Behandling med adalimumab vid Crohns sjukdom
Ida Reimer Rasmusson
Farmaci 120 poäng
Högskolan i Kalmar, Naturvetenskapliga institutionen Examensarbete 15 högskolepoäng
Handledare:
Anna Blücher, universitetslektor Naturvetenskapliga institutionen Högskolan i Kalmar
S-391 82 KALMAR Examinator:
Anders Ekedahl, leg. apotekare, doc. Naturvetenskapliga institutionen Högskolan i Kalmar
S-391 82 KALMAR
Abstract
Crohns sjukdom är en kronisk inflammatorisk tarmsjukdom som kan drabba hela mag- tarmkanalen och karakteriseras av återkommande skov eller kontinuerliga besvär. Symptomen beror på lokaliseringen av sjukdomen, inflammationsgrad och komplikationer. Målen vid farmakabehandling vid Crohns sjukdom är bland annat erhållande av klinisk remission och bevarande av remission. Biologiska läkemedel för behandling av Crohns sjukdom introducerades under slutet av 1990-talet och till dem hör TNF-α-hämmare. Det proinflammatoriska cytokinet TNF-α spelar troligtvis en central roll i patogenesen vid Crohns sjukdom. När konventionell behandling som exempelvis glukokortikoider och immunmodulerande farmaka inte är tillräcklig kan behandling med TNF-α-hämmare bli aktuell. TNF-α-hämmaren adalimumab godkändes i Sverige för behandling av Crohns sjukdom i juni 2007.
Syftet med denna studie var att undersöka adalimumabs effekt avseende klinisk remission vid Crohns sjukdom, både vad beträffar att uppnå klinisk remission och bevarande av remission. Sekundär frågeställning var uppkomst av eventuella allvarliga infektiösa tillstånd vid adalimumabbehandling. Metoden för studien har varit en litteraturstudie där fem vetenskapliga artiklar har studerats. Tre av studierna var RCT-studier och två var öppna studier.
I två studier var skillnaden signifikant högre vad gäller klinisk remission i vecka 56 i adalimumabgrupperna jämfört med placebogruppen. I en studie påvisades remission i signifikant högre grad i adalimumabgruppen än i placebogruppen vecka 4. I en annan studie visades signifikant större remissionsgrad vecka 52 jämfört med vecka 0 med adalimumabbehandling. En studie visade på erhållande av remission hos patienter med luminal sjukdom och hos patienter med fistulerande sjukdom med adalimumabbehandling. I tre av studierna hade man inga fall av allvarliga infektioner. I en studie rapporterades ett fåtal fall av allvarliga infektioner i placebogruppen men inga i adalimumabgruppen. I en studie rapporterades 7 fall av allvarliga infektioner i adalimumabgrupperna och 9 fall i placebogruppen under den blindade studien.
Sammanfattningsvis visade studierna att behandling med adalimumab kan inducera och bevara remission vid Crohns sjukdom upp till 56 veckor. Dessutom visade studierna på låg biverkningsprofil gällande allvarliga infektioner.
SUMMARY
Crohn´s disease is a chronic relapsing inflammatory bowel disease affecting any part of the gastrointestinal tract, most frequently the terminal ileum and colon, with a great variability of the clinical course. The aim of drug therapy in Crohn´s disease is among other things to induce clinical remission and to maintain remission. Biologic therapy was introduced as a treatment of Crohn´s disease in the late 90´s and one example is anti-TNF-α therapy. The proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) seems to play a central role in the pathogenesis of Crohn´s disease. When conventional therapies, such as corticosteroids and immunomodulating agents, do not give satisfactory results anti-TNF-α can be considered. Adalimumab is a fully human monoclonal antibody directed against TNF-α and it was approved in Sweden for treatment of Crohn´s disease in June of 2007.
The main aim of this study was to evaluate the efficacy of adalimumab in terms of inducing clinical remission and maintenance of remission in patients with Crohn´s disease. A secondary aim was to the issue of serious infections in relation to the use of adalimumab. This is a literature study summarizing five published scientific articles. Three of the articles were randomized controlled trials and two were open label studies.
In two studies adalimumab treatment resulted in statistically significant higher rates of remission at week 56 compared to placebo treatment. In one study the rate of remission was significantly higher for adalimumab treatment compared to placebo treatment at week 4. In another study the remission was significantly higher at week 52 compared to week 0 for treatment with adalimumab. In one study patients with luminal Crohn´s disease and patients with fistulizing disease induced clinical remission with adalimumab treatment. In three studies there were no cases of serious infectious adverse events. In one study a few serious infectious adverse events occurred with placebo but no cases with adalimumab. In another study serious infectious adverse events occurred in 7 cases in each adalimumab group and in 9 cases in a placebo group during the blinded part of the study.
The studies indicate that adalimumab may induce and maintain clinical remission for up to 56 weeks when used in the treatment of Crohn´s disease. The number of serious infections due to the treatment was low.
FÖRORD
Detta examensarbete görs inom ämnet farmaci som en del av Farmaceutprogrammet på Högskolan i Kalmar. Studien omfattar 15 hp det vill säga 10 veckors arbete och genomfördes under första delen av vårterminen 2009.
Detta har varit ett mycket lärorikt och intressant arbete och en värdefull erfarenhet.
Jag skulle vilja tacka några personer som hjälpt och stöttat mig: Anna Blücher, min handledare
Anders Ljungberg på Abbott, bollplank Sven Tågerud, ämnesexpert
Hanna, vän och otroligt stöd i vardagen
Familjen och framförallt mamma för ovärderlig support
Kalmar 2009-03-15
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
SUMMARY ... 2
FÖRORD ... 3
INNEHÅLLSFÖRTECKNING ... 4
INLEDNING ... 5
Tarmens uppbyggnad och funktion... 5
Immunsystemet ... 5
Inflammation ... 7
Inflammatoriska tarmsjukdomar ... 7
Crohns sjukdom ... 8
Diagnostik ... 9
CDAI (Crohn´s Disease Activity Index) ... 9
Behandling ... 11
Farmakologiska behandlingar... 12
Glukokortikoider ... 12
5-Aminosalicylsyrapereparat (5-ASA) ... 12
Azatioprin och 6-merkaptopurin ... 13
TNF-α-hämmare ... 13 Infliximab ... 14 Adalimumab ... 14 Antibiotika ... 14 Kirurgisk behandling ... 14 SYFTE ... 16
MATERIAL OCH METOD ... 16
RESULTAT ... 17 Studie 1 ... 19 Studie 2 ... 21 Studie 3 ... 25 Studie 4 ... 27 Studie 5 ... 29 DISKUSSION ... 32 SLUTSATSER ... 35 REFERENSER ... 36
INLEDNING
Tarmens uppbyggnad och funktion
Tarmen består av fyra lager. Från lumen (insidan) av tarmen är dessa mukosa, submukosa, muskularis externa och serosa. Mukosan består i sin tur av tre lager, epitellagret, lamina propia och muskularis mucosae. Epitelcellerna som klär tarmens insida är sammanlänkande med tight junctions och innehåller exokrina celler som utsöndrar mukus till lumen och endokrina celler som frisätter hormoner ut i blodet eller lokalt, med parakrin verkan. Under epitellagret återfinns lamina propria som är ett bindvävsskikt som innehåller stor mängd immunceller. Som skiljevägg till submukosan finns ett muskellager, muskularis mucosae. Submukosan består av ett nätverk av celler, blodkärl och lymfkärl vars förgreningar går ner genom muskularis externa. Ytterst i tarmväggen finns serosa, ett tunt lager av bindväv. Den innersta delen av tarmväggen (mukosan) i tunntarmen består av utbuktningar så kallade villi. Lagret av epitelceller som täcker varje villus har i sin tur mikrovilli på sin yta. Det är detta som ger tunntarmen dess enorma yta och ökar de absorptiva cellernas apikala yta. Mukosan i kolon (tjocktarmen) har inga villi men kolonepitelet har mikrovilli på sin apikala yta. Dessa är färre och mindre i jämförelse med de absorptiva tunntarmscellerna. Cellerna i tunntarmen och kolon har en snabb omsättning, 4-7 dygn. Genom bland annat produktionen av mukus, epitelcellernas speciella utformning av den apikala membranen och förekomst av ett kraftfullt immunsystem som producerar stora mängder sekretoriskt IgA samt förmågan till snabb cellregeneration utgör tunntarmslemhinnan en effektiv barriär mot tarmlumens innehåll. Den största delen av absorptionen av monosackarider, fettsyror, aminosyror, vitaminer, elektrolyter och vatten sker i tunntarmen. Absorptionen sker över epitelcellerna och molekylerna går in i blodet och/eller lymfan. Tunntarmen är 2,5-5 meter lång. En av kolons viktigaste uppgift är att absorbera vatten och elektrolyter. Kolon är 1-1,5 meter lång (1, 2).
Tarmens slemhinna kläds av ett lager ofarliga bakterier den så kallade normala tarmfloran. Normalfloran konkurrerar med patogener om näring och om plats att fästa på epitelcellerna (3).
Immunsystemet
Immunsystemets främsta roll är att försvara oss mot patogena mikroorganismer. Exempel på patogener är olika virus, bakterier, parasiter och svampar. Samtidigt som immunsystemet ska bekämpa patogener i så stor utsträckning som möjligt ska det försöka undvika att skada kroppens egna, normala celler. Många olika celler och signalsubstanser samverkar vid
immunsvaret. Immunsystemet kan delas in i två delar, det ospecifika, medfödda immunsvaret och det specifika, adaptiva (förvärvade) immunsvaret. Det medfödda immunsvaret utgörs av en nedärvd förmåga att reagera på mikroorganismer och fungerar utan tidigare identifiering av någon speciell typ av inkräktare. Lagret av epitelceller fungerar som en kemisk, mekanisk och mikrobiologisk barriär. Det som karakteriserar det medfödda immunsvaret är snabbhet, ospecifikt, saknar minne (svaret blir likadant varje gång) och att det inte kan förstärkas med tiden. I det medfödda försvaret ingår bland annat makrofager, komplementfaktorer, dendritiska celler, NK-celler (natural killer), och neutrofiler. Först på plats vid en infektionshärd är makrofager och neutrofiler som fagocyterar och dödar mikroorganismer. Samtidigt utsöndrar de proinflammatoriska cytokiner vilka värvar dit fler immunceller. Makrofager och dendritiska celler tillhör de celler som även fungerar som antigenpresenterande celler vilka har en viktig roll i samverkan mellan det ospecifika och det specifika immunsvaret då det fångar upp mikroorganismer eller antigen för transport det till lymfoida organ för presentation till specifika immunsvaret (3, 4). Det adaptiva immunsvaret är unikt för varje individ och bygger på specificitet, diversitet och immunologiskt minne. Immunsvaret utgörs av lymfocyter det vill säga och T-celler. Lymfocyterna bildas kontinuerligt i benmärgen från stamceller. B-cellerna producerar antikroppar medan T-B-cellerna aktiverar, reglerar och koordinerar immunreaktioner (4).
Tarmens immunsystem spelar en viktig roll i försvaret mot bakterier, virus och parasiter (1). Tarmslemhinnans mukosa är kroppens största perifera lymfoida organ. Som skydd för tarmens slemhinna finns ett tjockt lager av slem (mukus) av glykolipider. Slemhinnan skyddas även av olika enzymer, lågt pH och antibakteriella peptider (3). Immunsystemet i tarmslemhinnan består av induktionsområden och effektorsområden. Till induktionsområden räknas bland annat peyerska plack i tunntarmen och mesenteriska lymfnoder och effektorsområden utgörs av lamina propria och epitelcellslagret (3). Produktionen av stora mängder IgA är en av tarmslemhinnans viktigaste uppgifter. IgA oskadliggör mikroorganismer utan att aktivera inflammatoriska mekanismer. Av kroppens alla immunoglobulinproducerande celler återfinns cirka 80 % i tarmen (1). Cellerna i det medfödda immunförsvaret har olika receptorer (”pattern recognition receptors”) för att känna igen den specifika strukturen hos mikroorganismer vilket gör att immuncellerna kan agera snabbt vid igenkänning. Detta leder till ökad produktion av bland annat cytokiner och ger en snabb rekrytering av immunceller. För tarmslemhinnan finns det två viktiga typer av receptorer, ”toll like receptor” (TLR) och ”nucleotide binding oligomerisation domain”(NOD) (3).
Cytokiner är små proteiner som produceras av bland annat immunceller. De fungerar som budbärare mellan celler och påverkar både dess egna och andra cellers funktion och aktivitet. En del cytokiner har en viktig roll i samverkan mellan det specifika och det ospecifika immunförsvaret. Cytokinerna kan delas in i olika grupper till exempelvis interleukiner (IL-1, IL-2 med flera) vars främsta uppgift är att förmedla signaler för aktivering och reglering av vita blodkroppar. TNF-α (tumor necrosis factor-alfa) tillhör gruppen proinflammatoriska cytokiner och produceras bland annat av makrofager (3,4). De proinflammatoriska cytokinerna deltar i akuta och kroniska inflammationsreaktioner men också vid reparation (5).
Inflammation
Inflammation är ett samlingsnamn på de reaktioner som kan utlösas av en skada. Exempel på utlösande faktorer av en inflammation är mekaniskt våld, värme, kemisk retning eller immunologisk aktivering. En immunologisk aktivering är en reaktion mot antigen på mikroorganismer, allergen eller kemiska ämnen. Inflammation är en vanlig följd av specifik och ospecifik immunaktivering. De fem vanliga tecknen vid akut inflammation är rodnad, värme, svullnad, smärta och funktionsnedsättning men dessa är inte typiska för inflammation i slemhinnor. Beroende på vilket organs slemhinna som är drabbad ser symptomen olika ut. Inflammationen kan bli kronisk vid upprepad skada eller om immunsystemet är aktiverat under en lång tid. Detta kan leda till skador på de egna cellerna och organen och kan ses vid exempelvis autoimmuna sjukdomar (4).
Inflammatoriska tarmsjukdomar
Kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar drabbar tunntarm och/eller kolon. De kan delas in i makroskopiska inflammationer (ulcerös kolit och Crohns sjukdom) och mikroskopiska koliter (kollagen och lymfocytär kolit). Begreppet IBD (Inflammatory Bowel Diseases) är ett engelskt samlingsnamn för dessa sjukdomar (6). Prevalensen av IBD är högre i den industrialiserade västvärlden. För Crohns sjukdom och mikroskopiska koliter ökar prevalensen (6).
Tabell I. Jämförelse avseende debutålder, könsfördelning, incidens, prevalens och effekt av rökning mellan
inflammatoriska tarmsjukdomar (7, 8)
Ulcerös kolit Crohns sjukdom Mikroskopisk kolit
Vanligast debutålder 15-307 20-307 50-707
Könsfördelning Kvinnor < män7 Kvinnor ~ män8 Kvinnor >>> män7 Incidens (Sverige) 10-12 per 100 000
invånare/år7
5-6 per 100 000 invånare/år7
5-6 per 100 000 invånare/år7 Prevalens (Sverige) 200-250 per 100 000
invånare7
150-200 per 100 000 invånare7
-
Effekt av rökning Positiv7 Negativ7 -
(-) ingen uppgift
Ulcerös kolit drabbar huvudsakligen män i 20-30 åldern som en periodiskt återkommande, det vill säga skovvis, kronisk inflammation i kolon. Inflammationen börjar ofta i rektum (7). Vanliga symptom vid ulcerös kolit är blod- och slemtillblandad avföring med frekventa tarmträngningar (9). Mikroskopisk kolit drabbar företrädesvis medelålders kvinnor och symptomen är frekventa vattentunna diarréer utan påtalig allmänpåverkan. Diagnosen mikroskopisk kolit är numera lika vanlig som Crohns sjukdom (6, 7).
Crohns sjukdom
Den först artikeln som uppmärksammade och beskrev IBD publicerades i Journal of the American Medical Association oktober 1932. Författarna till artikeln ”Regional ileitis” var Burrill B. Crohn och medarbetare (10). Sjukdomsförloppet vid Crohns sjukdom karaktäriseras av återkommande skov eller kroniskt kontinuerliga besvär. Skoven kan vara täta under en tidsperiod för att följas av en nästintill symptomfri period. Sjukdomsförlopp med endast ett skov förekommer hos 10 % av patienterna. Crohns sjukdom är vanligare i Skandinavien, norra Europa och Nordamerika jämfört med sydligare belägna europeiska länder, Afrika och Asien (8). Till skillnad från ulcerös kolit som drabbar kolon kan Crohns sjukdom drabba hela mag- tarmkanalen, från munhåla till rektum men sjukdomen drabbar främst terminala ileum och kolon (6, 7). Tarmens alla lager kan drabbas av sjukdomen och kan ge komplikationer såsom fistlar (onormal förbindelsegångar), abscesser (varbölder) och stenoser (förträngningar)(6). Hos en tredjedel av patienterna är sjukdomen lokaliserad i terminala ileum (7) och hos hälften av de nyinsjuknande drabbas enbart kolon (6). Den kliniska bilden hos patienter med Crohns sjukdom är mycket varierande (6, 11) beroende på lokalisation, graden av inflammation och eventuell förekomst av komplikationer. Inflammationen i tarmväggen är mer djupgående vid Crohns sjukdom jämfört med ulcerös kolit (6). Symptomen från tunntarm respektive kolon skiljer sig åt. Vid inflammation i tunntarmen är symptomen grötaktig diarré, buksmärta
lokaliserad till bukens nedre högra del, allmän sjukdomskänsla med feber och viktnedgång. Brister på näringsämnen, spårämnen och vitaminer speciellt vitamin B12 förekommer vid utbredd tunntarmssjukdom. Inflammation i kolon ger lösa, frekventa diarréer ibland med blodtillblandning, trötthet och anorexi. Symptomen liknar bilden vid ulcerös kolit. Fistlar som är en vanlig komplikation vid Crohns sjukdom innebär en abnorm förbindelse mellan tarm och andra organ eller hud. De förekommer vanligtvis runt ändtarmsmynningen. Tillståndet kan vara mycket handikappande för patienten. (6, 7) Det finns en ökad risk för extraintestinala symptom som ögonsymptom (irit, konjunktivit), hudsymptom och ledbesvär (spinala, perifera) (7). En del är relaterade till sjukdomsaktivitet i tarmen medan andra är oberoende av inflammationsgraden (8). Etiologin för Crohns sjukdom är okänd men troligtvis multifaktoriell. Miljöfaktorer, rökning, immunologiska och mikrobiella faktorer spelar förmodligen roll hos en predisponerad person. CARD15/NOD2-genen kodar för ett protein som är involverat i det immunologiska svaret vid igenkänning av bakterier. Vid mutation i genen ökar risken för uppkomst av Crohns sjukdom (8). I Sverige insjuknar varje år omkring 500 personer (se tabell 1) (7).
Diagnostik
Det finns inget specifikt diagnostiskt test för Crohns sjukdom. Diagnos fastställs med hjälp av anamnes, klinisk undersökning samt objektiva fynd från endoskopiska/radiologiska/ histologiska undersökningar samt laboratorieprover (8, 12). De flesta IBD-patienter söker sig initialt till primärvården. Det är väsentligt med snabb diagnos framförallt vid kolit med blodiga diarréer vilket kräver akut omhändertagande. Försenad diagnos av kolit kan ge irreversibel tarmskada. Differentialdiagnos mot infektiösa koliter/enteriter som exempelvis Campylobacter-enterit, EHEC och Clostridium difficile måste utredas och uteslutas (6).
De vanligaste undersökningsmetoderna för diagnostisering är endoskopier (rektoskopi, koloskopi), tunntarmsröntgen med dubbelkontrast, blodprover (CRP och SR) och avförings-prover. Nyare undersökningsmetoder är dels förekomsten av leukocytproteinet calprotectin i feces som ger ett mått på inflammatorisk aktivitet och dels kapselendoskopi som är en känslig undersökningsmetod av tunntarmen (7, 8).
CDAI (Crohn´s Disease Activity Index)
CDAI har används som ett utvärderingsinstrument vid kliniska prövningar sedan 1976 (13). Det ursprungliga indexet togs fram av National Cooperative Crohn´s Disease Study 1976 och reviderades 1979 utan några större förändringar (13, 14). CDAI är ett användbart redskap för
att utvärdera effekten av medicinska behandlingar (13). Indexet består av 8 parametrar och är en kombination av kliniska fynd, subjektiva symptom och laboratorieparametrar (se tabell II) (15). Patienterna fyller i en dagbok med 3 frågor/parametrar under en 7-dagars period. De andra 5 parametrarna värderas vid läkarbesök och av relevanta laboratorievärden. Hela CDAI-skalan löper från 0 till 600 poäng där högre poäng talar för högre sjukdomsaktivitet (16). Klinisk remission definieras som mindre än 150 poäng på indexet (CDAI < 150). Detta fick man fram genom att oberoende av vilken brytpunkt man valde mellan 100 och 200 poäng resulterade det i att de flesta patienterna värderades som mycket bra/välmående av läkare. Etthundrafemtio poäng valdes som brytpunkt mellan remission och aktiv sjukdom då det ligger mitt emellan. Sjukdomsaktiviteten kan delas in i olika grader på CDAI: mild sjukdomsaktivitet (CDAI 150-219 poäng), måttlig sjukdomsaktivitet (CDAI 220-450 poäng) och hög sjukdomsaktivitet (CDAI > 450 poäng)(14).
Tabell II. Crohn´s Disease Activity Index. Indexet består av åtta parametrar där respektive variabelsvar
multipliceras med aktuell multiplikator. Den totala CDAI poängen= summan av variabelsummorna. Omarbetad från Thia et al. (14)
Variabel nummer Variabel beskrivning Multiplikator
1 Vattnig eller lös avföring (antal under sju dagar) x2 2 Buksmärta, summan av sju dagliga uppskattningar
(fyrgradig skala från 0= ingen smärta till 3= svår smärta)
x5
3 Allmänt välmående, summan av sju dagliga
uppskattningar (femgradig skala från 0= mår bra till 4= mår fruktansvärt dåligt)
x7
4 Antal av uppräknande komplikationer (artrit eller ledsmärta, irit eller uveit, erythema nodosum eller pyoderma gangrenosum eller aftös stomatit, analfissur eller analfistel eller analabscess, annan fistel, feber >37.8°C)
x20
5 Användning av difenoxylat (ej registrerat i Sverige) eller loperamid mot diarré (0= nej, 1= ja)
x30 6 Förekomst av knöl i buken (0= nej, 2= tveksamt, 5=
säkert)
x10 7 Hematokrit (män, 47-Hct [%], kvinnor 42-Hct [%]) x6 8 Kroppsvikt (1-vikt/standardvikt) x 100 (addera eller
subtrahera beroende på resultatet)
Behandling
Vid behandling av Crohns sjukdom sker en avvägning mellan immundämpande terapi, nutrition och kirurgisk behandling. Oftast krävs det en kombinationsbehandling för att få optimalt resultat (6, 7). Behandlingen ser olika ut beroende på om det är akut- eller underhållsbehandling (figur 1 och 2). Dessutom baseras behandlingsvalet på sjukdomens lokalisering, svårighetsgrad och komplikationer (17). Vid svåra skov kan sjukhusvård med tarmvila och total parenteral nutrition vara nödvändigt (6, 13). Behandling syftar dels till att dämpa inflammationen och dels till att lindra symptomen exempelvis antalet diarréer (6). De primära målen med farmakabehandling av Crohns sjukdom är remission, bevarande av klinisk remission och läkning av vätskande fistlar (13, 17). Andra mål är att förebygga kronisk användning av kortikosteroider, sjukhusvård och behov av kirurgi (17). Efter ett farmakologiskt behandlat skov får hälften av patienterna återfall inom ett år (8). Den konventionella läkemedelsbehandlingen vid Crohns sjukdom är 5-aminosalicylsyrapreparat, antibiotika, glukokortikoider och immunsupprimerande läkemedel (17). Biologiska läkemedel för behandling av Crohns sjukdom introducerades under slutet på 1990-talet (7). Behandling med biologiska läkemedel påverkar selektivt utvalda delar i den inflammatoriska kaskaden genom bland annat hämning av proinflammatoriska cytokiner (6, 18). Det proinflammatoriska cytokinet TNF-α har troligtvis en central roll i patogenesen av Crohns sjukdom (11). Den första TNF-α-hämmaren som användes var infliximab (7). Senare har även TNF-α-hämmaren adalimumab godkänts för behandling av Crohns sjukdom (6).
Figur 1. Terapitrappa för remissionsbehandling av inflammatorisk tarmsjukdom (18; återgiven med tillstånd från
Figur 2. Terapitrappa för underhållsbehandling av inflammatorisk tarmsjukdom (18; återgiven med tillstånd från
författaren P. M. Hellström)
Farmakologiska behandlingar
Glukokortikoider
Glukokortikoider är immunosuppressiva och har antiinflammatoriska egenskaper och effekter på immunsvaret. De verkar främst genom att förhindra den klonala prolifereringen av Th-celler (T-hjälparTh-celler) genom att minska transkriptionen av genen för IL-2. Glukokortikoiderna ger även en minskad transkription av andra cytokingener, såsom TNF-α och andra interleukiner i bådeinduktion- och effektorfaserna i immunsvaret (5).
Glukokortikoider används med gott resultat som remissionsbehandling (60-80 %) av måttliga till svåra skov (6). Kortikosteroider lyckas dock inte bevara remission (19) och återfall är vanliga (cirka 70 % inom 1 år) (6). Dessutom svarar cirka 1/3 av patienterna inte alls eller bristfälligt på behandlingen. Behandling med glukokortikoider är förenat med en rad biverkningar såsom hämning av den egna ACTH- och kortisolutsöndringen, vätskeretention, hypertoni, hud- och muskelatrofi, försämrad glukostolerans/diabetes mellitus, osteoporos, viktökning, sömnrubbning och tillväxthämning hos barn vilket begränsar möjligheten för långtidsterapi (6, 13, 19). Låga doser av steroider kan ibland används som underhålls-behandling av recidivbenägen sjukdom (6) då biverkningarna är relaterade till dos och behandlingens varaktighet (19). Exempel på glukokortikoider som används vid behandling av Crohns sjukdom är prednisolon, budesonid och betametason (6).
5-Aminosalicylsyrapereparat (5-ASA)
5-ASA-preparaten har en antiinflammatorisk effekt men dess verkningsmekanism är inte helt klarlagd (5). Aminosalicylaterna används ofta vid behandling av milda skov (6, 19). Preparaten innehåller sulfa och 5-aminosalicylat (5-ASA) eller enbart 5-ASA. Generellt anses
salicylaterna inte vara särskilt effektiva vid varken aktiv eller inaktiv Crohns sjukdom (17) och de har ingen säkerställd remissionsbevarande effekt (6, 14). Vid måttlig inflammation i kolon har sulfasalazin måttlig effekt (6). Exempel på två aminosalicylater är mesalazin och sulfasalazin. Biverkningsprofil: diffusa intestinala intoleranssymptom vilket inkluderar illamående, magsmärta och diarré; huvudvärk, aplastisk anemi, hemolytisk anemi och neuropati med flera (13, 20).
Azatioprin och 6-merkaptopurin
Azatioprin och 6-merkaptopurin (6-MP) tillhör den konventionella immunmodulerande behandlingen. Azatioprin metaboliseras till merkaptopurin som är en purinanalog som hämmar DNA-syntes. Substansen hämmar klonal proliferation under induktionsfasen av immunsvaret genom en cytotoxisk verkan på celldelning (5). Behandlingen med dessa läkemedel har ökat och används i tidigare stadium i och med den ökande medvetenheten om biverkningarna vid kortikosteroidbehandling (6, 11). Patienter med svåra eller långvariga besvär (17) eller upprepade recidiv (6) kan behandlas med immunmodulerande läkemedel. Läkemedlen har visat på långtidseffekt gällande bevarande av remission hos upp till 2/3 av behandlade patienter med Crohns sjukdom (6, 17). Azatioprin och 6-merkaptopurin har steroidsparande effekt och viss effekt på fistulerande sjukdom (6). Effekten är långsamt insättande och bör därför med fördel kombineras med mer snabb insättande läkemedel som exempelvis kortikosteroider. Dessa läkemedel bör därför övervägas som underbehållande behandling hellre än som induktionsbehandling (12, 18). Effekten av azatioprin kan dröja 1-3 månader efter insättning (6). Biverkningar: benmärgsdepression, illamående och kräkningar, hudutslag och lätt levertoxicitet med flera (5).
TNF-α-hämmare
När konventionell behandling med steroider och immunmodulerande läkemedel inte är tillräcklig kan behandling med hämmare bli aktuell. Vid behandling med TNF-α-hämmare måste patienten observeras noggrant avseende infektioner före, under och efter behandling (20). Biverkningsprofilen vid TNF-α-behandling består av infusionsrelaterade biverkningar, fördröjda överkänslighetsreaktioner samt opportunistiska och andra infektioner (8).
Infliximab
Infliximab är en chimär human/musantikropp av IgG1-typ. Den binder till såväl lösliga som membranbundna TNF-α-receptorer och därigenom hindrar man immuncellsmigrationen (8). Administreringen av infliximab sker via infusion. En vanlig orsak till biverkningar är utvecklingen av antikroppar mot infliximab vilket leder till minskad effekt och ökad risk för infusionsreaktioner (18). Immunogeniciten för infliximab, det vill säga dess förmåga att framkalla ett immunsvar beror delvis på dess chimära natur (21). En av de effekter man ser vid infliximabbehandlingen är läkning av tarmslemhinnan (18). Två tredjedelar av patienterna med Crohns sjukdom som behandlas med infliximab beräknas svara på behandlingen varav ungefär hälften uppnår komplett symptomatisk remission (6).
Adalimumab
I juni 2007 godkändes adalimumab under läkemedelsnamnet HumiraÔ i Sverige för behandling av svår Crohns sjukdom (22). Adalimumab är en helt humaniserad IgG1 monoklonal antikropp mot TNF-α. Adalimumab administreras subkutant och är det första biologiska läkemedlet som kan administreras av patienterna själva, det vill säga de behöver inte uppsöka sjukhus för administreringen (6, 20). Administreringen sker vanligtvis varannan vecka men kan ökas till varje vecka vid behov (20). Adalimumab binder med hög affinitet till såväl löslig som membranbundna TNF-α (20, 11).
Antibiotika
Hypotesen om att tarmfloran är promotor av det inflammatoriska svaret i tarmen (19) och/eller att sjukdomen skulle vara en specifik infektiös enterit eller kolit gör att en del patienter med Crohns sjukdom behandlas med antibiotika (13, 19). Vissa antibiotika har visat sig ge god effekt på symptom hos en del patienter men dock inte själva grundsjukdomen (23). Effekten har varit särskilt god hos patienter med fistulerande sjukdom, perianal sjukdom (19), septiska komplikationer eller bakteriell överväxt (8). Metronidazol och ciprofloxacin är exempel på antibiotika som används vid behandling av Crohns sjukdom (8, 19).
Kirurgisk behandling
Kirurgiska ingrepp är vanligt förekommande vid Crohns sjukdom och omfattar tarmresektion (avlägsnande av del av tarm), plastikoperation av förträngningar och anläggande av stomier (6, 7). Tre år efter diagnosen har 20 % genomgått operation och 70 % inom 15 år (19). Kirurgisk behandling är aktuell vid komplikationer som exempelvis stenos, fistlar, anala besvär eller
sviktande medicinsk behandling (8). Operation som ger förkortad tarm (”short bowel syndrome”) var betydligt mer vanligt på 1960-talet då tarmresektioner utfördes så radikalt som möjligt (8). Vid modern kirurgisk behandling försöker man undvika tillståndet förkortad tarm genom minimal resektion av sjuk tarm (7).
SYFTE
Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka adalimumabs effekt avseende klinisk remission vid Crohns sjukdom, både vad gäller att uppnå klinisk remission och bevarande av remission. Sekundär frågeställning var uppkomst av eventuella allvarliga infektioner vid adalimumabbehandling.
MATERIAL OCH METOD
Denna uppsats är en litteraturstudie. Resultatet är en sammanställning av vetenskapliga artiklar. Till bakgrunden användes information från vetenskapliga artiklar (reviews) och böcker. Artiklarna till resultatdelen skulle handla om behandling med adalimumab vid Crohns sjukdom. Artikelsökningen gjordes i PubMed med följande sökord: ”Crohn´s disease and adalimumab” (med funktionen MeSH Database). Ambitionen var att endast använda randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) men brist på artiklar gjorde att även öppna studier fick ingå. Inklusionskriterierna för studierna var RCT (i så hög utsträckning som möjligt), studier gjorda på människor, effektmått klinisk remission, CDAI (Crohn´s disease activity index) och vuxna människor (över 18 år). Exklusionskriterierna var artiklar äldre än 5 år gamla, djurförsök och studier med barn.
RESULTAT
Sökningen i PubMed med sökorden ”Crohn´s disease and adalimumab” gav totalt 72 artiklar. Efter att ha begränsat sökningen till artiklar på engelska, inte äldre än 5 år och att de var gjorda på människor kvarstod 56 artiklar. Läsning av artiklarnas abstract gav grund till utgallringen. Artiklar som valdes bort avhandlade bland annat fler/andra sjukdomstillstånd än Crohns sjukdom, var review-artiklar och att de hade patienturval med gravida eller barn. Genomgång och utgallring av relevanta och irrelevanta artiklar för syftet resulterade i fyra RCT-studier och två öppna studier. En RCT-studie (CLASSIC I) valdes bort då enbart dess uppföljningsstudie (CLASSIC II) valdes med i resultatet. I tabellen nedan sammanfattas de studier som valdes ut till resultatet.
Tabell II. Sammanfattning av de fem utvalda studierna.
Studie (år) Studiedesign Syfte Antal försöks-personer (randomi serade) Försöks -tid Resultat Adalimumab for maintenance treatment of Crohn´s disease: results of the CLASSIC II trial (2007)(24) Randomiserad, dubbelblindad, multicenter, placebo-kontrollerad studie. Uppföljnings-studie Att utvärdera långtidseffekt och säkerhet av adalimumab som underhållande behandling hos personer med Crohns sjukdom 276 (55) 56 veckor Augusti 2002 - januari 2005 79 % (15/19) i remission adalimumab 40 mg varannan vecka, 83 % (15/18) i remission adalimumab 40 mg varje vecka och placebo 44% (8/18) i remission vecka 56 (p< 0,05). 0 allvarliga infektioner i randomiserad grupp. Adalimumab for Maintenance of Clinical Response and Remission in Patients With Crohn´s Disease: The CHARM Trial (2007)(25) Randomiserad, dubbelblindad, placebo-kontrollerad, multicenter studie Att utvärdera effekten och säkerheten av adalimumab med avseende på bibehållande av svar och remission hos patienter som har måttlig till svår Crohns sjukdom 854 (778) 56 veckor Juli 2003 - September 2005 36 % (62/172) i adalimumab 40 mg varannan vecka, 41 % (65/157) i adalimumab 40 mg varje vecka och 12 % (20/170) i placebo var i remission vecka 56 (p<0,001). 7 fall av allvarliga infektioner i respektive
adalimumabgrupp och 9 fall i placebogrupp förekom i den blindade studien
Adalimumab Induction Therapy for Crohn`s Disease Previously Treated with Infliximab (2007)(26) Randomiserad, dubbelblindad, placebo-kontrollerad, multicenter studie Att bestämma huruvida adalimumab mer frekvent inducerar remission än placebo hos vuxna patienter med Crohns sjukdom som har symptom trots infliximab-behandling eller som inte kan behandlas med infliximab på grund av biverkningar 378 (325) 4 veckor November 2004 - December 2005 21 % (34/159) i adalimumab 160/80 mg och 7 % (12/166) i placebogruppen uppnådde remission vecka 4 (p<0,001). 0 patienter i adalimumabgruppen men 4 av 166 i placebogruppen fick allvarliga infektioner.
Adalimumab maintenance therapy for Crohn´s disease with intolerance or lost response to infliximab: an open-label study (2007) (27) Öppen studie på ett center Att utvärdera effekten och säkerheten av underhålls-behandling med adalimumab hos patienter med Crohns sjukdom vilka tidigare svarat på behandling med infliximab och sedan förlorat responsen eller blivit intoleranta 24 52 veckor Mars 2005 - September 2005 33 % (8/24) var i remission vecka 0 jämfört med 58 % (14/24) i remission vecka 52 (p= 0,043) adalimumab 40 mg. 0 allvarliga infektioner. Efficacy and safety of short-term adalimumab treatment in patients with active Crohn´s disease who lost response or showed intolerance to infliximab: a prospective, open-label, multicentre trial (2007)(28) Multicenter, prospektiv, öppen, observations-studie Att bestämma graden av svar på behandling och remission förenat med en 4-veckors induktionsfas av adalimumab-behandling hos patienter med luminal och/eller fistulerande Crohns sjukdom, som inte längre svarar på eller blivit intoleranta mot infliximab 50 4 veckor September 2004 - Juli 2005 42 % (15/36) patienter med luminal sjukdom och 75 % (9/12) med ren fistulerande sjukdom var i remission vecka 4. 0 allvarliga infektioner.
Studie 1
Adalimumab for maintenance treatment of Crohn´s disease: results of the CLASSIC II trial. Sandborn, W.J., Hanauer, S.B., Rutgeerts, P., Fedorak, R.N, Lukas, M., MacIntosh, D.G., Panaccione, R., Wolf, D., Kent, J.D., Bittle, B., Li, J., & Pollack, P.F. (2007). Gut, 56, 1232-1239. (24)
CLASSIC II = Clinical Assessment of Adalimumab Safety and Efficacy Studied as Induction Therapy in Crohn´s Disease trial
Syfte
Att utvärdera långtidseffekt och säkerhet av adalimumab som underhållande behandling hos personer med Crohns sjukdom i en uppföljande randomiserad kontrollerad studie (CLASSIC II).
Metod
Studien är en multicenter, randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad studie som genomfördes på 53 center mellan 28 augusti 2002 och 12 januari 2005. Protokollet godkändes vid varje center av institutionsstyrelse eller etisk kommitté.
I en föregående studie, CLASSIC I, ingick 299 personer som hade måttlig till svår Crohns sjukdom och som inte tidigare behandlats med TNF-α-hämmare. Randomisering till 4 grupper med antingen adalimumab eller placebo. Administreringen gavs subkutant vecka 0 och 2 med; adalimumab 40 mg/20 mg, 80 mg/40 mg eller 160 mg/80 mg eller placebo. Studien pågicki 4 veckor. Klinisk remission definieras som ett CDAI <150 poäng.
Patienter som uppfyllde inklusionskriterierna och framgångsrikt slutförde CLASSIC I (uppnådde klinisk remission) var lämpade att ingå i CLASSIC II (n=276). Patienterna från CLASSIC I som ingick CLASSIC II behandlades med adalimumab 40 mg vecka 0 (vecka 4 i CLASSIC I) och vecka 2 i 4 veckor i en öppen studie. Bortfallet före eller till och med vecka 4 var 17 patienter. Femtifem patienter visade remission även efter vecka 4 och randomiserades till tre grupper i förhållande 1:1:1. Patienterna var nu i en blindad studie där de genom subkutan administrering fick behandling med antingen adalimumab 40 mg varannan vecka, adalimumab 40 mg varje vecka eller placebo från vecka 4 till 55. De 204 som inte uppvisade
någon remission efter både vecka 0 och 4 placerades i en öppen grupp och behandlades med adalimumab 40 mg varannan vecka. Sammansättningen av de randomiserade kohorterna var jämt fördelad.
Den primära endpointen var bevarande av remission (CDAI <150) hos de randomiserade vecka 56.
Patienterna utvärderades vecka 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48 och 56. Vid varje besök bestämdes CDAI. Biverkningar och samtidig pågående läkemedelsbehandling dokumenterades vid varje tillfälle. Blodprover för analys av bland annat CRP och antikroppar för adalimumab togs. Med Pearson´s χ2-test i den primära analysen beräknade man proportionen av patienter med remission vid vecka 56 i var och en av de tre randomiserad kohorterna.
Resultat
Totalt deltog 276 patienter i studien och av dessa hade 55 erhållit remission både vecka 0 och 4. Den primära analysen av resultaten efter vecka 56 visade på signifikant skillnad i graden av remission mellan de som behandlades med adalimumab 40 mg varannan vecka (15/19, 79%), adalimumab 40 mg varje vecka (15/18, 83%) och placebo (8/18, 44%) (p<0.05 för varje adalimumabgrupp jämfört med placebogruppen). Det fanns ingen märkbar skillnad i remission vid vecka 56 hos patienter som samtidigt behandlades med immunhämmande läkemedel såsom azatioprin, 6-mercaptopurin eller metotrexat jämfört med som inte behandlades med immunhämmande läkemedel. Patienterna som behandlats med adalimumab visade större minskning (=förbättring) av CDAI från baslinjen än de som erhöll placebo: 150.8 (95% konfidensintervall, -202 till – 99.8) för gruppen med behandling varannan vecka, 197.7 (-248 till -147) för gruppen varje vecka och 119.6 (-174 till -65.1) för placebogruppen.
I den randomiserade gruppen (n=55) var det 49 % som behandlades med systemsteroider eller budesonid när de påbörjade CLASSIC II. Efter avslutad studie (v. 56) var det 67 %
av patienterna i gruppen med adalimumab varannan vecka och 88 % av dem som fick adalimumab varje vecka som hade avslutat sin steroidbehandling fullständigt jämfört med 57 % i placebogruppen. I den öppna studien (n=204) ingick patienter som inte erhållit remission både vecka 0 och 4 och av dessa fullföljde 131 patienter behandling i 56 veckor. Sjuttioen patienter fortsatte med 40 mg adalimumab varannan vecka medan 60 patienter ökade dosen till 40 mg varje vecka. Nittiotre (46 %) var i remission vecka 56 i den öppna studien.
De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandlingstiden (n=276) var nasopharyngitis (inflammation i näsa och svalg), försämring av grundsjukdomen och sinuit (inflammation i näsans bihålor). I den randomiserade kohorten var det en större andel av patienterna som fick placebo som rapporterade biverkningar, allvarliga biverkningar, gravt allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till avbrott än patienterna som randomiserades till adalimumab. Inga allvarliga infektioner i den randomiserade gruppen. Analyserna av blodkoncentrationerna av adalimumab och antikroppar för adalimumab hos 269 patienter visade att 7 patienter (2.6%) hade utvecklat antikroppar mot adalimumab.
Studie 2
Adalimumab for Maintenance of Clinical Response and Remission in Patients With Crohn´s Disease: The CHARM Trial. Colombel, J-F., Sandborn, W. J., Rutgeerts, P., Enns, R., Hanauer, S.B., Panaccione, R., Schreiber, S., Byczkowski, D., Li, J., Kent, J. D., & Pollack, P. F. (2007). Gastroenterology, 132, 52-65. (25)
Syfte
Att utvärdera effekten och säkerheten av adalimumab med avseende på bibehållande av svar och remission hos patienter med måttlig till svår Crohns sjukdom.
Metod
Studien var en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, fas 3, multicenter, effekt och säkerhetsstudie som pågick under 56 veckor. Studien genomfördes på 92 center i Europa, USA, Kanada, Australien och Sydafrika från juli 2003 till september 2005. Studieupplägget godkändes av antingen institutionsstyrelsen eller oberoende etisk kommitté vid varje deltagande center. Skriftligt samtycke samlades in från alla patienter. Inklusionskriterierna för studien var män och kvinnor i åldern 18-75 med känd Crohns sjukdom i minst 4 månader (radiologiskt/endoskopiskt bekräftat) som vid undersökningstillfällen visade måttligt till svårt sjukdomsaktivitet enligt definition 220-450 poäng på CDAI. Pågående läkemedelsbehandling med stabil dosering var tillåtna dock inte behandling med både prednison och budesonid samtidigt. Patienter som behandlats med någon annan TNF-α-hämmare än adalimumab mer än 12 veckor före screeningen kunde inkluderas förutsatt att de inte visade något initialt icke-svar på medlet (inget kliniskt svar till den första injektionen bedömt av undersökaren).
Exklusionskriterierna för studien var bland annat patienter med ulcerös kolit, tarmresektion inom de 6 närmaste månaderna, stomi, omfattande tunntarmsresektion, korttarmssyndrom eller som behandlades med total parenteral nutrition.
Patienterna genomgick en 2-veckors screening före baslinjeutvärdering. Vid baslinjen vecka 0 erhöll alla patienter (n= 854) adalimumab 80 mg subkutant följt av 40 mg vecka 2, allt i en öppen studie. Vecka 4 randomiserades patienter som svarat på behandlingen (i detta fall om det skett en minskning i CDAI med ≥ 70 poäng jämfört med startvärdet) och de som tidigare exponerats för TNF-α-hämmare till tre grupper i förhållande 1:1:1 i en fortsatt dubbelblindad studie. Antingen behandlades de med adalimumab 40 mg varannan vecka, adalimumab 40 mg varje vecka eller placebo till och med vecka 56. Patienter som efter randomiseringen blev försämrade i sin sjukdom (ökning på CDAI ≥ 70 poäng jämfört med vecka 4 eller ett CDAI värde >220) eller hade ett fortsatt icke-svar (inte uppnådde en minskning med ≥ 70 poäng på CDAI jämfört med baslinjen) vid eller efter vecka 12 bytte grupp till öppen behandling med 40 mg adalimumab varannan vecka. I den öppna studien kunde dosen ökas till 40 mg varje vecka om behandlingssvar fortfarande uteblev eller återkommande sjukdomsförsämring. Patienter som samtidigt behandlades med kortikosteroider och fann en klar förbättring i sina symptom av sjukdomen (minskning med ≥ 70 poäng på CDAI jämfört med baslinjen) kunde vecka 8 börja minska sina doser av kortikosteroider. Om en patient inte upplevde ett behandlingssvar (minskningen på CDAI blev < 70 poäng lägre än från baslinjen på två varandra efterföljande besök/undersökningar) kunde dosen av prednison eller budesonid ökas tillbaka den dos som de använde vid studiens start.
Det primära målet med studien var att utvärdera två adalimumabdosregimer för bevarande av klinisk remission vecka 26 och 56 hos patienter som initialt svarat på två adalimumabinjektioner på 80 mg vecka 0 och 40 mg vecka 2. Den coprimära effektmåttet var hur stor andel av dem som svarade på behandling vecka 4 (definierat som en minskning av CDAI med ≥ 70 poäng vid vecka 4 jämfört med starten) som uppnådde klinisk remission (CDAI poängtal <150) vecka 26 och 56. Sekundärt analyserades andelen med kliniskt svar (minskning på CDAI från starten med ≥ 70 poäng eller med ≥ 100 poäng) vid vecka 26 och 56, andelen som kunde avsluta sin kortikosteroidbehandling, andelen med fistelremission, användning av immunsupprimerande farmaka, användning av TNF-α-hämmare och mediantiden för klinisk remission.
Patienterna utvärderades vecka 0, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 26, 32, 40, 48, 56 och 60 (slutet på 4-veckors uppföljningsperiod). Vid varje besök bestämdes CDAI, CRP koncentrationen och antalet hudfistlar som hade vätskat på mjuka kompresser. Biverkningar och annan samtidigt pågående läkemedelsbehandling rapporterades. Etthundrasextio patienter per behandlingsgrupp beräknade man behöva för att kunna påvisa en signifikant skillnad (power 87 % på α= 0.05 och power 80 % på α= 0,025) avseende klinisk remission mellan patienterna som behandlades med adalimumab och placebo.
Resultat
Totalt deltog 854 patienter i studien och erhöll en induktionsbehandling, 80 mg vecka 0 och 40 mg vecka 2. Bortfallet var 76 patienter före vecka 4. Vecka 4 randomiserades de som svarat på behandlingen (n=778) till tre nästan lika stora grupper. De behandlades antingen med adalimumab 40 mg varannan vecka, adalimumab 40 mg varje vecka eller placebo. Totalt avslutade 505 (59 %) patienter 56-veckors studien och av dessa fortsatte 251 (50 %) att vara randomiserade och dubbelblindade medan 123 fick adalimumab 40 mg varannan vecka i öppen studie och 140 patienter fick adalimumab 40 mg varje vecka i öppen studie.
Sammansättningen vid baslinjen av grupperna som svarande och icke-svarande vecka 4 var liknande. Av dem som randomiserats och svarat positivt på behandlingen drog sig 143 patienter ut ur studien innan dess slut (35 % ur placebogruppen, 33 % ur adalimumabgruppen varannan vecka och 17 % ur adalimumabgruppen varje vecka). Resultatet av det primära effektmåttet det vill säga remission vecka 26 och 56 i den randomiserade gruppen var signifikant större i de båda adalimumabgrupperna än i placebogruppen (adalimumab 40 mg varannan vecka 40 %, adalimumab 40 mg varje vecka 47 % och placebo 17 % vid vecka 26; adalimumab 40 mg varannan vecka 36 %, adalimumab 40 mg varje vecka 41 % och placebo 12 % vid vecka 56; p < 0,001 för varje parvis jämförelse mellan varje adalimumabgrupp och placebo). Skillnad i remissionsgrad mellan adalimumabgrupperna och placebogruppen kunde ses redan vecka 6 och upprätthölls till vecka 56. Av de patienter som erhållit remission vecka 26 erhöll 81 % i adalimumabgrupperna och 48 % i placebogruppen remission även vecka 56. Mediantiden med klinisk remission var 127 dagar för placebogruppen, 378 dagar för gruppen adalimumab 40 mg varannan vecka (p=0,002) och mer än 392 dagar för de som fick adalimumab 40 mg varje vecka (p<0,001).
Både de patienter som aldrig tidigare behandlats med TNF-α-hämmare och de som hade behandlats med TNF-α-hämmare fick en signifikant större remissionsgrad jämfört med
placebo. Procentandelen av patienter som nådde klinisk remission vecka 26 var numeriskt större för den grupp som inte tidigare behandlats med TNF-α-hämmare jämfört gruppen som tidigare behandlats med TNF-α-hämmare. Åstadkommande av kortikosteroidfri period erhölls hos de randomiserade svarandena vecka 26 enligt följande: 3 % av placebogruppen, 35 % av adalimumab 40 mg varannan vecka och 30 % adalimumab varje vecka (p<0,001 för varje adalimumabgrupp vs placebo). Andelen av de randomiserade svarandena som avslutade sin kortikosteroidbehandling och fortsatte vara fria från kortikosteroider i åtminstone 90 dagar och erhöll klinisk remission vecka 26 och 56 var större i gruppen som behandlats med adalimumab än placebo.
Under den öppna studien upplevde 59.4 % biverkningar. Vanligaste var huvudvärk och illamående. Allvarliga biverkningar var ovanliga (ett fall av multipel skleros).
Under den dubbelblindade behandlingen förekom biverkningar i ungefär samma frekvens i adalimumabgrupperna och som i placebogruppen. En större del av patienterna i placebogruppen avslutade behandlingen på grund av biverkningar (13,4 %) än i adalimumabgrupperna (6,9 % för 40 mg varannan vecka och 4,7 % för varje vecka). Försämring i sjukdomen var den vanligaste rapporterade biverkningen som ledde till direkt avslut från studien under den dubbelblindade perioden. Försämring av sjukdomen var signifikant mer förekommande i placebogruppen (32,2 %) än de som fått adalimumab (19,6 % för varannan vecka och 18,7 % för varje vecka; p<0,001 vs placebo). Förekomsten av allvarliga biverkningar var större i den placebogruppen (15.3 %) i jämförelse med adalimumabgrupperna (9,2 % för varannan vecka och 8,2 % för de varje vecka; p< 0,05 vs placebo). Under induktionsperioden förekom 10 (1,2 %, 10/854) fall av allvarliga infektioner och under den dubbelblindade studien inträffade 7 (2,7 %, 7/260 respektive 7/257) fall av allvarliga infektioner i respektive adalimumabgrupp och 9 (3,4 %, 9/261) fall i placebogruppen.
Studie 3
Adalimumab Induction Therapy for Crohn´s Disease Previously Treated with Infliximab. Sandborn, W. J., Rutgeerts, P., Enns, R., Hanauer, S. B., Colombel, J-F., Panaccione, R.,
D´Haens, G., Li, J., Rosenfeld, M. R., Kent, J. D., & Pollack, P.F. (2007). Annals of Internal Medicine, 146, 829-838. (26)
Syfte
Att bestämma huruvida adalimumab mer frekvent inducerar remission än placebo hos vuxna patienter med Crohns sjukdom som har symptom trots infliximabbehandling eller som inte kan behandlas med infliximab på grund av biverkningar.
Metod
Studien var en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, multicenter studie som pågick under 4 veckor mellan november 2004 och december 2005. Studien genomfördes vid 52 center i USA, Kanada, Belgien och Frankrike. Studieprotokollet godkändes av varje center och alla deltagande patienter gav skriftligt samtycke.
Totalt screenade man 325 patienter som man hade rekryterat från lokala vårdmottagningar, universitetssjukhus och oberoende forskningsorganisationer. Patienter som inkluderades i studien var män och kvinnor mellan 18 och 75 år som haft Crohns sjukdom i minst 4 månader (visat endoskopiskt eller radiologiskt) med måttlig till allvarlig sjukdomsaktivitet (inom intervallet 220-450 poäng på CDAI) vid studiens början. Ytterligare inklusionskriterier var att patienterna skulle vara intoleranta mot infliximab eller tidigare svarat på behandling med infliximab men sedan förlorat responsen. Patienter som exkluderades från studien var de som primärt inte hade svarat på infliximabbehandling, som fått infliximab eller annan TNF-α-hämmare inom 8 veckor innan studiens start, tidigare fått adalimumab eller deltagit i en adalimumabstudie. Patienter med bland annat korttarmsyndrom, symptomatisk striktur, tarmresektion inom de närmaste 6 månaderna, som antibiotikabehandlats för infektion som inte var relaterad med Crohns sjukdom inom de närmsta 3 veckorna eller obehandlad tuberkulos exkluderades. Patienter med samtidigt pågående läkemedelbehandling såsom 5-aminosalicylat, prednison, budesonid, azatioprin, 6-mercaptopurin, metotrexat och antibiotika
tilläts att delta vid stabila doser. Dock exkluderades patienter som ändrade dosen eller avslutade någon behandling.
Det primära effektmåttet var andelen av patienter som uppnådde remission (CDAI <150 poäng) vecka 4. Sekundära effektmått inkluderade andelen patienter som uppnådde klinisk respons, vilket definierades som en minskning på CDAI med 70 poäng eller mer (70-poängssvar) eller 100 poäng eller mer (100-(70-poängssvar) från baslinjen vecka 4, hos både adalimumab- och placebogruppen. Förändringar av den totala CDAI poängen jämfört med baslinjen, CRP-koncentrationen, förbättring i antalet vätskande fistlar vecka 4 och fistelremission vecka 4 bestämdes också.
Bortfallet innan randomiseringen vecka 0 var 62 patienter. Genom randomisering fick patienterna antingen subkutan adalimumab 160 mg vecka 0 och 80 mg vecka 2 (n = 159) eller placebo vecka 0 och vecka 2 (n = 166). Patienterna utvärderades 2 veckor innan studien började, dag 0 och vecka 1, 2 och 4. Vid varje besök bestämde man CDAI, biverkningar och registrering av samtidigt pågående medicinering. Dessutom fastställdes koncentrationen av CRP, adalimumab, antikroppar för adalimumab, infliximab och antikroppar för infliximab. Enligt powerberäkning (80 %) före studiestart behövdes minst 300 patienter för att kunna påvisa en signifikant skillnad avseende remission med 15 % skillnad mellan adalimumabgruppen och placebogruppen (35 % remission för adalimumabgruppen och 20 % för placebogruppen), på signifikansnivå på 0,05. Studiens primära effektmått var remission vecka 4 enligt ITT-analys. Sekundära analyser inkluderade bland annat klinisk nivå med 70- och 100-poängssvar vecka 4, ändringar i CDAI-poäng enligt 2-sidigt χ2-test.
Resultat
Totalt randomiserades 325 patienter och av dem fullföljde 301 patienter studien. Sammansättningen i de två grupperna var liknande. Fjorton patienter avbröt behandlingen, 10 i placebogruppen och 4 i adalimumabgruppen. Orsakerna till avhoppen från studien var bland annat biverkningar och ej godkänd medicinering. Resultatet visade på en signifikant skillnad (p<0,001) på det primära effektmåttet. Andelen som hade fått remission vecka 4 i adalimumabgruppen var 21 % (34 av 159) jämfört med placebogruppen 7 % (12 av 166). Skillnaden (14,2 %) var signifikant mellan de som behandlades med adalimumab jämfört med placebo i avseende på klinisk remission. Skillnaden mellan adalimumabgruppen och placebogruppen var uppenbar redan vecka 1 vid jämförelse på 70-poängssvar på CDAI.
Antalet som uppnådde 70-poängssvar var större i adalimumabgruppen än placebogruppen vid alla mätningarna, vecka 1, 2 och 4. Samma tendens såg man även på 100-poängssvar det vill säga att en större andel av patienterna i adalimumabgruppen hade fått en minskning med 100 poäng eller mer på CDAI jämfört med i placebogruppen. Patienterna i adalimumabgruppen hade ett statistisk signifikant lägre genomsnitt på totala CDAI vecka 1, 2 och 4 än patienterna i placebogruppen. I placebogruppen rapporterades biverkningar och försämring av sjukdomen mer frekvent än i adalimumabgruppen. Ingen större skillnad avseende antalet patienter som fick avbryta sin behandling (1 % i adalimumabgruppen och 2 % i placebogruppen). Tre av patienterna i placebogruppen och ingen i adalimumabgruppen rapporterades ha fått allvarlig akut behandlingsavvikelse som skulle kunna ha orsakats av studieläkemedlet. Förekomsten av infektioner var 16 % i adalimumabgruppen och 24 % i placebogruppen; allvarliga infektioner var inga i adalimumabgruppen men 2 % i placebogruppen; reaktioner på injektionsstället var 11 % respektive 10 % i adalimumabgruppen och placebogruppen. Ingen av de 159 patienterna som behandlades med adalimumab testades positivt för anti-adalimumabantikroppar vecka 4.
Studie 4
Adalimumab maintenance therapy for Crohn´s disease with intolerance or lost response to infliximab: an open-label study. Peyrin-Biroulet, L., Laclotte, C., & Bigard, M.-A. (2007). Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 25, 675-680. (27)
Syfte
Att utvärdera effekten och säkerheten av underhållsbehandling med adalimumab hos patienter med Crohns sjukdom vilka tidigare svarat på behandling med infliximab och sedan förlorat responsen eller blivit intoleranta.
Metod
Studien var öppen och genomfördes under 52 veckor på ett center i Frankrike (Universitetssjukhuset i Nancy). Alla patienter gav sitt samtycke och studien godkändes av institutionsstyrelsen vid Universitetssjukhuset i Nancy. Totalt deltog 24 patienter och studien pågick under åren 2005-2006.
Patienter som ingick i studien var män och kvinnor som var minst 18 år. Inklusionskriterierna för studien var patienter med Crohns sjukdom som tidigare svarat på behandling med infliximab och sedan förlorat responsen eller blivit intoleranta. Diagnosen Crohns sjukdom skulle kunna styrkas med radiologiska, endoskopiska eller histologiska fynd som var åtminstone 3 månader gamla. Exklusionskriterier för studien var bland annat patienter som hade en allvarlig infektion, tidigare haft obehandlad tuberkulos eller hade samtidig tuberkulos, korttarmssyndrom, tarmresektion inom 4 veckor före starten, symptomatisk förträngning av tarmen och kolostomi eller ileostomi. Samtidig läkemedelsbehandling med stabila doser av 5-aminosalicylater, kortikosteroider, azatioprin, mercaptopurin, metotrexat och antibiotika tilläts. Behandlingen med andra läkemedel pågick med stabila doser fram till vecka 4 i studien. Därefter kunde man avsluta behandlingen med 5-aminosalicylater, kortikosteroider och antibiotika medan behandlingen med azatioprin, mercaptopurin och metotrexat fick fortgå med stabila doser under resten av studien.
Det primära effektmåttet i studien var bevarande av klinisk remission (CDAI <150) vecka 52. Det sekundära effektmåttet som mättes var bland annat klinisk remission vid varje besök, förändringar på det genomsnitsliga CDAI och CRP koncentrationen vid varje besök, förlorat svar på adalimumabbehandlingen eller intolerans för adalimumab.
Första veckan (vecka 0) fick alla patienter 80 mg adalimumab subkutant följt av 40 mg adalimumab vecka 2. Därefter behandlades patienterna med 40 mg adalimumab varannan vecka fram till vecka 52. Patienter som inte erhöll klinisk remission, komplett läkning av fistlar eller fullständig utsättande av steroider efter vecka 4 kunde trappa upp behandlingen till 40 mg adalimumab varje vecka. Patienterna utvärderades vecka 0, 4, 12, 26 och 52. Vid varje tillfälle bestämdes CDAI, förekomsten av öppna och aktivt vätskande fistlar och blodprov togs för analys av CRP, hematologiska och biokemiska värden. Studien gjordes enligt intention to treat, ITT och inkluderade alla som erhöll minst en dos av adalimumab. För den statistiska analysen av klinisk remission jämfört mellan vecka 0 och vecka 52 använde man sig av χ2-test.
Resultat
Av de 24 patienterna från studiens början fullföljde 18 (75 %) studien. Indikationen för behandling med adalimumab var hos alla patienter luminal sjukdom. Ingen patient var intolerant mot adalimumab men 5 patienter förlorade svar på behandlingen och avbröt studien.
Det primära effektmåttet, varaktighet av klinisk remission (CDAI poäng <150) till vecka 52, uppnåddes av 14 av 24 patienter (58 %). Skillnaden var statistiskt signifikant för dem som nått klinisk remission mellan vecka 0 och vecka 52 (p=0,043 vs baslinjen). Vecka 0 var 8 av 24 patienter i klinisk remission, vecka 4 respektive vecka 12 var 16 respektive 14 patienter i klinisk remission. Tre av 4 patienter som från början behandlades med kortikosteroider kunde avsluta sin steroidbehandling efter vecka 4. Två av 3 patienter hade komplett läkning av fistlar vid något av besöken. Biverkningar förekom hos 13 av 24 patienter (54,2 %) dock ledde ingen av dessa till avhopp från studien. De vanligaste biverkningarna som rapporterades var reaktion på injektionsstället och huvudvärk. Inga allvarliga biverkningar rapporterades. Laboratorievärden (hematologiska och biokemiska värden) visade ingen klinisk signifikant skillnad under studiens gång.
Studie 5
Efficacy and safety of short-term adalimumab treatment in patients with active Crohn´s disease who lost response or showed intolerance to infliximab: a prospective, open-label, multicentre trial. Hinojosa, J., Gomollón, F., García, S., Bastida, G., Cabriada, J. L., Saro, C., Ceballos, D., Peñate, M., & Gassull, M. A.(Spanish Scientific Group on Crohn´s Disease an Ulcerative Colitis). (2007). Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 25, 409-418. (28)
Syfte
Att bestämma graden av svar på behandling och remission förenat med en 4-veckors induktionsfas av adalimumabbehandling hos patienter med luminal och/eller fistulerande Crohns sjukdom, som inte längre svarar på eller blivit intoleranta mot infliximab.
Metod
Studien var en 52-veckors, multicenter, prospektiv och öppen observationsstudie. De kortsiktiga (vecka 4) resultaten redovisas i denna studie. Studien genomfördes från september 2004 till juli 2005 på 30 center i Spanien. Alla patienterna gav skriftligt samtycke. Etiska kommittén vid det ledande sjukhuset (Hospital de Sagunto, Valencia) godkände studieprotokollet.
Patienterna i studien var över 18 år och hade diagnosen Crohns sjukdom (bekräftad med radiologiska eller endoskopiska fynd) sedan minst 3 månader tillbaka. Andra inklusionskriterier var ett baslinje-värde på CDAI som var mer än 220 och/eller förekomst av aktiva vätskande perianala fistlar; ett tidigare kliniskt svar på infliximab men sedan förlorat svar och/eller intolerans på grund av akut eller sen reaktion; och normal hjärt-, lever- och njurfunktion. Exklusionskriterier för studien var bland annat patienter som tidigare primärt inte svarat på infliximabbehandling; symptomatisk striktur eller tarmresektion 2 veckor innan eller inom 4 veckor efter baslinjebesöket; aktiv infektion eller sjukdomshistoria med Listeria eller obehandlad tuberkulos och canceranamnes.
Målet med 52-veckorsstudien var att utvärdera långtidseffekten och säkerheten av adalimumab hos patienter med Crohns sjukdom (luminal eller fistulerande) som hade förlorat svar på eller var intoleranta mot infliximab. I denna artikel redovisas resultat från induktionsfasen (vecka 4). Det primära effektmåttet var effekt och säkerhet vid behandling med adalimumab avseende luminal sjukdom (inklusion CDAI > 220) och fistulerande sjukdom (CDAI < 220).
Doseringsregimen grundades på preliminär data från CLASSIC I studien vilket innebar att alla patienter erhöll en initial dos av subkutan adalimumab 160 mg vid baslinjen följt av 80 mg vecka 2. CDAI användes som utvärderingsinstrument av behandlingen vid luminal sjukdom. Kliniskt svar definierades som en minskning av CDAI med ≥ 70 poäng respektive ≥ 100 poäng räknat från baslinjen. Klinisk remission definierades som CDAI < 150 poäng.
För patienter med fistulerande sjukdom definierades svar på behandling som en minskning av antalet vätskande perianala fistlar med 50 % jämfört med baslinjen under åtminstone två behandlingsbesök i rad. Vid varje kliniskt besök togs blodprover och gjordes en säkerhetsbedömning.
Detta var en observationsstudie och ingen powerberäkning gjordes utan alla patienter som erhöll minst en dos adalimumab inkluderades i utvärderingen av både säkerhet och effekt. Läkemedelseffekten analyserades separat för patienter med luminal sjukdom och för de som hade sjukdomsbild med fistlar. Det primära effektmåttet för patienterna med luminal sjukdom (CDAI ≥ 220) var andelen patienter som nådde remission i induktionsfasen (vecka 4) enligt en intension-to-treat (ITT) analys. Sekundära effektmått inkluderade andelen patienter som fick 70-poängs svar och 100-poängs svar enligt CDAI i en ITT analys.
Resultat
Av patienterna (n = 48) i studien hade 36 hade luminal sjukdom (26 enbart luminal sjukdom och 10 hade luminal och fistlar) och 12 hade ren fistulerande sjukdom. Patienterna med luminal Crohns sjukdom (n=36) indikerade att en 4 veckors behandling med adalimumab inducerade remission hos 15 patienter (42 %) och inducerade 100-poängssvar hos 27 patienter (75 %) och 70-poängssvar hos (83 %) enligt CDAI. Patienterna med ren fistulerande sjukdom (n = 12) erhöll 9 (75 %) remission, 100-poängs svar 0 och 70-poängssvar 2 (17 %). Vid baslinjen hade patientgruppen med luminal sjukdom ett medelvärde på CDAI på 314 poäng medan gruppen med ren fistulerande sjukdom hade ett medelvärde på 132 poäng på CDAI. Under de första 4 veckorna av adalimumabbehandlingen rapporterades 19 biverkningar hos 17 patienter. Tretton av biverkningarna var milda, 5 var måttliga och en ansågs vara allvarlig. Ingen allvarlig infektion rapporterades.
DISKUSSION
Livet för en patient med Crohns sjukdom kan vara mycket handikappande. Crohns sjukdom betraktas som en allvarlig och svårbehandlad kronisk sjukdom. Sjukdomen debuterar ofta tidigt i livet vilket gör att den påverkar livskvalitén i hög grad under lång tid. Nästan alla patienter behandlas med farmaka. Behandlingen vid Crohns sjukdom är individuellt anpassad beroende på sjukdomens karaktär. Farmakabehandlingen syftar först till att uppnå remission och sen att bevara remission det vill säga förhindra recidiv. Vid konventionell behandling med farmaka har man delvis lyckats uppnå remission och till viss del bevarande av remission. Problem med läkemedelsbehandlingarna är biverkningar, intolerans, bristande och förlorat behandlingssvar. I de flesta fall behöver en patient med Crohns sjukdom genomgå kirurgisk behandling. En av de stora förhoppningarna med den nya biologiska läkemedelsbehandlingen är att minska behovet av kirurgiska åtgärder och på så sätt förbättra livskvalitén för patienten.
I denna litteraturstudie studerades effekten av adalimumab, en ny TNF-α-hämmare, vid Crohns sjukdom avseende klinisk remission. Adalimumab administreras genom subkutan injektion till skillnad från infliximab som administreras via infusion. Det man framför allt fruktar vid terapi med biologiska läkemedel är ökad risk för infektioner, speciellt allvarliga infektioner då kroppens inflammatoriska reaktioner trycks ner. Vid infliximabbehandling utvecklar en del patienter antikroppar mot infliximab och förlorar på så sätt svar på behandlingen. Med adalimumab hoppas man på mindre utveckling av antikroppar då den är helt humaniserad.
Alla fem studierna utvärderade effekten av adalimumabbehandling i avseende erhållande och/eller bevarande av klinisk remission och säkerhet. Studierna hade olika lång behandlingstid, två studier (studie 3 och 5) varade i 4 veckor, två andra studier varade i 56 veckor (studie 1 och 2) och en studie 52 veckor (studie 4). Patientantalet skiljer sig mellan studierna, tre större studier med flera hundra deltagare och två studier med färre deltagare, 24 respektive 50 deltagare. I tre av studierna var inklusionskriterierna att patienterna skulle ha tidigare behandlats med infliximab (en annan TNF-α-hämmare) men förlorat behandlingssvar eller blivit intoleranta. Studie 1, 2 och 3 var RCT-studier vilket ger dem ett högre bevisvärde än studie 4 och 5 som var öppna studier vilket bland annat ökar risken för bias. Det betyder
