEG- och pumpproblem är exempel på områden där
sjuksköterskan genom personcentrerad vård behöver stötta patienten och eller vårdare i förståelse och hantering av denna behandling. I artiklarna framkommer att vården oftast sker inneliggande till en början varefter patienten följs upp polikliniskt. Den vardagliga omvårdnaden stöttas ibland upp med hjälp av hemsjukvården vilket ger att flera huvudmän är involverade i vården varför informationssystem är av vikt för att säkerställa en säker vård (28). I Sverige används idag inte samma journalsystem inom slutenvården som i kommunala hemsjukvården eller primärvården. Vid en behandling som denna, där totala patientmängden är så pass liten att den är okänd hos många vårdgivare (58), hade ett gemensamt informatiksystem underlättat samt säkerställt
informationsöverförande mellan alla inblandade parter.
Uppföljningen av patienternas sjukdomsprogress är viktigt vilket speglar sig i bl.a. komplikationen av dislokalisation av sonderna och de rapporterade
bakgrundsfaktorerna till dessa; kognitiv svikt och påverkan på motoriska förmågan (40). Monitorering av förmåga att sköta behandling och eventuellt stödbehov ingår i den personcentrerade vården (28). Detta är speciellt viktigt om patienten har minskad kognitiv funktion, vilket i sig inte är en kontraindikation (3). I den personcentrerade vården ses patienten och dess närstående som en enhet då ohälsa drabbar inte bara patienten utan även det sociala nätverket som hjälper patienten att bli den individ han/hon är (28). Studier visar att anhöriga inte upplever minskad stress vid införandet av denna behandling (40,59) vilket kan tolkas som att patienternas hjälpbehov är så stort från start att förbättringen i början ersätts av hjälpbehov inom andra områden (41). Insamlingen av
information kring patientens resurser, möjligheter och förväntningar kring denna behandling måste därför ske kontinuerligt. Inte att förglömma är det av vikt att även titta på personen bakom tekniken. Stresskänsligheten är nedsatt hos patienter med PS är välkänt (12) och ett tekniskt system de inte förstår men som måste fungera för att patienten skall fungera kan av naturliga skäl uppfattas stressande. Utvecklingen av det tekniska systemet har förbättrat antalet dislokalisationer (41) och som Devos et al (40) påpekar har det tittats på möjligheten att koppla
jejunostomi för att minimera dislokalisationsfrekvensen. Det rapporteras om en annan orsak till dislokalisation nämligen bildandet av så kallade bezoares, en fast massa av osmält fibrer som samlats i magsäcken och som oftast är symtomfria. Hos Buongiorno et al. (55) orsakade tre av dessa fall dislokalisationer och två krävde repositionering. Ett annat fall av en bezoar som växte vid sondspetsen ledde till en perforation av tarmen. Författarna påpekar på sambandet att deras patienter höll sig till en mediteransk kost med högt fiberinnehåll och att de därför har den ökade frekvensen av bezoar (a a). En fallrapport visade här att behandling med flytande kost och 300 ml Coca-Cola två gånger om dagen fick en patients bezoar att försvinna (60). Dessa två områden visar att sjuksköterskans roll även innefattar kunskapsinhämtning och implementering av forskningsresultat för att stärka den evidensbaserade vården.
Sjuksköterskans roll i samband med medicinska behandlingen
Även här är det av vikt att sjuksköterskan följer hur patienten påverkas av sjukdomsprogressen och fångar upp när vinsterna av behandlingen minskar, så många som 13 av 28 avbrutna behandlingar vara relaterade till bristande
(41) vilket bl.a. visar sig angående dyskinesier som till en början lindras men sedan kan bli sämre. Buongiorno et al. (55) delade här upp gruppen i de som vid baslinjen hade dyskinesier > 50 % av vakna tiden respektive <50 % av vakna tiden. Detta gav att i den grupp som hade < 50 % förekom högst höjning av dyskinesier efter start med LCIG och i gruppen med >50% dyskinesier förekom en signifikant sänkning av dyskinesier efter behandlingsstart (a a). Därför är det av vikt att sjuksköterskan arbetar i team för att få en helhetsbild, en bild även patienten behöver bli delaktig i att se för att förstå sin behandling och sjukdom bättre varvid ökat engagemang och säkerhet uppnås (28).
Som tidigare lyfts har den bristande entydigheten kring rapporterade
utfallsvariabler försvårat analysen av denna studie. Ett exempel är vid viktförlust där dels rapporteringen är ojämn och där det dels rapporterades en signifikant viktförlust hos Bajenaru et al. (39) medan Fernandez et al (46) inte räknat ut signifikansen. En annan aspekt på rapporteringen av viktförlust hittas hos Buongiorno et al. (55) som redovisar att viktförlust inte ger något bortfall men rapporterar att i tre fall förekommer anorexi och två av dessa ledde till avbruten behandling. Det är sedan tidigare känt att viktförlust är vanligt förekommande vid PS och en studie visade att det finns en signifikant skillnad i vikten vid
levodopa/karbidopa gelbehandling beroende på komplikationer av behandlingen (61). De som inte upplevde behandlingskomplikationer fick en signifikant viktökning efter sex månaders behandling vilket tolkades ha samband med jämnare dopamintillförsel (a a). Mer sambandsanalys mellan komplikationer är därför önskvärt. Att viktnedgång samt problem med PNP kan påverka motoriska verkan (39) visar på hur komplex sjukdomen är och hur viktigt det är att alla som behandlar patienten vet vad de skall vara observanta på. Sjuksköterskan kan här spela en stor roll i identifieringen av problem, ge information och undervisning samt i tid koppla in andra yrkeskategorier i teamet (27,28,58).
Sjuksköterskans roll i samband med övriga komplikationer
I de inkluderade artiklarna var majoriteten män medan majoriteten av de som avbröt sin behandling i studien av Nyholm et al. (41) var kvinnor vilket även visas i Zibetti et al. (37) där skillnaden var signifikant. Könsfördelning motsvarar patientgruppen i sin helhet (9). Det är här önskvärt med fler sambandsanalyser mellan baslinjevariabler och behandlingskomplikationer samt bortfall. Om det finns fler behandlingskomplikationer av något slag hos kvinnor eller om det tekniska systemet stressar/avskräcker kvinnor att påbörja behandlingen behöver vårdgivare veta detta för att kunna förbättra utvecklingen eller ge bättre stöd. Ett tankeväckande exempel som redovisas är en äldre dam som avbröt behandlingen för att pumpen var för tung (40). Om fler män fortsätter, vilket stöd får de hemma som inte kvinnor får? Vilka karaktäristika finns hos de som stöttar de som
fortsätter sin behandling är av intresse. Framtida forskning med kvalitativ ansats är önskvärd för att belysa dessa frågor och ge sjuksköterskan kunskap i sitt arbete med personcentrerad vård (28). Om den förutfattade meningen, att vårdpersonal utgörs av kvinnor och anhöriga till manliga patienter är makar, får råda så borde kvinnor inte ha problem med det tekniska systemet. Vilket stöd är det då de kvinnliga patienterna inte får? Vidare hade en bortfallsanalys utifrån
socioekonomiska aspekter varit av intresse för att se om bortfallen skiljer sig åt beroende på var och av vem patienten vårdas.
Enligt Nyholm et al. (41) var störst bortfall relaterat till dödsfall. Pneumoni som dödsorsak redovisades i fyra artiklar med 17 fall varav 16 inte antogs vara
