Diagnostik och behandling av käkledsartrit

66

VETENSKAP & KLINIK

tandläkartidningen årg 100 nr 7 2008

SAMMANFATTAT

En korrekt

käkledsdiagnos ger dagsaktuell

information om sjukdomsaktivitet

i leden och möjlighet att välja

bäst behandlingsmetod.

Vårt forsknings- och utvecklingsarbete är foku-serat på inflammatoriska icke infektiösa tillstånd i käkleden, det vill säga käkledsartrit. Käkledsar-trit är ofta del av en generell inflammatorisk sjukdom, till exempel reumatoid artrit (ra). Hos patienter med reumatoid artrit är smärta från käkleden samt gap- och tuggsvårigheter vanliga och ibland handikappande problem. Inflamma-tionsprocessen orsakar ofta nedbrytning av brosk- och benvävnad i leden som ger upphov till störningar i bettfunktionen.

De senaste två decennierna har kunskapen om de bakomliggande orsakerna vid kronisk artrit

ökat dramatiskt. Vi har nu möjlighet att börja pröva nya former av behandling som specifikt riktar sig mot de mekanismer som medverkar till inflammation. De nya angreppssätten innebär en biologisk blockering av inflammationsprocessen innan irreversibla skador och bettfunktionsstör-ningar har uppstått. Vår forskning är i huvudsak inriktad mot två områden:

■Molekylära mekanismer bakom utvecklingen

av käkledsartrit som har betydelse för diagnostik och prognos.

■ Prövning av farmakologisk behandling med

målet att blockera specifika mekanismer för käk-ledsartrit.

inflammationsprocessen

Ledinflammation är en mycket komplex process som styrs av ett stort antal lokala mediatorer som frisätts från celler i ledvävnaden. De främsta kon-sekvenserna av inflammationsprocessen vid reu-matoid artrit är ledsmärta, nedbrytning av brosk- och benvävnad samt rörelsefunktionsrubbningar. Cytokiner som tumor necrosis factor (tnf) och interleukin-1β, il-1β, har en mycket stor bety-delse för utvecklingen av inflammationsproces-sen vid reumatoid artrit. Vid inflammation bildas även lösliga receptorer med antiinflammatoriska egenskaper (il-1srii, tnfsrii) som blockerar re-spektive cytokin. Även serotonin, prostaglan-diner och transmittorsubstanser från perifera nerver påverkar förloppet.

Inflammatoriska mediatorer vid käkledssmärta

Rörelsesmärta i käkleden visar ett starkt samband med inflammatoriska mediatorer i ledvätskan. Detta gäller för serotonin, tnf, il-1β och pgE2_.

Även vilosmärta och palpationsömhet förekom-mer tillsammans med höga nivåer av il-1β och tnf. Låg blodnivå av den anti-inflammatoriska receptorn tnfsrii, är associerad med låg smärt-tröskel vid tryck över käkleden [1].

I ett omfattande projekt (i samarbete med flera utländska forskargrupper med stöd av National Institutes of Health) undersöker vi om transmit-torsubstansen glutamat och dess perifera recep-torer bidrar till kronisk käkledssmärta. Prelimi-nära resultat tyder på att glutamat förmedlar käkledssmärta via lokala nmDa-receptorer och att patienter med reumatoid artrit har högre ni-våer av glutamat i käkledsvätska än friska för-sökspersoner.

Våra kliniska experiment har visat att blocke-ring av glutamatreceptorn nmDa med ketamin minskar käkledssmärtan.

sigvard Kopp, Per Alstergren E-post: sigvard.kopp @ki.se

Diagnostik och behandling av käkledsartrit

Figur 1. Patient med psoriasisartropati i höger käkled som är röntgenologiskt normal år 2000 men som år 2002 utvecklat en omfattande destruktion speciellt i ledhuvudet anteriort-superiort. Under perioden görs upprepade käkledsprovtagningar med analys av tumor necrosis factor (TNF) samt registre-ringar av vilo- och rörelsemärta i höger käkled. Forskning

pågår: Stockholm

Godkänd för publicering 22 april 2008

2000 2002

Februari Mars April Juni Januari

2000 2002 15 10 5 2 1 250 200 150 100 50 0 Tidpunkt Scor e Niv å, k äkledsv ätsk a (pg/ml) TNF Vilosmärta Rörelsesmärta

67

VETENSKAP & KLINIK

tandläkartidningen årg 100 nr 7 2008

Mediatorer vid vävnadsdestruktion i käkleden

Den inflammatoriska processen i käkleden vid reumatoid artrit medför ofta nedbrytning av led-ytans brosk och ben. Förekomst och utbredning av förändringar utvecklas med tiden [2, 3].

Röntgenologiska erosioner i käkleden är vanli-ga (70 %) hos patienter med reumatoid artrit och kan iakttas redan en månad efter att diagnosen ställts. Av dessa patienter har endast en mindre andel käkledssmärta vid tidpunkten för röntgen-undersökning. Sambandet mellan strukturella käkledsförändringar och smärta är med andra ord svagt vilket tyder på delvis skilda orsaksme-kanismer. Cirkulerande glutamat är relaterat till erosionsutbredningen, speciellt hos kvinnor med låg nivå av östrogen. Höga nivåer av il-1β i ledvätska samt tnf och serotonin i plasma före-kommer i samband med förändringar i käkleden och anteriort öppet bett. Interaktionen mellan glutamat och dessa mediatorer är okänd men undersöks nu.

Nedbrytning av benvävnad och anteriort öppet bett har även associerats med il-1srii och tnfs-rii i ledvätskan [1]. Patienter med låga nivåer av dessa receptorer har en störd balans mellan de pro- och antiinflammatoriska mediatorerna och därmed högre risk att drabbas av vävnadsned-brytning.

systemisk behandling av käkledsartrit

tnf-blockeraren infliximab (Remicade™: anti-kropp mot tnf) används när den inflammatoriska aktiviteten är moderat till hög och oftast i kombi-nation med ett annat läkemedel, metotrexat.

Intravenös tillförsel av infliximab och me-totrexat vid reumatoid artrit ger en snabb (2 veck-or) minskning av ledsmärta både generellt och i käklederna. Effekten kvarstår efter 22 veckor [4, 5]. Behandlingen ger en ökning av antiinflamma-toriska cytokiner och lösliga receptorer i käkleds-vätska och blod vilket tyder på att den

kropps-egna kontrollen av de inflammatoriska cytokinerna ökat.

Cirka en tredjedel av patienterna upple-ver dock ingen eller

liten minskning av käkledssmärtan. Höga nivåer före behandling av il-1srii i käkledsvätskan samt il-1β, il-1ra, il-10 och reumatoid faktor i blodet gör att man kan förvänta ett dåligt behandlings-resultat.

lokal behandling av käkledsartrit

Den ofullständiga behandlingseffekten i käkle-den efter systemisk behandling med infliximab gör det logiskt att pröva effekten av intraartikulär administration. Att tillföra läkemedlet intraarti-kulärt skulle kunna medföra en tillräcklig lokal effekt. Infliximab har visat sig lovande i prelimi-nära studier.

I vår klinik har en patient med psoriasisartrit i käkleden behandlats med intraartikulära injek-tioner av infliximab med mycket gott resultat [6]. Incitamentet för behandlingen var höga nivåer av tnf i ledvätskan vid upprepade provtagningar och fortsatta röntgenförändringar (figur 1). Olika uppfattningar finns om långtidseffekten och om effekten är överlägsen behandling med intraarti-kulär glukokortikoid. Effekten av intraartiintraarti-kulär administration av infliximab prövas för närva-rande på vår klinik i en dubbelblind placebokon-trollerad studie.

slutsats

För att ställa en korrekt käkledsdiagnos när det gäller inflammation, smärta och vävnadsde-struktion krävs en analys av biologiskt relevanta mediatorer i ledvätskan (figur 2). Analysen ger en dagsaktuell information om sjukdomsaktivi-tet i leden och skapar möjligheter att välja den behandlingsmetod som är bäst för patienten.

Diagnostik och behandling av käkledsartrit

REFEREnsER 1. Alstergren P, Kopp S.

Insufficient endogenous control of tumor necrosis factor β contributes to temporomandibular joint pain and tissue destruction in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 1734–9.

2. Nordahl S, Alstergren P, Eliasson S, Kopp S. Radiographic signs of bone destruction in the temporo-mandibular joint with

spe-cial reference to markers of disease activity – A longitu-dinal study. Rheumatology 2001; 40: 691–4. 3. Voog Ü, Alstergren P,

Elias-son S, Leibur E, Kallikorm R, Kopp S. Progression of radiographic changes in the temporomandibular joints of patients with rheumatoid arthritis in relation to inflammatory markers and mediators in the blood. Acta Odontol Scand 2004; 62: 7–13.

4. Kopp S, Alstergren P, Erne-stam S, Nordahl S, Morin P, Bratt J. Reduction of temporomandibular joint pain after treatment with a combination of methotrexa-te and infliximab is associa-ted with changes in synovial fluid and plasma cytokines in rheumatoid arthritis. Cells Tissues Organs 2005; 180: 22–30.

5. Kopp S, Alstergren P, Erne-stam S, Nordahl S, Bratt J. Interleukin-1beta

influ-enced the effect of inflixi-mab on temporomandibular joint pain in rheumatoid arthritis. Scand J Rheu-matol 2006; 35:182–8. 6. Alstergren P, Larsson PT, Kopp S. Successful treat-ment with multiple intraar-ticular injections of inflixi-mab in a patient with pso-riatic arthritis. Scand J Rheumatol 2008; In press. Figur. 2 Provtag-ning i höger käk-led. Provlösningen innehåller vitamin B12 som ger den

röda färgen. Mängden led-vätska beräknas genom skillnaden i färgintensitet mellan provtag-ningslösning och aspirat vilken ger koncentrationen av mediatorer i ledvätskan.