2 0 0 6

Bio in ve n t å rs re d o vis n in g 2 00 6

Årsredovisning

2006



2006

2006

innehåll

BioInvent i korthet 2 VD har ordet 4 Vår strategi och affär 6

Innovationsklyftan – det stora behovet av nya läkemedel 8 BioInvents pipeline 12

Projekt BI-204: 13 Projekt TB-402: 16 Projekt TB-403: 18 Forskningportföljen 20

Teknologiplattform och patent 22 Risker och riskhantering 26 Förvaltningsberättelse 28 Resultaträkningar 33 Balansräkningar 34 Kassaflödesanalyser 36 Förändringar av eget kapital 37

Redovisningsprinciper och upplysniningar i noter 38 Revisionsberättelse 49

BioInventaktien 50 Fem år i sammandrag 52 Styrelse och revisorer 54 Företagsledning 54 Ordlista 56 Årsstämma 58

Kommande rapporttillfällen

BioInvent avser att avge finansiella rapporter enligt följande:

Delårsrapporter – 12 april, 12 juli, 17 oktober 2007 Bokslutskommuniké 2007 – 14 februari 2008 Investor Relations

Svein Mathisen, VD,

046-286 85 50, mobil 0708-97 82 13 Finansiella rapporter finns även att tillgå på www.bioinvent.com

Juridisk friskrivning

Denna årsredovisning innehåller framtids- inriktade uttalanden, som utgör subjektiva uppskattningar och prognoser inför framtiden.

Framtidsbedömningarna gäller endast per det datum de görs och är till sin natur, liksom forsknings- och utvecklingsverksamhet inom bioteknikområdet, förenade med risker och osäkerhet. Med tanke på detta kan verkligt utfall komma att avvika betydligt från det som beskrivs i denna årsredovisning.

verksamheten

BioInvent är ett forskningsbaserat läkemedelsbolag som tar fram och utvecklar antikroppsläkemedel – ett kraftigt växande segment på läkeme­

delsmarknaden. Genom en stark teknikplattform har bolaget på kort tid utvecklat en innovativ portfölj av utvecklingsprojekt i klinisk och sen pre­

klinisk utvecklingsfas. Bolaget prioriterar att ha starka utvecklingspartners:

ett av projekten utvecklas i samarbete med det ledande amerikanska bio­

teknikbolaget Genentech, och två andra projekt utvecklas tillsammans med det belgiska bioteknikbolaget ThromboGenics, som är specialiserat på vaskulära sjukdomar.

BioInvent är beläget i forskningsparken Ideon i Lund och har 96 anställda.

BioInvent är noterat på Nordiska Börsen sedan juni 2001.

Fokus på antikroppsläkemedel

Antikroppar är en vital del av immunförsvaret och en av människokroppens viktigaste försvarsmekanismer mot sjukdomar. Genom att ge patienten konstgjorda antikroppar kan man påverka många sjukdomar på ett mycket träffsäkert och effektivt sätt.

Antikroppsläkemedel är redan ett starkt och etablerat behandlingsalter­

nativ för många sjukdomar. Hittills har 18 produkter registrerats och god­

känts. År 2006 svarade de för en försäljning på nästan 18 miljarder USD jämfört med 12 miljarder året innan. Samtidigt är ett hundratal antikropps­

läkemedel under klinisk utveckling, vilket ytterligare förväntas förstärka den framtida betydelsen av antikroppar som terapialternativ.

BioInvent har utvecklat en slagkraftig teknikplattform för upptäckt, utveckling och tillverkning av humana antikroppar. Antikroppsbiblioteket n­CoDeR

är källan till bolagets läkemedelskandidater.

Som ett viktigt komplement till biblioteket har bolaget valt att satsa på egen processutveckling och tillverkningskapacitet. Detta ger maximal kontroll och flexibilitet i de enskilda projekten och ökar bolagets möjlighet att driva projekten effektivt framåt i värdekedjan.

Bred projektportfölj ökar möjligheten till framgång

BioInvent driver idag innovativa utvecklingsprojekt inom trombos, åder­

förkalkning, och cancer. Samtliga läkemedelsprojekt är inom sjukdomsom­

råden med ett stort medicinskt behov av nya behandlingsalternativ. Bolagets strategi är att utveckla en bred portfölj av läkemedelskandidater för att på så sätt sprida riskerna och möjligheterna över ett flertal projekt.

BioInvents värdeskapande

BioInvent utvecklar antikroppsläkemedel från tidig upptäcktsfas till att visa deras effekt i människa i kliniska prövningar. Bolaget har en bred produkt­

portfölj, vissa projekt kan säljas tidigt under utvecklingen, medan andra projekt kan tas fram till försäljning genom egna utvecklade försäljningskanaler.

Därigenom minskas affärsrisken och kan anpassas till marknads­ och före­

tagsspecifika förhållanden. Samtidigt skapas förutsättningar att ta tillvara värdetillväxt i framgångsrika projekt på ett maximalt sätt. Bolagets möjlig­

het att förverkliga denna strategi underbyggs av förmågan att attrahera starka samarbetspartners.

Bioinvent

i korthet



framsteg för Bioinvent Under det senaste året

BI-204: Avtal med Genentech

Samarbete har inletts under januari 2007 med Genentech, Inc., för utveckling och kommersialisering av bolagets produktkandidat BI-204. Första delbetalningen på 105,5 miljoner SEK inom samarbetet erhölls i januari. Därutöver kan BioInvent erhålla milstolpsersättningar på upp till cirka 1,2 miljarder SEK, samt dessutom royalties på för- säljning i Nordamerika. BioInvent behåller rättigheterna i resten av världen till produkten som i prekliniska studier uppvisat lovande egenskaper att kunna förebygga och begränsa åderförkalkningsprocessen.

TB-402: Kliniska studier inledda

Kliniska studier inledda i februari 2007 med produkt- kandidaten TB-402, för förebyggande av blodproppar.

TB-403: EU-bidrag skyndar på utvecklingen

Produktkandidaten TB-403 har erhållit ett utvecklings- bidrag på 18 miljoner SEK från EU.

Betydande framsteg inom forskningsportföljen

BioInvent har under året gjort betydande framsteg i

forskningsportföljen, vilket ger goda förutsättningar

att kunna välja nya produktkandidater



hoppningar om att vi fortlöpande kan utöka våra kliniska utvecklingsaktiviteter under året.

Lika viktigt är att vi utökar vår portfölj med nya läkeme­

delsprojekt. Vår kartläggning av målproteiner, som är kopplade till sjukdomsprocesser och som lämpar sig väl för behandling med antikroppar, fortsätter med oförminskad styrka. Att rekry­

tera sådana målproteiner från externa forskningsgrupper kom­

mer också fortsättningsvis att vara ett viktigt inslag i strategin.

I takt med att vi flyttar fram positionerna i värdekedjan för­

djupar vi också våra kunskaper inom enskilda terapiområden, vilken i sin tur kan leda till egna innovationer och idéer som kan utgöra grundstenen för nya läkemedelsprojekt. Inom cancerområdet driver vi till exempel projekt i forskningsfas vilka är baserade på egna forskningsrön.

En annan möjlighet att utvidga portföljen är att förvärva läkemedelsprojekt, som redan befinner sig i klinisk fas, eller på väg dit inom en inte alltför avlägsen framtid. Det flyttar fram tyngdpunkten i tiden i vår portfölj, samtidigt som det skapar momentum i hela vår organisation. Vi skall dock komma ihåg att attraktiva projekt med god framtidspotential normalt betingar ett högt pris.

Vårt samarbete med ThromboGenics är exempel på en an­

nan form av breddning av vår projektportfölj. Våra två företags kompetenser kompletterar varandra och skapar en god kombi­

nation, som också den driver oss framåt i den kliniska processen.

Att vårt samarbete varit framgångsrikt framgår av att vi nyligen har inlett kliniska studier i vårt gemensamma trombosprojekt.

Jag tror att samma modell för samarbete kan upprepas när det gäller andra partners och andra projekt.

Tillkomsten av nya projekt och de resurser dessa kräver måste självklart stämmas av mot de behov, som finns i de nuvarande projekten och de investeringar som är nödvändiga när dessa utvecklas vidare. För BioInvent har det också alltid varit viktigt att hitta en optimal balans mellan det totala in­

vesteringsbehovet i forskning och utveckling och intäkterna på kort och längre sikt. Vi har genom vår uppdragsverksamhet visat att vi kan skapa ett löpande intäktsflöde från vår teknik­

plattform. Det är glädjande att intäkterna från denna verksam­

het ökade betydligt under 2006 jämfört med föregående år.

Det underlättar för bolaget att utveckla och strategisk kon­

trollera viktiga teknologier och resurser utan att detta belastar bolaget finansiellt.

Genom avtalet med Genentech har vi demonstrerat vår förmåga att skapa intäkter och värden i innovativa läkemedels­

projekt även om dessa befinner sig i ett relativt tidigt skede.

Samtliga våra projekt representerar nya angreppssätt för att fylla stora och viktiga medicinska behov. Det är en viktig förutsätt­

ning för att projekten skall kunna attrahera potentiella part­

ners, och för att de skall kunna prissättas på ett sådant sätt att de blir kommersiellt framgångsrika för oss.

Avslutningsvis vill jag tacka personalen för deras insatser under ett framgångsrikt år.

Svein Mathisen VD BioInvent BioInvents samarbetsavtal med det amerikanska läkemedelsbo­

laget Genentech var naturligt nog den viktigaste händelsen under det gångna året. Beskedet om att vi tillsammans skall utveckla ett antikroppsläkemedel mot hjärt­ och kärlsjukdomar kom visser­

ligen några dagar in på det nya året, men samarbetet var frukten av ett förberedelsearbete som sträckte sig över en lång period.

Redan i vår årsredovisning för 2005 betonade jag att en av våra viktigaste uppgifter under det kommande året var att för­

söka inleda partnersamarbeten kring några av våra läkemedels­

kandidater. Vår läkemedelskandidat mot åderförkalkning lyftes fram som ett projekt där behovet av en partner kunde komma att aktualiseras redan innan de kliniska studierna inleddes.

Så blev det och till vår stora glädje blev det just Genentech som vi kom att sluta ett långtgående samarbetsavtal med.

Med Genentech har vi fått en idealisk partner. Bolaget har en dokumenterad erfarenhet av att ta nya innovativa antikropps­

projekt till marknaden. Den erfarenheten kommer nu också utvecklingen av BI­204 till gagn. Jag är övertygad om att vi genom avtalet har gett BI­204 bästa möjliga förutsättningar att utvecklas till en kommersiellt framgångsrik produkt.

Genom att vi behåller rättigheterna utanför Nordamerika kan vi öka vår andel av det framtida värdeskapandet när fram­

gångarna för produkten kommer. Det skapar förutsättningar för betydelsefulla intäkter genom nya affärer i framtiden.

Samarbetet med Genentech kring vidareutvecklingen av BI­204 ger oss också möjlighet att integrera framåt med en hastighet som vi skulle ha haft svårt att nå upp i utan avtalet.

Avtalet utgör således ett viktigt steg i BioInvents utveck­

ling mot ett kommersiellt och produktinriktat företag. Sam­

tidigt innebär avtalet både en riskdelning och att vi försäkrat oss om ett starkt inflytande över den fortsatta utvecklingen.

Genom att vi också behåller rättigheterna för en stor del av världsmarknaden ger det oss en maximal framtida flexibilitet.

För BioInvent representerar avtalet också en kvalitetsstämpel på den verksamhet som vi har byggt upp. För vår teknologi är det ett erkännande när ett bolag med Genentechs meriter inom antikroppsutveckling väljer att investera i ett av våra antikroppsprojekt. Vår organisation och vår kompetens har också fått ett viktigt erkännande, samtidigt som avtalet be­

kräftar BioInvents förmåga att identifitiera och starta nya innovativa läkemedelsprojekt.

Vi skall dock komma ihåg att samarbetet med Genentech rör endast ett av våra projekt, om än ett viktigt. Vår huvudut­

maning är fortsatt att utöka vår projektportfölj, genom att ta in nya utvecklings­ och forskningsprojekt. Det är också av avgörande vikt att vi förmår driva projekten framåt i utveck­

lingskedjan.

Vi har fortfarande en tidig projektportfölj mätt i kliniska termer. Det gör oss sårbara i och med att sannolikheten för bakslag är större i de tidiga utvecklingsfaserna. Det fick vi tyvärr erfara när vårt HIV­projekt stötte på motgångar i de kliniska försöken, även om vi är fortsatt hoppfulla om att projektet i en annan utformning till slut skall kunna bli framgångsrikt.

Under året skall vi därför arbeta hårt för att föra våra läke­

medelskandidater in i den kliniska fasen. Jag hyser goda för­

vd har ordet



Samarbetsavtalet med

Genentech gör det möjligt

för BioInvent att öka del-

tagandet i det framtida

värdeskapandet i utveck-

lingen av BI-204.

 bioinvent 2006 ^l strategi/affärs-/intäktsmodell

vår strategi och affär

BioInvent utvecklar innovativa antikroppsläke­

medel inom områden där det finns stora medi­

cinska behov. Vi bygger värde genom att driva projekten tills biologiska effekter har visats företrädesvis i människa. Den vidare ut­

vecklingen och kommersialiseringen sker tillsammans med partners.

Därmed kan företaget hålla en bred produktportfölj som ger lägre risk och ett jämnare och tidigt intäktsflöde.

BioInvents plats i värdekedjan

BioInvent fokuserar på att ta fram antikroppsläkemedel och dokumentera deras biologiska aktivitet och effekt i tidiga kli­

niska försök. För att kunna föra produktkandidaterna genom den senare kliniska utvecklingen till full kommersialisering, samarbetar bolaget med större läkemedelsbolag. Tidpunkten för sådana samarbeten avgörs av kostnader, risk, kompetens­

behov och det värde som ytterligare ett steg i egen regi skulle kunna bygga. Det strategiska syftet med avtalen är att säker­

ställa att projekten tillförs kunskap och resurser – och att BioInvent undviker att binda alltför stora resurser i enskilda projekt.

För att maximera bolagets möjligheter till att ta del i det totala värdeskapandet skall bolaget söka att behålla marknads­

rättigheter i enskilda geografiska marknader, där det bedöms möjligt för bolaget att etablera en konkurrenskraftig marknads­

och försäljningsorganisation. I de fall där bolagets produk­

tionskapacitet är anpassad efter behovet, kommer BioInvent också att behålla produktionsrättigheterna för det kliniska programmet, liksom för tillverkning av den kommersiella produkten. Genom att säkerställa ett aktivt deltagande i projekten tillvaratas bolagets intressen på ett optimalt sätt.

Bred portfölj

På kort tid har BioInvent tagit fram en innovativ och bred portfölj av läkemedelsprojekt. Denna portfölj breddas och byggs ut för att ge BioInvent ett flertal möjligheter till fram­

gångsrik utveckling av nya produkter och därigenom öka san­

nolikheten för kommersiell succé. På så sätt undviker bolaget att bli alltför beroende av ett enskilt projekts framgång. Bolagets kapacitet i den etablerade teknikplattformen ger goda förut­

sättningar för att bredda portföljen ytterligare.

Utgångspunkten för varje projekt är ett målprotein som är kopplat till en sjukdomsutveckling. Fyra kriterier är viktiga vid val av sådana målprotein; stor marknadspotential, starkt patentskydd, hög grad av innovation samt att målproteinet och dess biologi är väl lämpat för behandling med antikroppar.

Hittills har bolaget i huvudsak rekryterat projekten genom allianser med externa forskargrupper, antingen i akademiska miljöer eller inom industrin. Dessa forskargrupper bidrar inte bara med målprotein utan också med väsentlig biologisk och medicinsk kompetens inom sina sjukdomsområden. De bidrar i stor utsträckning även med relevanta in vitro­ och in vivo­

modeller för att testa den utvalda produktkandidaten. Strategin

har gjort det möjligt för bolaget att bygga upp en portfölj av

projekt som spänner över ett flertal medicinska områden.

vår strategi och affär

affärsidé, mål och strategier

 Kompletterande affärer genom utvecklingsuppdrag

Som partner och leverantör har BioInvent kunnat bygga den tekniska plattform som bolaget i dag utnyttjar för att bygga värden i egna projekt. Bolagets portfölj av egna projekt kom­

pletteras även i fortsättningen med utvecklingsuppdrag för partners räkning. Uppdragen innebär intäkter som balanserar något av den risk som ligger i den egna utvecklingen av läke­

medel.

Intäktsmodell

BioInvents affärsmodell innebär att bolaget får intäkter på följande sätt:

• Från en utvecklingspartner när denna köper in sig i bolagets projekt. Intäktsströmmarna förväntas innehålla:

– kontantersättning när avtalet sluts

– FoU­milstolpsersättningar, som innebär betalning när projektet passerar på förhand definierade delmål.

Antalet delmål ökar ju tidigare i utvecklingsprocessen avtalet sluts och desto större andel av betalningen faller ut sent i projektet

– ersättning för produktion av produkten för det kliniska programmet och eventuellt även för den kommersiella produkten

– royalty, som innebär en procentuell ersättning i för­

hållande till försäljningen av slutprodukten

– intäkter från försäljning av produkt i de marknader bolaget har behållit marknadsrätterna.

• Från kunder för vilka BioInvent utför utvecklingsuppdrag.

Fram till samarbetsavtalet med Genentech har BioInvents intäkter kommit från utvecklingsuppdrag. Med den partner­

strategi och den roll i utvecklingskedjan som BioInvent efter­

strävar, förväntas intäkterna från egna projekt att efterhand dominera. Målsättningen är att kontantersättningar, mil­

stolpsersättningar och produktion för kliniska program inom bolagets egna läkemedelsprojekt, tillsammans med intäkts­

strömmarna från utvecklingsuppdrag, över tid ska ge ett balanserat kassaflöde. Den långsiktiga lönsamheten säkras genom royalties och intäkter från egen försäljning i utvalda marknader samt ersättning för eventuell kommersiell produk­

tion inom projekt som framgångsrikt når marknaden.

Vår affärsidé

BioInvent utvecklar innovativa anti- kroppsläkemedel för behandling av sjukdomar där det finns stora medi- cinska behov.

Vårt mål

Skapa värden genom att bygga en uthållig portfölj av kliniska ut- vecklingsprojekt och efterhand framgångsrikt lansera ett flertal innovativa läkemedel.

Vår strategi är att

l kommersialisera produktkandida- terna i samarbete med partners

l behålla marknadsrättigheterna för egen försäljning på enskilda geogra- fiska marknader där det bedöms möjligt för bolaget att etablera en konkurrenskraftig marknads- och försäljningsorganisation

l behålla produktionsrättigheterna för kliniska program, liksom för tillverk- ning av kommersiella produkter i de fall där bolagets produktions- kapacitet är anpassad till behovet

l bredda och bygga ut portföljen av läkemedelsprojekt för att ge oss ett flertal möjligheter till produktfram- gångar och därigenom öka sannolik- heten för kommersiell succé för bolaget som helhet

l rekrytera innovativa målproteiner och/eller projekt från externa forsk- ningsgrupper och genom vår teknik- plattform utveckla unika medicinska koncept.

Vår affär kännetecknas av

l intäkter från samarbetsavtal knutna till de egna läkemedelsprojekten i form av licensavgifter, milstolps- ersättningar, löpande ersättningar för tillverkade produkter, royalties på produkternas slutförsäljning samt intäkter från egen försäljning. Därtill kommer löpande intäkter från kund- projekt

l uthållig lönsamhet förväntas uppnås den dag ett av våra projekt når marknaden. Vinst kan komma att redovisas enskilda år före denna tid- punkt, när väsentliga genombrott nås inom något av våra projekt.



Att utveckla nya läkemedel är en lång och kostsam process.

Utvecklingskostnaden för en genomsnittlig bioteknikprodukt har uppskattats till 1,2 miljarder USD – närmare 10 miljarder SEK, (The Tufts Center for the Study of Drug Development, 2006), och det tar ofta mer än 10 år att ta ett projekt från idé till färdig produkt, som är godkänd för försäljning på markna­

den. Samtidigt är risken för bakslag stor under processen – historiska data visar att endast en av tio läkemedelskandidater som testats i människa någonsin kommer att bli en kommer­

siellt såld produkt.

Läkemedelsbolagens samlade kostnader för att utveckla läkemedel har också stigit kraftigt under en lång period (Figur 1). Det är därför inte konstigt att läkemedelsindustrin är en av de branscher som lägger ner mest resurser på forskning och utveckling, 15-20 procent av sina försäljningsintäkter, vilket är mycket högt också om man jämför med andra kunskaps­

intensiva branscher. Men trots denna intensiva satsning på intern forskning har läkemedelsbolagen haft svårt att komma med innovationer som lett till nya produkter. Antalet årligen lanserade produkter har varit tämligen konstant under de senaste decennierna, och faktisk fallit kraftigt den senaste tio­

årsperioden (Figur 1). Samtidigt faller patentskyddet för flera av de stora läkemedelsbolagens storsäljande produkter (s.k.

”blockbusters”), vilket gör att företagen riskerar en avtagande tillväxt framöver. Man talar om en innovations­ eller produk­

tivitetsklyfta inom branschen – att det trots ökade satsningar inte kommer ut fler nya läkemedel, samtidigt som stora medicinska behov väntar på en lösning.

innovationsklyftan – det stora Behovet av nya läkemedel

Det råder ett underskott av nya läke­

medelsprojekt på marknaden. Det visar sig genom att konkurrensen ökar också för tidiga läkemedelsprogram. Samti­

digt stiger priserna på innovativa pro­

jekt. BioInvent är utmärkt positionerat att möta detta behov från de stora bioteknik­ och läkemedelsbolagen.

0 10 20 30 40 50 60

86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Antal nya godkända läkemedel Global kostnad F&U (miljarder USD)

Antal nya godkända läkemedel per år

Innovations- klyftan

Total kostnad för forskning och utveckling (F&U)

Figur 1. Kraftigt ökade utvecklingskostnader har inte lett till ett ökat antal nya lanserade läkemedel (Datamonitor 2006).

 Marknadsdynamik – Priserna stiger på tidiga projekt

Bristen på interna projekt med bärkraft att nå marknaden har medfört att stora bolag i allt större utsträckning söker licensiera projekt utifrån (Figur 2), och då ofta projekt som utvecklats av relativt sett mindre bioteknikbolag som specialiserat sig på tidig läkemedelsutveckling. Därmed har efterfrågan på exter­

na projekt ökat och följaktligen förefaller bolagen att betala mer för detta nu än tidigare, både antalet affärer och genom­

snittsvärdet på affärerna ökar (BioCentury, 2005; Datamonitor 2006). En annan konsekvens, som blivit tydligare under de senaste 1-2 åren, är att de större bolagen i större utsträckning tenderar att söka licensmöjligheter bland tidiga projekt, också projekt som är i den prekliniska utvecklingsfasen, som föregår de obligatoriska kliniska prövningarna i människa (Datamo­

nitor 2006). Det genomsnittliga priset på ett tidigt projekt har ökat från kring 20 miljoner till 75 miljoner USD den senaste femårsperioden (Figur 3). Det är dock värt att beakta att så­

dana siffror är svåra att jämföra, eftersom avtalsstrukturen har stor inverkan på storleken av totalsumman. Men det förefaller som om det finns klara belägg för att priserna stigit betydligt vid licensieringsaffärer. Under senare år har också bolag som traditionellt betecknats som bioteknikbolag i allt högre ut­

sträckning börjat nå marknadsföringsfasen av sina produkter.

De amerikanska bolagen ligger i detta avseende ett antal år före de europeiska bolagen. De största bioteknikbolagen som till exempel Amgen, Genentech och Gilead, har i dag flera storsäljande produkter på marknaden, och värderingar i nivå

innovationsklyftan – det stora Behovet av nya läkemedel

med de allra största läkemedelsbolagen. Dessa bolag visar också en betydligt större tillväxtkraft, med årliga omsättnings­

ökningar på 20-40 procent mot läkemedelsbolagens 5-15%, och kännetecknas av en stark forskningsprofil. De stora bioteknik­

bolagen har också varit framgångsrika med att licensiera pro­

dukter utifrån och en allt större andel av licensavtalen sker mellan bioteknikföretag, snarare än mellan bioteknikföretag och läkemedelsbolag (Recap 2006).

BioInvent är utmärkt positionerat för att möta behovet av nya läkemedelsprojekt från läkemedelsindustrin

BioInvent är ett bioteknikföretag med en bred teknikplattform för att utveckla antikroppsbaserade läkemedel. Tillsammans med en effektiv preklinisk utveckling, mångårig erfarenhet av antikroppsproduktion, och egen klinisk utvecklingsavdelning är bolaget väl positionerat att kunna ta fram terapeutiska anti­

kroppar, en kategori läkemedel som växer kraftigt på mark­

naden. Det finns flera skäl att antikroppsläkemedel har blivit framgångsrika och representerar ett stort värde för företagen som utvecklat dem.

Antikroppar är naturens egna försvarsmolekyler

Antikroppar är genom evolutionen optimerade att på effekti­

vaste sätt känna igen och eliminera främmande eller skadliga substanser. Antikropparna är högst selektiva, och i dess natur­

liga form mycket väl tolererade av kroppen. Det innebär att

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

2000 2001 2002 2003 2004

Figur 2. Antal produkter som licensierats in av de 20 största läkemedelsbolagen (Datamonitor, 2006)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

1991-93 1994-96 1997-99 2000-02 2003-05 Figur 3. Genomsnittlig betalning i miljoner USD för läkemedelsprojekt i preklinisk fas (1991­2005) (Recap, 2006)

10

aktiviteten kan förväntas vara mer förutsägbar och risken för oönskade biverkningar lägre än för konventionella läkemedel.

Antikroppar medger snabbare utveckling till lägre kostnad

Utvecklingstiden för antikroppar är kortare än för traditionella läkemedel främst i den prekliniska fasen. Tiden från koncept till klinisk utveckling har uppskattats till endast 40 procent jämfört med traditionella småmolekylära läkemedel (SCRIP 2002). Kostnaden är också betydligt lägre, SCRIP (2002) anger att den prekliniska utvecklingskostnaden är två miljoner USD för ett typiskt antikroppsläkemedel, medan ett traditio­

nellt småmolekylärt läkemedel kostar tio gånger så mycket.

Orsaken till detta är att konventionella läkemedel kräver dyrbar optimering och vanligtvis mer krävande toxikologiska studier. Det är därför svårare att hitta en läkemedelskandidat med de önskade egenskaperna.

Antikroppsläkemedel ökar sannolikheten för framgång

BioInvents antikroppar är kroppsegna och mycket specifika.

Därmed ökar sannolikheten för framgång i toxikologiska och tidiga kliniska studier, där biverkningar och läkemedlets om­

sättning i kroppen undersöks. Antikroppar har en naturlig biologisk funktion i kroppen, och därmed är verkningsmeka­

nismen vanligtvis enklare att förutse än för traditionella läke­

medel. Det kan förklara varför risken för oväntade bakslag även förefaller vara lägre i senare kliniska utvecklingsfaser. Statistik över tidigare genomförda kliniska studier visar att antikroppar och andra biologiska läkemedel har upp till tre gånger större sannolikhet än kemiska molekyler att nå marknaden (CMR International R&D Factbook 2004).

Antikroppsläkemedel är unika

Kommersiella terapeutiska antikroppar är vanligen monoklo­

nala, d.v.s. alla producerade molekyler är exakt lika varandra och har samma egenskaper. Men eftersom de är biologiska produkter och produceras av levande celler är de svåra att kopiera. Därmed kan man förvänta att antikroppsläkemedel kommer att ha längre livscykler, med mindre konkurrens från bolag som tillverkar kopior av läkemedel efter att patent­

skyddet gått ut.

Ett händelserikt år

Det senaste året har varit händelserikt för biotekniksektorn i allmänhet och antikroppsbolagen i synnerhet. Det har före­

kommit många betydande licensieringsaffärer, och flera upp­

köp av antikroppsbolag med produkter under utveckling och innovativa teknologier. Enligt PharmaDeals databas ingicks 159 avtal kring antikroppsprodukter under 2006. Därmed visades att terapeutiska antikroppar är den kommersiellt kanske mest intressanta kategorin bland bioteknikprodukter. Ett tyd­

ligt enskilt exempel på detta är att den danska antikroppsspe­

cialisten Genmab strax innan jul licensierade ut en antikropp i sen klinisk fas för behandling av cancer till brittiska läke­

medelsbolaget GlaxoSmithKline (GSK) för drygt 450 miljoner USD i förskottsbetalning och aktier, och med tillägg av totala framtida möjliga betalningar på 1600 miljoner USD. Därmed blev det den produktaffär som hittills är den värdemässigt största inom läkemedelsbranschen. Även amerikanska Genentech var inblandad i en större affär strax efter jul, då man licensierade rättigheterna till en annan cancerantikropp i klinisk fas II från amerikanska Seattle Genetics, där totalsumman kan nå 800 miljoner USD. Bara dagar senare offentliggjorde BioInvent och Genentech sitt samarbetsavtal, vilket avslutade ett hektiskt licensieringsår för det stora amerikanska bioteknikbolaget, som var inblandat i sex större licensieringsavtal.

Ett flertal antikroppsbolag blev vidare uppköpta under året. En kategori gällde företag med produkter på eller nära marknaden – här märks Genentechs köp av Tanox för drygt 900 miljoner USD, och Novartis köp av brittiska NeuTec för 560 miljoner USD. En viktig affär var när AstraZeneca i somras köpte brittiska CAT för mer än 1 miljard USD. CAT var en av pionjärerna inom fag­displayteknologin och hade ett flertal produkter i klinisk prövningsfas. Ett annat bolag, Domantis, med en stark teknologi för upptäckt av en särskild typ av antikroppsläkemedel men ingen produkt i klinisk ut­

veckling, blev också uppköpt under året. Här var köparen GSK och prislappen drygt 450 miljoner USD. En tredje kategori utgör antikroppsbolag, med teknologier som kan förbättra egenskaperna hos läkemedelskandidaterna. Merck köpte två sådana teknologibolag, nämligen Abmaxis och GlycoFi.

En tabell över större affärer inom antikroppsmarknaden

under senaste året följer på nästa sida.

11

Större affärshändelser under senaste året som involverar antikroppsprodukter, -bolag, eller -teknologier (källa: PharmaDeals)

Datum Företag Partnerföretag Typ av affär

Totalt värde exklusive royalty (milj. USD)

Kontant- ersättning (milj. USD)

Aktier (milj. USD)

Total milstolps- ersättningar

(milj. USD) Produktstatus jan,

2007

BioInvent International AB

Genentech, Inc. Produktlicens – Nordamerika, F&U-samarbete

190 15 175 Preklinik

jan, 2007

Seattle Genetics, Inc.

Genentech, Inc. Produktlicens, utvecklingssamarbete,

860 60 800 Klinisk fas 2

jan, 2007

Ablynx NV Boehringer Ingelheim GmbH

Produktlicens, F&U-samarbete

265 Forskningsfas

dec, 2006

Genmab AS GlaxoSmithKline plc Utvecklingssamarbete, försäljningssamarbet, produktlicens

2100 102 357 1600 Klinisk fas 3

dec, 2006

Domantis Ltd GlaxoSmithKline plc Företagsköp 454 Preklinik

dec, 2006

AC Immune Ltd Genentech, Inc. Produktlicens, F&U-samarbete

300 Preklinik

nov, 2006

Tanox, Inc. Genentech, Inc. Företagsköp 919 Marknadsförd

produkt, klinisk fas 2

nov, 2006

Ablynx NV Wyeth Pharmaceuticals Produktlicens, F&U-samarbete,

212 Forskningsfas

nov, 2006

XOMA Ltd Takeda

Pharmaceutical Co. Ltd

Flerproduktsamarbete F&U-samarbete, tillverkning

100 Forskningsfas

jun, 2006

NeuTec Pharma plc

Novartis AG Företagsköp 569 Registrerings-

fas, klinisk fas 3

maj, 2006

Cambridge Antibody Technology plc

AstraZeneca plc Företagsköp 1074 Marknadsförd

produkt, Klinisk fas 2, Klinisk fas 1,

maj, 2006

Immunomedics, Inc. UCB Group Produktlicens, utvecklingssamarbete

203 38 20 145 Klinisk fas 3

maj, 2006

Abmaxis, Inc. Merck & Co., Inc. Företagsköp 80

maj, 2006

GlycoFi, Inc. Merck & Co., Inc. Företagsköp 400

mar, 2006

Argos Therapeutics

Novo Nordisk AS Produktlicens, teknologisamarbete

69 Forskningsfas

jan, 2006

Trubion Pharma- ceuticals, Inc.

Wyeth Pharmaceuticals Utvecklingssamarbete, försäljningssamarbet, F&U-samarbete,

800 40 760 Klinisk fas 2

12

Bioinvents pipeline

– mot klinik med starka samarBetspartners

Klinisk fas I/II Klinisk fas III Registrering

& lansering Upptäckt av

målprotein Preklinisk

forskning Preklinisk

utveckling

Trombos TB-402 med TromboGenics Åderförkalkning BI-204 med Genentech Cancer TB-403 med TromboGenics

Cancer Angiomotin

Cancer Tumördödande antikroppar (2 projekt)

Ögonsjukdomar forskningsprojekt med Immusol

Infektionssjukdomar Tat (HIV) Cancer forskningsprojekt med UCB Celltech

Ögonsjukdomar Angiomotin Utvecklingsprojekt

Forskningsprojekt

slutfört pågående

BioInvent har på kort tid tagit fram en innovativ och bred portfölj av läkemedelsprojekt. Syftet är att utveckla antikropps­

läkemedel för sjukdomsområden med stort medicinskt behov.

Samtliga projekt representerar unika medicinska koncept med gott stöd av patent och patentansökningar. En bred portfölj av mogna projekt ger lägre risk och flera möjligheter till kom­

mande framgång på ett kostnadseffektivt sätt. Genom att ingå partnerskap runt vissa produkter får företaget tillgång till vär­

defull kompetens samtidigt som utvecklingsrisken kan be­

gränsas betydligt.

Tillsammans med partnern ThromboGenics tog BioInvent i

februari 2007 produktkandidaten TB­402 in i klinik. Resultat

från denna första studie väntas i slutet av 2007. Samtidigt har

bolagets övriga projekt framgångsrikt avancerat genom den

prekliniska forskningsfasen, varför det finns förutsättningar

att påbörja kliniska studier av TB­403, tillsammans med

ThromboGenics, och BI­204, tillsammans med Genentech,

inom en nära framtid. Därmed står bolaget väl rustat med en

bred, diversifierad och snabbt mognande läkemedelsportfölj.

1

Bi-204

partneravtal med det ledande

antikroppsBolaget genentech möjliggör fortsatt kraftfUll Utveckling av projektet

I januari 2007 ingick BioInvent ett partneravtal med det stora amerikanska bioteknikbolaget Genentech för att gemensamt utveckla och kommersialisera BI­204. Avtalet innebar att Genentech erhöll de nordamerikanska rättigheterna till läke­

medlet medan BioInvent behöll rättigheterna för resten av världen. Därmed har BioInvent en idealisk samarbetspartner, som har en erkänd förmåga att utveckla och kommersialisera antikroppsläkemedel. Styrkan, kompetensen och erfarenheten var viktiga kriterier vid valet av samarbetspartner. Det var också betydelsefullt för BioInvent att kunna behålla rättig­

heterna till läkemedlet för resten av världen, utanför Nord­

amerika, och att dela ansvaret med samarbetspartnern för den fortsatta kliniska utvecklingen av läkemedelskandidaten. Där­

med säkerställde bolaget ett fortsatt kraftfullt engagemang i utvecklingsprocessen, och kan dra nytta av Genentechs avse­

värda erfarenhet vid utveckling av antikroppsbaserade läke­

Indikation: Förhindra ytterligare hjärtinfarkt hos patienter med akut kranskärlssjukdom.

Målprotein: Oxiderade ApoB100-proteiner i LDL- partiklar.

Förväntade konkurrensfördelar: Behandlingen förväntas kunna minska plackstorlek och förlänga överlevnaden.

Samarbetspartner: Klinisk utveckling sker i samarbete med Genentech, som har de amerikanska kommersialise- ringsrättigheterna till läkemedlet. Patenträttigheterna till projektet bygger på forskning vid Universitetssjuk- huset MAS i Malmö och Cedars-Sinai i Los Angeles.

Status: Toxikologiska studier pågår.

Närliggande milstolpe: Start av kliniska studier av läkemedlet i friska frivilliga individer.

fakta

medel. Dessutom behåller BioInvent en stor flexibilitet med avseende på bolagets deltagande i projektets framtida utveck­

ling och kommersialisering, med möjlighet att delta i den be­

tydande värdetillväxt som senare steg av läkemedelsutveckling innebär, eller ingå framtida partneravtal för andra geografiska områden.

BI­204 är en human antikropp som riktar sig mot oxide­

rade former av det onda kolesterolet LDL. BI­204 har i ett flertal djurmodeller visats högst väsentligt kunna reducera så­

väl plackbildning som utbredningen av redan existerande plack. Behandling med BI­204 påverkar den inflammatoriska processen i åderförkalkningsplacken, med minskad skadlig in­

flammation och plackutbredning som följd.

Det toxikologiska programmet pågår. Kliniska studier av

BI­204 i friska frivilliga individer är nästa milstolpe.

1

BI- 204

1

BioInvents strategi för behandling av åderförkalkning är att eliminera den oönskade effekten av oxiderade former av ett lipoprotein (apoB100) som ingår i LDL-partikeln. LDL är känt som ”det onda kolesterolet”. De senaste årens forskning har visat på starka samband mellan dessa oxiderade partiklar och skadliga inflammationer i kärl- väggen. Sådana inflammationer leder till att åderförkalk- ningsplack bildas, och att dessa kan brista och orsaka blodproppar.

De oxiderade LDL-partiklarna kan användas som mål- protein för antikroppsläkemedel. Konceptet att skydda kärlen mot åderförkalkning med hjälp av vissa typer anti- kroppar mot målproteinerna stöds av tidigare forskning.

Skyddet visade sig här vara kopplat till en ökad nivå av naturligt förekommande antikroppar mot målproteinerna.

Studien visade att utvecklingen av plack minskade när mängden antikroppar ökade. Det finns således goda skäl att tro att antikroppar riktade mot oxiderade LDL-partiklar ska ha en skyddande effekt mot åderförkalkning.

Kliniskt behov

BI-204 förväntas att kunna användas hos patienter som nyligen haft en hjärtinfarkt. Dessa patienter har en kraf- tigt ökad risk för komplikationer – 30 procent drabbas av ytterligare infarkt inom tre år. För närvarande saknas effektiva läkemedel som har en påtaglig effekt på sjuk- domens grundorsak, den vanligen utbredda åderförkalk- ningen i patienternas kärl.

Åderförkalkning kännetecknas av förträngningar i blodkärlen och uppstår när kolesterol inlagras i kärlväg- garnas insida och bildar plack. Sådana plack gör kärlen trängre, försvårar blodgenomströmningen, och ökar risken för allvarliga sjukdomar som hjärtinfarkt. Drygt 15 miljoner personer på de fem största marknaderna har genomgått åtminstone en hjärtinfarkt.

En viktig riskfaktor för utveckling av åderförkalkning är höga kolesterolnivåer i blodet, och dagens behand- lingsstrategi är därför att sänka kolesterolvärdena. Stati- ner är den dominerande läkemedelsgruppen för detta ändamål. Statinerna sänker halten av lipider i blodet genom att hämma ett enzym som behövs för kolesterol- bildning. Behandling med statiner har väsentligt redu- cerat antalet insjuknanden i hjärt-kärlsjukdomar som förknippas med åderförkalkning. Fortfarande drabbas ett stort antal av de patienter som behandlas med statiner ändå av hjärtinfarkt eller stroke.

Det finns alltså ett stort medicinskt behov av ny be- handling mot åderförkalkning, som kan stabilisera plack som riskerar att brista – och helst också reducera deras storlek. Eftersom ett sådant läkemedel skulle ha mycket stora kommersiella möjligheter bedrivs omfattande forskning inom detta område.

Marknad och konkurrens

Lipidsänkande läkemedel är, jämsides med magsårs- mediciner, den största gruppen läkemedel i världen.

Försäljningen år 2004 motsvarade 26 miljarder USD (Datamonitor 2006). Här ingår statiner, som står för den värdemässigt största andelen av de läkemedel som används vid behandling av åderförkalkning.

Ett drygt dussintal bolag slåss nu på denna marknad.

Klassens storsäljare är atorvastatin, som därtill är det mest sålda läkemedlet alla kategorier. Utöver statinerna förväntas nya kombinationspreparat, att dominera be- handlingen av patienter med höjda lipidnivåer, åderför- kalkning och andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom under överskådlig tid.

Som nämnts ovan hjälper dessa läkemedel långt ifrån alla patienter med åderförkalkning. Dödligheten förblir hög. Stora kliniska studier har visat att statinernas effekt på plackstorlek i bästa fall endast är måttlig.

Nya läkemedel under utveckling har i kliniska studier visat minskad plackstorlek i kärl hos patienter. Detta har på senare tid kraftigt ökat intresset för innovativa be- handlingsformer som påverkar sjukdomsförloppet vid åderförkalkning. De nämnda läkemedlen verkar genom att öka den positiva effekten av ”det goda kolesterolet”

HDL. Ett sätt att öka nivån på HDL är att blockera ett centralt enzym i kolesterolmetabolismen, kallat CETP.

CETP-hämmare har allmänt setts som det mest lovande angreppssättet att angripa åderförkalkningsprocessen genom att påverka nivån av HDL. Under 2006 stoppades dock den vidare utvecklingen av det längst komna pre- paratet med denna verkningsmekanism, eftersom det i en pågående större fas III-studie visade sig ge upphov till allvarliga biverkningar.

BioInvents antikropp skiljer sig från dessa preparat genom att den inte bara förväntas minska plackvolymen generellt, utan också minska inflammationen i kärlväggen, och därigenom stabilisera instabila plack. Vår hypotes är också att biverkningsprofilen ska visa sig gynnsam efter- som målproteinet är en toxisk degenerativ substans och inte ett enzym eller annan molekyl som har en bestämd fysiologisk funktion i kroppen.

Status i projektet

Under 2006 har fortsatta experiment vidare klarlagt BI-204’s verkningsmekanism. Data stöder att mekanismen bakom BI-204 är en modulering av den inflammatoriska processen med en reduktion av pro-inflammatoriska celler i behandlade plack som resultat, vilket i sin tur leder till minskad nybildning av plack och regression av redan befintliga plack. Sålunda har försök i djurmodeller be- kräftat att behandling med BI-204 har högst signifikanta effekter på plackens utbredning och sammansättning.

Det toxikologiska programmet pågår. Kliniska studier av BI-204 i friska frivilliga är nästa milstolpe.

Patentskydd

De oxiderade former av apolipoproteinet apoB-100 som förorsakar de skadliga inflammationerna i kärlväggen, användningen av dem i läkemedelsutveckling samt pro- dukter som riktar sig mot dessa målproteiner är patent- sökta i ett 40-tal länder, inklusive stora marknader som USA, Europa, Kanada, Japan, Australien, Kina och Indien.

tB-402

ny tromBoshämmare i klinisk Utveckling

Indikation: Förebygga uppkomst av stroke hos patienter med förmaksflim- mer och att förebygga trombos i anslutning till ortopedisk kirurgi.

Målprotein: Faktor VIII. Antikroppen hämmar denna koagulationsfaktor endast delvis.

Förväntade konkurrensfördelar:

Den partiella hämningen av koagu- lationen med en human antikropp förväntas ge liten risk för biverkningar som blödning och levertoxicitet. Lång- tidsverkande medicin eliminerar behov av dagliga behandlingar och under- lättar patientövervakning.

Samarbetspartner: Produkten utvecklas i samarbete med Thrombo- Genics Ltd. Professor Marc Jacquemin, Flanders Interuniversity Institute of Biotechnology (VIB) och universitetet i Leuven, Belgien, har utvecklat koncep- tet och kvarstår som samarbetspartner.

Status: Kliniska studier som syftar till att undersöka om TB-402 är säkert inleddes i februari 2007 i Danmark.

Närliggande milstolpe: Den kliniska fas I-studien förväntas rapporteras i slutet av 2007.

fakta

Den nyligen påbörjade kliniska utvecklingen av den nya läke­

medelskandidaten TB­402 innebär att en viktig milstolpe för BioInvent och dess samarbetspartner ThromboGenics har uppnåtts. Läkemedlets vidare framgång kan dock framför allt sägas vara betydelsefull för de många patienter som varje ris­

kerar att drabbas av livshotande blodproppsbildning (trom­

bos), till exempel i samband med större operationer eller som en följd av vissa hjärtarytmier, såsom förmaksflimmer.

TB­402 representerar ett nytt sätt att förebygga uppkomst av trombos. Det är en human antikropp riktad mot Faktor VIII, som spelar en avgörande roll vid blodets koagulering.

Antikroppen har uppvisat en fördelaktig partiell hämning av Faktor VIII även då den ges i mycket höga doser. Detta är ett unikt koncept som möjliggör att trombosbildning kan be­

gränsas effektivt och med en långvarig effekt och liten risk för blödningsbiverkningar. Läkemedlet förväntas inte kunna överdoseras.

Resultat från fas I­studien, vars främsta syfte är att påvisa att TB­402 är säker, förväntas att kunna presenteras i slutet av 2007. Därefter planeras en fas IIa­studie, som också kommer att kunna ge en indikation på om TB­402 ger önskad trom­

boshämmande effekt i patienter som har genomgått ortope­

disk kirurgi.

TB-402

1

1

TB-402 är en human monoklonal anti-Faktor VIII-anti- kropp, en helt ny antikoagulantiabehandling för flera sjukdomar som förmaksflimmer och djup ventrombos.

Antikroppen har den unika egenskapen att hämma koa- gulationen endast delvis, oavsett vilken koncentration den enskilda patienten uppnår vid behandlingen. Därmed får behandlingen en gynnsam säkerhetsprofil, vilket be- kräftats i genomförda prekliniska försök, samtidigt som den tromboshämmande effekten har varit mycket god.

Läkemedelskandidaten har uppvisat en fördelaktig partiell hämning av koagulationsfaktorn Faktor VIII, även då den administrerats i mycket höga doser. Detta indikerar en väl kontrollerad hämning av Faktor VIII- aktivitet, med låg risk för spontanblödning, vilket gör att överdosering och behov av patientövervakning skulle kunna undvikas. Faktor VIII är en faktor i processen som gör att blodet koagulerar. Data från prekliniska försök indikerar att läkemedlet kan ges som engångsbehand- ling av akuta tillstånd och en till två gånger per månad vid behandling av kroniska tillstånd som förmaksflimmer, medan alla i dag tillgängliga antikoagulantia kräver daglig dosering. Detta indikerar att en produkt med god säkerhetsprofil, som tillåter enkel administrering och ger bra följsamhet (compliance), kan utvecklas.

Projektet drivs inom samarbetet med ThromboGenics, och är en del av ett större samarbete mellan bolagen inlett under 2004. Parterna kommer att genomföra det fortsatta utvecklingsprogrammet gemensamt. Projektet bygger på forskning kring hämning av koagulations- faktorn Faktor VIII under ledning av professor Marc Jacquemin, Flanders Interuniversity Institute of Biotech- nology (VIB) och universitetet i Leuven, Belgien, i sam- arbete med ThromboGenics.

Kliniskt behov

Flera patientgrupper, kanske främst patienter med för- maksflimmer, är i stort behov av förbättrad och säker antikoagulantiabehandling. De drabbas ofta av kompli- kationer som små blodproppar i lungorna (lungemboli), vilket kan leda till slaganfall om blodproppen transpor- teras till hjärnan. TB-402 har goda förutsättningar att kunna utgöra ett nytt, effektivt och säkert behandlings- alternativ för denna patientgrupp.

Den första kliniska prövningen som inleddes i februari 2007 i Danmark sker i friska frivilliga individer, medan prövningar av TB-402 i patienter kommer att ske i indivi- der som genomgått ortopedisk kirurgi. Dessa patienter riskerar att drabbas av komplikationen lungemboli.

Nuvarande behandling, främst olika heparinläkemedel, kräver dagliga injektioner och ger ibland upphov till all- varliga blödningar utan att förhindra uppkomst av djup ventrombos hos alla patienter. Andra nyare behandlings- former uppvisar också blödningsbiverkningar. Därför är biverkningsprofilen, i synnerhet beträffande risken för blödning, synnerligen viktig för nya antikoagulations- läkemedel.

Dödligheten hos patienter som drabbas av djup ven- trombos eller lungemboli är hög och samhällets kostnader till följd av patienternas vårdbehov och efterföljande långvariga sjukdomsförlopp är stora. Nuvarande be- handling för dessa patientgrupper kan förbättras, efter- som den medför risk för allvarliga blödningskomplika- tioner och kräver daglig dosering av läkemedlen. En behandling baserad på en partiell inhibering av Faktor VIII genom att ge patienten en human antikropp, för-

väntas i motsats till nuvarande behandling kunna ges vid ett enda tillfälle – eller med upp till två till fyra veckors mellanrum för kroniska tillstånd. Den förväntas också innebära låg risk för blödning och andra biverkningar såsom levertoxicitet.

Marknad och konkurrens

Bland oral antikoagulantia märks Warfarin, vilken ofta ges vid behandling för att förebygga emboli vid förmaks- flimmer. Warfarin medför risker att använda eftersom den exakta doseringen är mycket viktig. Warfarin är ett av de tio mest förskrivna läkemedlen och bara i USA får tre miljoner patienter mer än 30 miljoner förskrivningar per år (BioCentury 2004). Den viktigaste injicerbara anti- koagulationsbehandlingen är så kallat lågmolekylärt heparin, med en årlig försäljning av 3,5 miljarder USD (Datamonitor). Heparinbehandling kännetecknas av ett behov av dagliga injektioner. Två nyare injicerbara koagulationshämmare är fondaparinux och idraparinux, som förväntas nå en försäljning 2010 av 350-400 miljoner USD (Datamonitor).

BioInvents koncept – att hämma Faktor VIII partiellt – är unikt. Det finns dock ett antal alternativa strategier under utveckling för att hämma koagulationen. De kan delas upp i följande undergrupper (Hirsch, 2004, Blood):

• hämmare av Faktor VIIa och dess signalering (till exempel TFPI)

• hämmare av Faktor Xa (fondaparinux och idraparinux)

• aktiverat protein C och lösligt thrombomodulin (drotregocin-alfa, ART-123)

• direkta thrombinhämmare (hirudin, bivalirudin, ximelagtran).

Flera av dessa kandidater har visat lovande effektdata i kliniska studier. Vissa av preparaten har dock visat be- svärande sidoeffekter som blödningar, utan att effektiva motmedel finns, eller toxitetsproblem som leverpåverkan.

Ungefär 1,5 miljoner knä- och höftledsoperationer, och en miljon akuta fall med lungemboli, förekommer årligen på de sju största läkemedelsmarknaderna. Antalet fall ökar också relativt snabbt på grund av riskfaktorer som åldrande befolkning och fetma.

Marknaden för tromboshämmande läkemedel (vilken inkluderar både antikoagulantia och hämmare av blod- plättsagreggation) beräknas vara värd drygt tio miljarder USD 2004, och ha en tillväxt på över sex procent per år det kommande decenniet.

Status i projektet

Kliniska studier i friska frivilliga individer inleddes i februari 2007 med läkemedelskandidaten TB-402. Anti- kroppen har i prekliniska studier uppvisat en fördelaktig partiell hämning av Faktor VIII även då den ges i mycket höga doser. Omfattande försök i flera djurmodeller har visat att TB-402 minskade risken för trombos utan att öka risken för blödningar. Den påbörjade fas I-studien förväntas presenteras i slutet av 2007, för att följas av ett fas IIa-program i patienter som har genomgått ortopedisk kirurgi.

Patentskydd

Antikroppar som endast delvis hämmar Faktor VIII, farmaceutiska beredningar innehållande sådana anti- kroppar samt användningen av dem i läkemedelsutveck- ling är patentsökta i bland annat Europa, Japan, Kanada, USA och Australien.

1

TB­403 angriper tumörens blodförsörjning och svälter därmed ut den. Behandlade patienter förväntas drabbas av färre bi­

verkningar än med konkurrerande läkemedel.

Läkemedelskandidaten är en humaniserad antikropp som visat på god specificitet för målproteinet PlGF. Det är en tillväxt­

faktor som utsöndras av tumörer och är specifikt uppreglerad vid till exempel cancer och kroniskt inflammatoriska tillstånd.

Den påverkar nybildningen av kärl i vävnader som befinner sig under stress. I motsats till VEGF, som det registrerade läkemedlet Avastin riktas mot, tycks inte PlGF reglera normal, fysiologisk, angiogenes. Denna egenskap är viktig, eftersom hämning av PlGF därigenom kan förväntas ha färre bieffekter men ändå ge önskad effekt mot olika sjukdomstillstånd.

TB­403 kommer i första steget utvecklas för behandling av cancersjukdomar. Exempel på indikationer kan vara prostata­

cancer och cancer i grov­ och ändtarm. Den har potential att kunna ingå som en del i en kombinationsterapi där också andra cancerläkemedel som cellgifter och hormonbehandling ingår. I framtiden förväntas det även att kombinationer av flera angiogeneshämmare kommer att förbättra behandlings­

resultaten. Utveckling av resistens mot en aktiv hämmare genom att tumören uppreglerar andra tillväxtfaktorer kan där­

med förhindras eller fördröjas. Det finns också goda skäl att förvänta sig att TB­403 kan komma att användas inom andra sjukdomar där nybildning av kärl spelar en viktig roll.

Läkemedelskanditaten (TB­403) har i prekliniska studier visat på god hämning av PlGF­associerad angiogenes. Toxiko­

logiska studier pågår. Projektet utvecklas inom alliansen med ThromboGenics.

Indikation: Cancerformer känsliga för kärlnybildning, till exempel cancer i bukspottkörtel, prostata, njure, tjock- och ändtarm, bröst och lunga.

Målprotein: PlGF, en tillväxtfaktor som binder till receptorn VEGFR1 i nybildade kärls endotelceller.

Förväntade konkurrensfördelar:

Anti-PlGF förväntas ha effekt även i patienter resistenta mot anti-VEGF- behandling. Förväntad fördelaktig biverkningsprofil, eftersom PIGF främst utsöndras vid patologiska tillstånd.

Samarbetspartner: Utvecklingen av projektet sker i samarbete med ThromboGenics Ltd, tillsammans med professor Peter Carmeliet vid universi- tetet i Leuven.

Status: Det toxikologiska programmet pågår.

Närliggande milstolpe: Kliniska fas I-studier.

fakta

tB-403

antikropp som stryper Blodförsörjningen till tUmörer

TB-403

1

TB-403 är en humaniserad antikropp som riktar sig mot tillväxtfaktorn PlGF som utsöndras av tumörer. Det är en homolog till VEGF och binder till en av dess receptorer.

PlGF är specifikt uppreglerad vid till exempel cancer och kroniskt inflammatoriska tillstånd och påverkar därmed nybildningen av kärl i vävnader som befinner sig under stress. I motsats till VEGF tycks inte PlGF reglera normal, fysiologisk angiogenes. VEGF-hämning har visats ge upp- hov till vissa bieffekter som, neuropati, högt blodtryck, samt sällsynta allvarliga biverkningar i tarmslemhinnan.

Hämning av PlGF förväntas sålunda ha en fördel genom att förorsaka begränsade bieffekter men ändå ge önskad effekt. Det finns också anledning att tro att TB-403 kan komma att ha effekt även i vissa patienter som inte sva- rar på anti-VEGF-behandling. Denna hypotes understöds av djurdata som BioInvents och ThromboGenics samar- bets-partner professor Peter Carmeliet vid universitetet i Leuven har visat.

Kliniskt behov

Cancer är en heterogen sjukdomsgrupp, vilket försvårar utvecklingen av läkemedel som riktas direkt mot tumör- celler med avsikt att döda dem. En ny och attraktiv stra- tegi är att angripa tumören indirekt genom att hämma tillväxten av nya blodkärl.

Bildandet av nya blodkärl är en process som kallas angiogenes. Dessa blodkärl förser växande vävnad med näring och transporterar bort avfall. Tumörer över en viss storlek är beroende av att det bildas nya blodkärl för att kunna växa och överleva. En substans som hämmar till- växten av nya blodkärl kan därmed minska tillväxten av tumören och öka möjligheten för patientens överlevnad.

En sådan behandling kan användas mot en rad olika cancerformer, exempelvis i bukspottkörtel, prostata, njure, tjock- och ändtarm, bröst och äggsstockar samt vid lung- cancer och lymfom. Läkemedel mot var och en av dessa sjukdomar har en försäljningspotential från några hundra miljoner och upp till några miljarder USD.

I dag behandlas de nämnda cancerformerna oftast med olika kombinationer av cellgifter eller strålning samt kirurgiska ingrepp. Vissa cancerformer är dessutom käns- liga för hormonterapi. Angiogeneshämmare förväntas fungera tillsammans med nuvarande terapi, vilket styrks av genomförda kliniska prövningar av andra angiogenes- hämmare under utveckling och på marknaden. Effekten av behandlingen har då visats vara additiv eller till och med synergistisk såväl hos patienter som nyligen påbörjat behandling som hos patienter som genomgått flera behandlingskurer. Därför har angiogeneshämmare som klass ett brett användningsområde, dels genom att många tumörformer är lämpade för behandling, dels för att en stor andel av patienterna förväntas kunna dra nytta av behandlingen.

Marknad och konkurrens

Intresset för angiogeneshämmare i cancerbehandling har ökat kraftigt under det senaste året. En huvudorsak till detta är att antikroppen bevacizumab (Avastin) under 2004 godkändes i både USA och Europa för kombina- tionsbehandling med cellgifter av tjock- och ändtarms-

cancer, och sedermera under 2006 i USA också för icke- småcellig lungcancer. Produkten har snabbt blivit en stor försäljningsframgång med en försäljning under 2006 på 1746 miljoner USD enbart i USA (Genentech Q406). Detta understryker denna nya läkemedelsklass stora potential och visar att den svarar mot ett stort medicinskt behov.

Bevacizumab fungerar genom att binda till och blockera den angiogenesfrämjande faktorn VEGF, som en del tumörer utsöndrar.

För närvarande finns totalt mer än 30 angiogenes- hämmare i klinisk utveckling. Troligen kommer det om ett decennium att finnas ett flertal angiogeneshämmare på marknaden som riktar sig mot olika segment. Genom sitt unika koncept och dess breda användningsområden för- väntas bolagets projekt att stå sig väl i denna konkurrens.

I framtiden kan det förväntas att kombinationer av angiogeneshämmare kommer att förbättra behandlings- resultaten. Tumörens förmåga att utveckla resistens mot en aktiv hämmare genom att utsöndra andra tillväxtfak- torer kan då förhindras eller fördröjas.

Amerikanska ImClone utvecklar en antikropp mot PlGF:s receptor VEGFR1 (eller Flt-1), som är i tidig klinisk prövningsfas. Merck utvecklar en annan molekyl, en så kallad siRNA, som hämmar cellens produktion av VEGFR1.

Produkten utvecklas främst mot ögonsjukdomar, där initiala tester i människa genomförts.

Status i projektet

Produktkandidaten (TB-403) har i prekliniska studier visat på god hämtning av PIGF associerad angiogenes och därmed tumörbildning. För närvarande pågår toxikologiska studier.

Patentskydd

Patentansökningar har inlämnats, som täcker behandling med antikroppar mot PlGF med syfte att minska eller förhindra patologisk angiogenes, vaskulärt läckage, pulmonell hypertension, cancer och inflammation.

Ansökningar är bland annat inlämnade i, USA och Kanada. Patentet är beviljat i Europa.

En möjlighet att expandera framtida behand­

lingsområden för angiogeneshämmare Angiogenes är en fysiologisk process som kan vara för- delaktig att reglera farmakologiskt vid fler sjukdomstill- stånd än cancer. Gemensamt för dessa sjukdomar är att nybildningen av kärl kan förvärra ett redan ogynnsamt patologiskt tillstånd. Kärlen som bildas vid sådana sjuk- domstillstånd är ofta av undermålig kvalitet, med vasku- lärt läckage och ansamling av inflammatoriska celler som resultat. Vid vissa tillstånd, som ögonsjukdomen ålders- relaterad makuladegeneration av ”våt typ”, anses detta vaskulära läckage vara direkt drivande för sjukdomspro- cessen. Andra sjukdomar, med en uttalad inflammatorisk komponent, har också visats vara möjliga att angripa med anti-angiogenespreparat. De sjukdomar som kan komma behandlas med angiogeneshämmare inkluderar, i tilllägg till cancer, vissa ögonsjukdomar och inflamma- toriska sjukdomar som reumatisk artrit.

TB-403

20

BioInvents forskningsportfölj består av ett antal projekt i skedet före det att en bestämd produktkandidat har valts.

Bolagets forskningsportfölj inriktar sig mot cancer, ögon­ och infektionssjukdomar. I portföljen finns både tidiga projekt av forskningskaraktär och mer mogna projekt, där en mängd data som stöder verkningsmekanism och effekt har tagits fram. Forskningsprojekt drivs både av BioInvent ensamt eller i samarbete med olika partners. Flera av forskningsprojekten har avancerat betydligt under det senaste året och närmar sig den punkt då en produktkandidat väljs.

BioInvent har ambitionen att fortsätta driva tidiga forsk­

ningsprojekt med målsättningen att fylla på den kliniknära pipelinen kontinuerligt för att säkerställa fortsatt utveckling av bolaget.

forskningsportföljen

BioInvents forskningsportfölj, med projekt i stadiet före det att en produktkandidat valts, har tagit betydande steg fram­

åt under det senaste året. Det finns goda möjligheter att forskningsprojekt kommer att kunna avancera fram och ta en plats i företagets portfölj av utvecklingsprojekt.