Ipren. Indikationer. Kontraindikationer. McNeil Filmdragerad tablett 400 mg (vit, oval, filmdragerad, 8 15 mm)

Full text

(1)

Texten nedan gäller för:

Ipren®filmdragerad tablett200 mg och 400 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

2021-02-15.

Texten är baserad på produktresumé:

Indikationer

: Akuta smärttillstånd, t ex huvudvärk, tandvärk, ryggbesvär, muskel- och ledvärk. Feber 200 mg tabletter

vid förkylningssjukdomar. Dysmenorré utan organisk orsak.

: Akuta smärttillstånd av lätt till måttlig . Feber vid förkylningssjukdomar.

400 mg tabletter intensitet

utan organisk orsak. , .

Dysmenorré Artros reumatoid artrit

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Aktivt ulcus ventriculi et duodeni eller anamnes på återkommande gastrointestinalt sår/ blödning (två eller flera tydliga episoder av påvisad ulceration eller blödning).

Gravt nedsatt leverfunktion.

Ipren ®

McNeil

Filmdragerad tablett 400 mg (vit, oval, filmdragerad, 8×15 mm)

Icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel, NSAID Aktiv substans:

Ibuprofen ATC-kod:

M01AE01

.

Läkemedel från McNeil omfattas av Läkemedelsförsäkringen

(2)

Svår hjärtsvikt. (NYHA-klass IV).

Svår njursjukdom (glomerulusfiltration under 30 ml/minut).

Tillstånd med ökad blödningsbenägenhet.

Gastrointestinal blödning eller perforation i samband med tidigare behandling med NSAID-preparat.

Tredje trimestern av graviditeten (se Graviditet).

På grund av korsreaktion ska Ipren inte ges till patienter som fått symtom på astma rinit, eller urtikaria vid intag av acetylsalicylsyra eller andra antiinflammatoriska medel av icke-steroid natur.

Ska inte användas omedelbart före eller efter hjärtkirurgi.

Dosering

Risken för biverkningar kan minimeras genom att använda lägsta effektiva dos under kortast möjliga behandlingstid som behövs för att kontrollera symtomen (se Varningar och försiktighet).

Behandlingen bör inledas med lägsta förmodade effektiva dos, för att senare kunna justeras med avseende på terapisvar och eventuella biverkningar. Vid långtidsbehandling bör en låg underhållsdos eftersträvas.

Doseringen bör avpassas individuellt med hänsyn till sjukdomstillståndet.

Akuta smärttillstånd och feber vid förkylningssjukdomar:

200-400 mg givet som enkeldos eller 3-4 gånger per dygn, dock högst 1 Vuxna och ungdomar över 12 år:

200 mg per dygn. Engångsdoser över 400 mg har ej visats ge en ytterligare analgetisk effekt.

200 mg 1-3 gånger per dygn.

Barn 6-12 år (över 20 kg):

: Barn och ungdomar

Kontakta läkare om behov av detta läkemedel föreligger i mer än 3 dagar, eller om symtomen försämras.

Dysmenorré:

400 mg 1-3 gånger per dygn vid behov. Behandlingen påbörjas vid första tecken på menstruationsbesvär.

Reumatiska sjukdomar:

Vanligen ges 1 200-2 000 mg per dygn fördelat på 3-4 doser. Maximal dygnsdos är 2 400 mg. Det är sällan nödvändigt att överskrida en dygnsdos om 2 000 mg. För att snabbare lindra morgonstelheten kan första

en ges på fastande mage.

dos

: Äldre

Äldre har ökad risk för allvarliga konsekvenser av biverkningar. Om det anses nödvändigt att behandla med , ska lägsta effektiva under kortast möjliga tid eftersträvas. Patienten ska regelbundet

NSAID dos

kontrolleras med avseende på gastrointestinal blödning under behandling med NSAID. Om njur- eller leverfunktionen är nedsatt ska dosen utvärderas individuellt.

Nedsatt njurfunktion:

Försiktighet ska iakttagas vid dosering av ibuprofen till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen ska utvärderas individuellt. Dosen ska hållas så låg som möjligt och njurfunktionen följas (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion:

(3)

Försiktighet ska iakttagas vid dosering av ibuprofen till patienter med nedsatt leverfunktion. Dosen ska utvärderas individuellt och hållas så låg som möjligt (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och

).

Farmakokinetik

Varningar och försiktighet

Allmän försiktighet

Risken för biverkningar kan minimeras genom att använda lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid som behövs för att kontrollera symtomen (se Dosering och gastrointestinala och kardiovaskulära effekter nedan).

Vissa belägg tyder på att läkemedel som hämmar cyklooxygenas/prostaglandinsyntesen kan orsaka nedsatt hos kvinnor genom att påverka ägglossningen. Effekten är efter avslutad behandling.

fertilitet reversibel

Ibuprofen kan medföra allvarlig allergisk reaktion, särskilt hos patienter som är allergiska mot

. Symtomen kan inkludera nässelfeber, svullnad av ansikte, (väsande eller pipande

acetylsalicylsyra astma

andning), chock, hudrodnad, hudutslag eller blåsor med eller utan pyrexi. Om något av dessa symtom uppstår ska patienten sluta användningen och omedelbart kontakta läkare.

Om smärta eller feber kvarstår eller blir värre, eller om nya symtom uppträder, ska patienten upphöra med användandet och kontakta läkare.

Vårdnadshavare ska kontakta läkare innan användning om de tror att barnet kan vara dehydrerat. Om barnet inte har druckit vätska eller har förlorat mycket vätska på grund av kräkningar, diarré eller hög feber kan det bidra till risken för dehydrering.

er Infektion

Ipren kan maskera symtom på infektioner, vilket kan leda till att insättning av lämplig behandling fördröjs och därmed till sämre utfall av infektionen. Detta har iakttagits vid samhällsförvärvade bakteriella

er och bakteriella komplikationer av varicella. När Ipren administreras mot feber eller för lunginflammation

smärtlindring vid infektioner rekommenderas övervakning av infektionen. Om patienten inte är inlagd på sjukhus ska denne kontakta läkare om symtomen kvarstår eller förvärras. 

I sällsynta fall kan allvarliga hud- och mjukdelsinfektioner ha sitt ursprung i vattkoppor. Än så länge kan NSAIDs bidragande roll i försämringen av dessa infektioner inte uteslutas. Därför rekommenderas det att undvika behandling med Ipren vid vattkoppor.

Kardiovaskulära effekter

Adekvat monitorering och rådgivning krävs för patienter med hypertension och/eller mild till måttlig i en, eftersom och har rapporterats i samband med

hjärtsvikt anamnes vätskeretention ödem NSAID

-behandling.

NSAID ska användas med försiktighet av patienter med vätskeretention.

Kliniska prövningar och epidemiologiska data tyder på att användning av ibuprofen, särskilt i höga doser (2400 mg dagligen) och vid långtidsbehandling, kan medföra en liten ökad risk för arteriella trombotiska händelser (till exempel hjärtinfarkt eller stroke). Patienter med kardiovaskulära sjukdomar eller riskfaktorer för kardiovaskulära sjukdomar kan löpa ökad risk. Epidemiologiska studier tyder sammantaget inte på någon ökad risk för arteriella trombotiska händelser vid användning av ibuprofen i låg dos (t ex ≤ 1200 mg dagligen).

(4)

Patienter med okontrollerad hypertension hjärtsvikt, (NYHA II-III), etablerad ischemisk hjärtsjukdom, perifer sjukdom och/eller sjukdom ska endast behandlas med efter noggrant

arteriell cerebrovaskulär ibuprofen

övervägande och höga doser (2 400 mg/dag) bör undvikas. Långtidsbehandling av patienter med

riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t ex hypertension hyperlipidemi diabetes mellitus, , , rökning) ska endast påbörjas efter noggrant övervägande, särskilt om höga doser av ibuprofen (2 400 mg/dag) krävs.

blödning, och blödning Gastrointestinal magsår

Det finns ett starkt samband mellan dos och allvarlig gastrointestinal blödning. Samtidig behandling med och andra -läkemedel, inklusive selektiva -2-( )-hämmare ska undvikas.

ibuprofen NSAID cyklooxygenas COX-2

Äldre patienter har en ökad risk att få biverkningar vid behandling med NSAID, särskilt gastrointestinal blödning och perforation, som kan vara fatala.

Gastrointestinal blödning, ulceration och perforation, som kan vara fatala, har rapporterats vid behandling med alla typer av NSAID och har inträffat oavsett behandlingstid, med eller utan varningssymtom eller tidigare allvarliga gastrointestinala händelser.

Risken för gastrointestinal blödning, ulceration eller perforation vid behandling med NSAID ökar med dos och behandlingstid och kan vara högre hos patienter med anamnes på ulcus, särskilt om det komplicerats med blödning eller perforation (se Kontraindikationer), hos patienter med anamnes på blödningssjukdomar samt hos äldre patienter. Patienter med ovan nämnda riskfaktorer bör börja behandling på lägsta möjliga

. dos

Risken för gastrointestinal blödning kan öka vid intag av alkohol.

Behandling med slemhinneskyddande läkemedel (t ex misoprostol eller protonpumpshämmare) bör övervägas för dessa patienter, liksom för patienter som behandlas med låga doser acetylsalicylsyra eller andra läkemedel som kan öka risken för att få gastrointestinala biverkningar (se nedan och Interaktioner).

Patienter med anamnes på gastrointestinala biverkningar, särskilt äldre patienter, ska informeras om att vara uppmärksamma på ovanliga symtom från buken (framförallt gastrointestinala blödningar), särskilt i början av behandlingen och att om sådana uppträder ta kontakt med sjukvården.

Försiktighet bör iakttas för patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som kan öka risken för er eller blödningar, såsom orala er, såsom , selektiva

ulceration kortikosteroid antikoagulantia warfarin

serotoninåterupptagshämmare eller trombocytaggregationshämmande medel såsom acetylsalicylsyra (se er).

Interaktion

Behandling med ibuprofen ska avbrytas om patienten drabbas av gastrointestinal blödning eller ulceration. NSAID bör användas med försiktighet av patienter med gastrointestinal sjukdom såsom peptisk

ulcussjukdom eller någon annan aktiv inflammatorisk sjukdom i mag-tarmkanalen såsom ulcerös colit eller , då dessa tillstånd kan försämras av -preparat.

Crohns sjukdom NSAID

Renala effekter

Försiktighet bör iakttagas hos dehydrerade patienter. Det finns en risk för nedsatt njurfunktion hos dehydrerade barn och ungdomar.

Liksom för andra NSAID-preparat har administrering av ibuprofen under lång tid resulterat i papillär nekros och andra patologiska förändringar i njuren. Njurtoxicitet har också setts hos de patienter där renala

(5)

er har en kompensatorisk roll vid bibehållande av normal . Hos dessa patienter

prostaglandin renal perfusion

kan administrering av NSAID-preparat orsaka en dosberoende minskning av prostaglandinbildningen och, sekundärt, av det renala blodflödet vilket kan orsaka njursvikt. De som löper störst risk för detta är patienter med nedsatt njurfunktion, hjärtsvikt, leverdysfunktion, äldre och patienter som behandlas med

eller . Symtomen är vanligtvis vid utsättande av -preparatet.

diuretika ACE-hämmare reversibla NSAID

Patienter med gastrointestinala besvär, SLE, hematologiska- eller koagulationsrubbningar och astma bör behandlas med försiktighet och noggrant kontrolleras under behandling med NSAID, eftersom deras tillstånd kan försämras av NSAID Ibuprofen. kan hämma trombocytaggregationen och kan därmed orsaka förlängd blödningstid.

Andningssvårigheter

Bronkialspasm kan framkallas hos patienter som har eller tidigare haft bronkialastma eller allergisk sjukdom.

Dermatologiska effekter

Allvarliga hudreaktioner, vissa med fatal utgång, såsom exfoliativ dermatit, erytema multiforme, Stevens-Johnssons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN), biverkningar med eosinofili och

systemiska symtom (DRESS-syndrom) har rapporterats i samband med användning av NSAID (se Biverkning ar). Risken för sådana reaktioner är störst i början av behandlingen, majoriteten av fall har inträffat under första behandlingsmånaden. Akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) har rapporterats i samband med läkemedel som innehåller ibuprofen. Behandling med ibuprofen ska sättas ut vid första tecken på hudutslag, slemhinneskada eller andra tecken på överkänslighet.

Aseptiska meningiter

Aseptiska meningiter har i sällsynta fall observerats hos patienter behandlade med ibuprofen. Trots att det troligen mest förekommer hos patienter med systemisk lupus erythematosus och närbesläktade

bindvävnadssjukdomar, har det rapporterats hos patienter som inte har någon underliggande kronisk sjukdom.

Ipren innehåller mindre än 1 mmol (23mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Interaktioner

Följande kombinationer med Ipren bör undvikas:

Samtidig användning av och andra -preparat rekommenderas generellt -preparat:

NSAID ibuprofen NSAID

inte på grund av den ökade risken för biverkningar.

: Experimentella studier visar att förstärker warfarinets effekter på

Dikumarolgruppen ibuprofen

blödningstiden. NSAID-preparat och dikumarolgruppen metaboliseras av samma enzym CYP 2C9. NSAID kan öka effekten av antikoagulantia såsom warfarin.

: -preparat bör ej kombineras med tiklopidin pga additiv hämning av trombocytfunktionen.

Tiklopidin NSAID

: hämmar den tubulära en av metotrexat och en viss metabolisk med

Metotrexat NSAID sekretion interaktion

minskad clearance av metotrexat som följd kan också förekomma. Därför ska man vid högdosbehandling med metotrexat alltid undvika förskrivning av NSAID-preparat.

: Kombinationen av och andra bör undvikas pga ökad blödningsrisk.

Acetylsalicylsyra acetylsalicylsyra NSAID

(6)

Experimentella data antyder att ibuprofen eventuellt kan hämma effekten av låga doser av acetylsalicylsyra på trombocytaggregation kompetitivt när de ges samtidigt. Begränsningar hos dessa data och osäkerheten när man extrapolerar ex vivo data till den kliniska användningen antyder att inga säkra slutsatser kan dras gällande regelbunden användning av ibuprofen, och ingen effekt av klinisk betydelse anses trolig vid tillfällig användning av ibuprofen (se Farmakodynamik).

: -preparat kan förvärra , minska den glomurulära filtrationen och öka

Digoxin NSAID hjärtsvikt

digoxinnivåerna i plasma.

: En sänkning av läkemedlets effekt kan teoretiskt förekomma på grund av Mifepriston

antiprostaglandin-egenskaper hos ickesteroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive

acetylsalisylsyra. Begränsad erfarenhet tyder på att administration av NSAID samma dag som prostaglandin administreras inte negativt påverkar effekten av mifepriston eller prostaglandin på cervixmognad eller uteruskontraktilitet, inte heller påverkas den kliniska effekten vid medicinsk abort.

: Det finns enstaka rapporter om hos patienter som behandlats både med

Sulfonureider hypoglykemi

sulfonureider och ibuprofen.

: Det finns bevis för ökad risk för hemartros och hematom hos -positiva med som

Zidovudin HIV blödarsjuka

samtidigt behandlas med zidovudin och ibuprofen.

Följande kombination med Ipren kan kräva dosanpassning:

NSAID kan minska effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande läkemedel.

NSAID kan minska utsöndringen av aminoglykosider.

: minskar litiums renala . Härigenom kan litiumhalterna i stiga.

Litium Ibuprofen clearance serum

Kombinationen bör undvikas såvida inte frekventa kontroller av serumhalten av litium kan genomföras och eventuell reduktion av litiumdosen göras.

: Ökad risk för , vanligen , finns för

och -II- er

ACE-hämmare angiotensin antagonist akut njursvikt reversibel

patienter med nedsatt njurfunktion (t ex dehydrerade och/eller äldre patienter) när behandling med eller -II- er ges samtidigt med , inklusive selektiva

ACE-hämmare angiotensin antagonist NSAID cyklooxygenas

-2 hämmare. Kombinationen bör därför ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion, speciellt äldre. Patienter bör vara tillräckligt hydrerade och kontroll av njurfunktionen bör övervägas efter påbörjad kombinationsbehandling och regelbundet under behandlingen (se Varningar och försiktighet).

: -preparat motverkar den antihypertensiva effekten av medel

Beta-receptorblockerande NSAID medel.

beta-receptorblockerande

Selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI: SSRI och NSAID medför var för sig en ökad blödningsrisk t ex från magtarmkanalen. Denna risk ökar vid kombinationsbehandling. Mekanismen kan eventuellt sammanhänga med ett minskat upptag av serotonin i trombocyterna (se Varningar och försiktighet).

: av -läkemedel samtidigt med ciklosporin anses kunna öka risken för Ciklosporin Administrering NSAID

pga minskad av i njuren. Vid kombinationsbehandling måste därför nefrotoxicitet syntes prostacyklin

njurfunktionen följas noggrant.

(7)

: Experimentella studier talar för att motverkar effekten av på

Kaptopril ibuprofen kaptopril

natriumutsöndringen.

: Vid samtidig av och kolestyramin förlångsammas och minskar (med Kolestyramin administrering ibuprofen

25%) absorptionen av ibuprofen. Medlen ska ges med minst två timmars mellanrum.

: -preparat kan motverka den diuretiska effekten er, tiazidbesläktade preparat och loop-

Tiazid diuretika NSAID

av furosemid och bumetanid, möjligen via hämning av prostaglandinsyntesen. De kan även motverka den antihypertensiva effekten av tiazider.

: av -läkemedel samtidigt med takrolimus anses kunna öka risken för Takrolimus Administrering NSAID

pga minskad av i njuren. Vid kombinationsbehandling måste därför nefrotoxicitet syntes prostacyklin

njurfunktionen följas noggrant.

: Risken för eventuell mellan -preparat och metotrexat måste även beaktas

Metotorexat interaktion NSAID

vid lågdosbehandling med metotrexat, framförallt hos patienter med nedsatt njurfunktion. När

kombinationsbehandling genomföres bör njurfunktionen följas. Försiktighet bör iakttas om både NSAID och metotrexat ges inom 24 timmar, då plasmahalten av metotrexat kan öka och resultera i ökad toxicitet.

: Samtidig behandling ger ökad risk för eller blödning.

er

Kortikosteroid gastrointestinal ulceration

: Ökad risk för blödning.

Trombocytaggregationshämmare gastrointestinal

CYP2C9-hämmare: Samtidig administrering av ibuprofen och CYP2C9-hämmare kan öka exponeringen av (CYP2C9- ). I en studie med vorikonazol och (CYP2C9-hämmare) kunde en

ibuprofen substrat flukonazol

ökning med ungefär 80 till 100% av S(+)-ibuprofens exponering visas. Sänkning av ibuprofendosen ska övervägas vid samtidig administrering av potenta CYP2C9-hämmare, speciellt om hög dos ibuprofen administreras tillsammans med vorikonazol eller flukonazol.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet 

Kategori  C.

Hämning av prostaglandinsyntesen kan påverka graviditeten och/eller embryonal/ /fosterutveckling på ett negativt sätt. Data från epidemiologiska studier tyder på en ökad risk för missfall, samt risk för gastroschisis och hjärtmissbildning efter intag av en prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den absoluta risken för kardiovaskulär missbildning ökade från mindre än 1 % till ca 1,5 %. Risken tros öka med högre samt med behandlingens längd. Hos djur har tillförsel av prostaglandinsynteshämmare visats leda till dos

ökad förekomst av pre- och postimplantationsförluster samt embryo/fetal död. Ökad förekomst av flera missbildningar, inklusive kardiovaskulära, har dessutom rapporterats hos djur som exponerats för en prostaglandinsynteshämmare under den organbildande perioden. Under den första och andra trimestern av graviditeten ska Ipren användas endast då det är absolut nödvändigt och dosen bör då vara så låg och behandlingstiden så kort som möjligt.

Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta fostret för:

Kardiopulmonell toxicitet (för tidig slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertension) Störd njurfunktion, som kan leda till njursvikt och därmed minskad mängd fostervatten.

Modern och fostret kan, vid graviditetens slut, erfara:

(8)

Ökad blödningstid, en antiaggregationseffekt hos trombocyterna som kan förekomma även vid mycket låga doser.

Hämning av uteruskontraktioner, vilket kan leda till försenad/förlängd förlossning.

Ovanstående medför att Ipren är kontraindicerat under tredje trimestern av graviditeten (se er).

Kontraindikation

Amning 

Grupp  II.

Ibuprofen passerar över i modersmjölk, men med terapeutiska doser under korttidsbehandling synes risk för påverkan på barnet osannolik. Om däremot längre behandling ordineras ska tidig avvänjning övervägas.

Fertilitet

Användning av ibuprofen kan minska fertilitet och rekommenderas ej till kvinnor som önskar bli gravida.

Uppehåll i ibuprofenbehandling av kvinnor som har svårt att bli gravida eller som genomgår infertilitetsundersökningar bör övervägas.

Trafik

Vid behandling med Ipren kan reaktionsförmågan nedsättas hos vissa patienter. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

Inga studier har utförts.

Biverkningar

Biverkningar observerade hos patienter behandlade med ibuprofen kliniska prövningar i och efter

marknadsföring listas nedan efter organsystem. Frekvenserna definieras i enlighet med gällande riktlinjer såsom:

Mycket vanliga (≥1/10) Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) Sällsynta (≥1/10 0000, <1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem Rapporterade biverkningar

er och er

Infektion infestation

Sällsynta Aseptisk meningit+, mjukdelsinfektion++

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta Anemi, benmärgstoxicitet, eosinofili leukopeni trom, ,

bocytopeni Immunsystemet

Sällsynta Hypersensitivitet, anafylaktisk reaktion**

och

Metabolism nutrition

Sällsynta Vätskeretention

Psykiska störningar

Mindre vanliga Sömnlöshet, oro

Sällsynta Konfusion, depression

(9)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga Yrsel, huvudvärk, somnolens

Sällsynta Cerebrovaskulära händelser*~, psykomotorisk hyper

aktivitet (inklusive agitation och nervositet) Ögon

Mindre vanliga Nedsatt syn

Sällsynta Toxisk amblyopi, dimsyn

Öron och balansorgan

Mindre vanliga Nedsatt hörsel

Hjärtat

Sällsynta Hjärtsvikt*, hjärtinfarkt*~

Blodkärl

Mindre vanliga Blödning (ej GI) (inklusive epistaxis hematuri. och förlängd blödningstid)

Sällsynta Hypertension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga Astma, rinit

Sällsynta Bronkospasm

Magtarmkanalen

Vanliga Buksmärtor, diarré, dyspepsi, illamående, kräkningar

Mindre vanliga Förstoppning, gastrointestinal blödning ** (inklusive haematemes och melaena), gastrointestinal inflamm

(inklusive och ),

ation kolit stomatit gastrointestinal ul **

cus

Sällsynta Crohns sjukdom, gastrointestinal blödande ulcus **,

ulcusperforation **, oralt obehag gastrointestinal

(lokal brännande känsla, irritation), pankreatit

Mycket sällsynta Flatulens

Lever och gallvägar

Sällsynta Leverpåverkan***

Hud och subkutan vävnad

Vanliga Hudutslag

Mindre vanliga Angioödem, pruritus, purpura, urticaria

Sällsynta Erytem, erythema multiforme, Stevens-Johnsons

,

syndrom toxisk epidermal nekrolys

Mycket sällsynta Exfoliativ dermatit

Ingen känd frekvens Biverkningar med eosinofili och systemiska symtom (DRESS-syndrom), akut generaliserad exantematös p

(AGEP), fixt läkemedelsexantem, ustulos

ljuskänslighetsreaktioner Njurar och urinvägar

Sällsynta Njurpåverkan, nefrit, njursvikt. nedsatt njurfunktion

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Vanliga Asteni

Sällsynta Hypotermi, ödem

(10)

Undersökningar

Sällsynta Transaminasstegring

*Rapporterad som klasseffekt för NSAID, saknar stöd i företagets data efter marknadsföring

**Död/fatal utgång har rapporterats

***Mer sannolikt associerat med större doser än vad som är receptfritt

~Särskilt vid höga doser och vid långtidsanvändning

+I de flesta fall där aseptisk meningit rapporterats har någon form av autoimmun grundsjukdom förelegat (framför allt systemisk lupus erytematosus och relaterade bindvävssjukdomar).

++ I samband med vattkoppor

 Kliniska prövningar och epidemiologiska data tyder på att användning av ibuprofen, särskilt i höga doser (2400 mg dagligen) och vid långtidsbehandling, kan medföra en liten ökad risk för arteriella trombotiska händelser (till exempel hjärtinfarkt eller stroke, se Varningar och försiktighet).

Gastrointestinala sår, perforation eller blödning kan ibland vara dödlig, särskilt hos äldre (se Varningar och försiktighet).

Ibuprofen kan orsaka förlängning av blödningstiden genom reversibel hämning av trombocytaggregationen.

Den tromboxaninhiberande effekten är reversibel och står i direkt proportion till plasmakoncentrationen.

en återgår till normalvärden inom 24 timmar efter en enkeldos. Vid engångsdoser à Trombocytaggregation

200-400 mg påverkas normalt ej blödningstiden.

Förhöjda transaminasvärden finns rapporterade, men dessa har varit av övergående natur under behandlingen.

Synnedsättningen, som ger relativt tidiga subjektiva symtom, har varit reversibel vid utsättande av preparatet.

Personer med känd allergi eller astma löper ökad risk för överkänslighetsreaktioner.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se Postadress. Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Överdosering

Risk för symtom vid er >80-100 mg/kg. Vid er >200 mg/kg finns risk för allvarliga symtom,

Toxicitet: dos dos

dock stora individuella variationer. 560 mg/kg till 15 mån barn gav allvarlig intoxikation. 3,2 g till 6-åring gav lindrig till måttlig, 2,8-4 g till 1½- och 6 g till 6-åring gav allvarlig, 8 g till vuxen gav måttlig och >20 g till vuxen mycket allvarlig intoxikation. 8 g till 16-åring gav njurpåverkan och 12 g i kombination med alkohol till tonåring gav akut njurpåverkan.

: Dominerande är symtom från mag-tarmkanalen som illamående, buksmärtor, kräkningar (ev Symtom

blodtillblandade) samt huvudvärk, tinnitus, omtöckning, nystagmus. Övriga symtom från centrala

efter överdos inkluderar depression som t ex och dåsighet. Vid höga er

nervsystemet akut CNS letargi dos

(11)

medvetslöshet, kramper (främst barn). ARDS finns rapporterat i enstaka fall. Metabolisk acidos,

, , , , , , leversvikt och

hypernatremi koma akut njursvikt hematuri rhabdomyolys hypotermi fulminant apné (framförallt hos väldigt unga barn) kan förekomma i sällsynta fall och är vanligare vid allvarliga överdoser . Barn som intar mer än 400 mg/kg löper störst risk för att utveckla allvarliga symtom. Kardiovaskulär

, inklusive , , och har också rapporterats.

toxicitet hypotension bradykardi takykardi förmaksflimmer

Symtomen uppträder vanligtvis inom 4 timmar. Frekvens, typ och biverkningarnas allvarlighetsgrad vid överdosering hos barn förväntas vara desamma som hos vuxna.

: Om befogat , kol. Vid gastrointestinala besvär antacida. Vid blodtrycksfall Behandling ventrikeltömning

vätska i.v., vid behov inotropt stöd. Sörj för god diures. Korrektion av syrabas- och elektrolytrubbningar.

Övrig symtomatisk terapi.

Farmakodynamik

Ipren tillhör gruppen icke steroida antiflogistika och innehåller som aktiv substans 2-(4-isobutylfenyl) propionsyra med det generiska namnet ibuprofen Ibuprofen. verkar antiinflammatoriskt, analgetiskt och antipyretiskt. Den antiflogistiska effekten ligger i nivå med acetylsalicylsyrans och indometacins.

Hämning av prostaglandinsyntesen är en viktig del av verkningsmekanismen då prostaglandiner spelar en huvudsaklig roll vid smärta, inflammation, feber och migrän Ibuprofen. hämmar det perifera cyklooxygenas (COX) enzymet COX-2, vilket minskar produktionen av prostaglandiner så som PGE2 vid smärtkällan och/eller inflammationen. Ibuprofen blockerar också bildningen av prostaglandin F2α som orsakar hyperkontraktilitet i uterus vid dysmenorré.

Ibuprofens antiinflammatoriska egenskaper ger effekt vid värk med inflammatorisk komponent som t.ex.

vid muskel- och ledvärk, ryggbesvär och reumatiska sjukdomar. Även vid tandvärk, postoperativ värk och halsont har ibuprofen dokumenterad effekt.

Ibuprofen hämmar den renala prostacyklinsyntesen. Hos patienter med normal njurfunktion är denna effekt utan väsentlig betydelse. Hos patienter med kronisk njurinsufficiens hjärtinsufficiens, eller leverinsufficiens samt tillstånd med förändringar i plasmavolymen kan den hämmade prostaglandinsyntesen leda till akut

, och .

njurinsufficiens vätskeretention hjärtsvikt

Se under Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

Experimentella data tyder på att ibuprofen eventuellt kan hämma effekten av låga doser av

(ASA) på trombycytaggregation kompetitivt när de ges samtidigt. I en studie, då en acetylsalicylsyra

singeldos ibuprofen 400 mg antingen togs inom 8 timmar före eller inom 30 minuter efter ASA intag (81 mg), så visades en minskad effekt av ASA på bildningen av tromboxan eller på trombycytaggregationen.

Begränsningar hos dessa data och osäkerheten när man extrapolerar ex vivo data till den kliniska användningen tyder på att inga slutsatser kan dras gällande regelbunden användning av ibuprofen, och ingen effekt av klinisk betydelse anses trolig vid tillfällig användning av ibuprofen (se Interaktioner).

Data från kliniska studier visar på ett samband mellan insättande av effekt och plasmanivåer av ibuprofen. Den analgetiska effekten av ibuprofen överensstämmer med plasma-koncentrationer över10 µg/ml. Kliniska

visar att den smärtlindrande effekten kan vara i upp till 8 timmar efter intag av 400 mg .

studier ibuprofen

Farmakokinetik

Absorption

(12)

Ibuprofen absorberas snabbt från magtarmkanalen med 80-90%-ig biotillgänglighet. Maximal plasmakoncentration uppnås efter 1-2 timmar.

Distribution

Ibuprofen binds i stor utsträckning till plasmaprotein (99%). Ibuprofen har låg distributionsvolym, cirka 0,12-0,2 l/kg hos vuxna.

Metabolism

Ibuprofen metaboliseras snabbt i levern via cytokrom P450, företrädesvis CYP2C9, till två primärt inaktiva er 2-hydroxyibuprofen och 3-carboxyibuprofen. Efter oralt intag av läkemedlet kan något mindre metabolit

än 90% av oral dos av ibuprofen återfinnas i urin som oxidativa metaboliter och deras glukoronkonjugat.

Mycket lite ibuprofen utsöndras oförändrat i urin.

Eliminering

Utsöndring via njuren är både snabb och fullständig. Eliminationshalveringstiden är ungefär 2 timmar.

Utsöndringen av ibuprofen är så gott som fullständig 24 timmar efter sista dos. Specifika patientgrupper

Äldre

Om inte njurfunktionen är nedsatt är det endast små, kliniskt insignifikanta, skillnader med avseende på profil mellan unga och äldre.

farmakokinetisk Barn

Systemisk exponering av ibuprofen efter viktjusterade terapeutiska doser (5 mg till 10 mg per kilogram kroppsvikt) till barn ett år och äldre, förefaller lika den hos vuxna. Barn 3 månader till 2,5 år förefaller ha högre distributionsvolym (l/kg) och clearence (l/kg/h) för ibuprofen än barn >2,5 år till 12 år.

Njursvikt

Hos patienter med mild njursvikt har obunden (S)-ibuprofen, högre AUC-värden för (S)-ibuprofen och ökad (S/R)- förhållande än hos friska kontroller rapporterats.

enantiomer AUC

Hos patienter med njursjukdom i slutskede som erhåller dialys var den fria fraktionen av ibuprofen ungefär 3% jämfört med 1% hos friska frivilliga. Svår njurfunktionsnedsättning kan resultera i ackumulering av ibuprofenmetaboliter. Klinisk signifikans av denna effekt är ej känd. Metaboliterna kan tas bort via

(se , er och Varningar och försiktighet).

hemodialys Dosering Kontraindikation Leversvikt

Alkoholorsakad leversjukdom med mild till moderat leversvikt resulterade inte i påtagligt ändrade farmakokinetiska parametrar.

Hos cirrotiska patienter med moderat leversvikt (Child Pughs score 6-10) behandlade med racemiskt observerades i genomsnitt en tvåfaldig förlängning av en och enantiomera

ibuprofen halveringstid AUC

-värden (S/R) var signifikant lägre än hos friska kontroller, vilket tyder på försämring av metabol överföring (inversion) av (R)-ibuprofen till aktiva (S)-enantiomer (se Dosering Kontraindikation, er och Varningar och försiktighet).

Prekliniska uppgifter

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

(13)

Innehåll

Varje tablett innehåller 200 mg resp. 400 mg ibuprofen Förteckning över hjälpämnen

Tablett:

Vattenfri kolloidal kiseldioxid Magnesiumstearat

Kroskarmellosnatrium Mikrokristallin cellulosa

Filmdragering:

Hypromellos

Polydextros (E1200) Polyetylenglykol 4000

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan

Ibuprofen

Miljörisk: Användning av ibuprofen har bedömts medföra medelhög risk för miljöpåverkan.

Nedbrytning: Ibuprofen bryts ned i miljön.

Bioackumulering: Ibuprofen har låg potential att bioackumuleras.

Detaljerad miljöinformation

1. PREDICTED ENVIRONMENTAL CONCENTRATION (PEC):

PEC is based on the following data:

A = 186 697 kg (total sold amount API (Ibuprofen, Dexibuprofen and Ibuprofen-D,L-lysin) in Sweden year 2018, data from IQVIA/LIF)

R = 87.3% (based on SimpleTreat model results) P = 9 × 10 inhabitants6

V = 200 L inh d-1 -1 D = 10

2. ECOTOXICOLOGICAL STUDIES1

The following section includes a short summary of acute (short-term) and chronic (long-term) studies showing ecologically relevant adverse effects of ibuprofen exposure. Because of the large number of studies that have been conducted, any studies using less sensitive species and/or reporting only effects that are not considered to be ecologically relevant under FASS guidance are not included below.

(14)

Studies with algae (all studies considered both acute and chronic):2 ) (Methods for determination of Green alga (Desmodesmus subspicatus

ecotoxicity; Annex V, C.3, Algal inhibition test. European Guideline. Commission of the European Communities, 1993):

NOEC 72 h= 30 mg/L

r

E C50 72 h = 323.4 mg/L

r

Cleuvers (2003)

Green alga (Pseudokirchneriella subcapitata, formerly Selenastrum capricomutum ) (Environment Canada.

1992. Growth inhibition test using the freshwater alga Selenastrum capricornutum. EPS 1/RM/25):

NOEC 72 h = 10 µg/Ly EC25 72 h > 32 µg/Ly Brun et al. (2006).

Acute and chronic studies with crustaceans:

Water-flea (Daphnia magna) (OECD 202):

Acute EC50 48 h = 31 mg/L NOEC not reported

Yamamoto et al. (2007)

Water-flea (Daphnia magna) (Environment Canada. 1990. Biological test method: Acute lethality test using spp. EPS 1/RM/11):

Daphnia

Acute LC50 48 h > 32 µg/L Brun et al. (2006).

Water-flea (Daphnia magna) Methods for determination of ecotoxicity; Annex V, C.2, Daphnia acute immobilisation test’European Guideline (Commission of the European Communities, 1992):

Acute EC50 48h = 95.6 mg/L Cleuvers (2004)

Water-flea (Daphnia magna) (Author-derived method used, described in the reference cited):

Measured concentrations used to derive endpoints Chronic EC10 14d (reproduction) = 2.04 mg/L Chronic NOEC 14d (survival) = 20 mg/L

Chronic NOEC 14d (population growth) = <20 mg/L Heckmann et al., (2007)

Water-flea (Daphnia magna):

Static renewal exposure according to test method EPA/600/4-91/002 Chronic NOEC 21d (reproduction) = 20 mg/L

Han et al. (2006)

Acute and chronic studies with fish:

Japanese medaka (Oryzias latipes) (OECD 203):

Acute LC50 96 h = 89 mg/L Yamamoto et al. (2007)

(15)

Fathead minnow (Pimephales promelas) (OECD 210):

Measured concentrations used to derive endpoints

No adverse effects at the maximum concentration tested – 680 µg/L Endpoints: survival, growth, abnormalities

Overturf et al. (2012)

Japanese medaka (Oryzias latipes) (Author-derived 6-week reproduction and chronic effects method used, described in the reference cited):

Endpoints: reproduction, histology.

Static renewal exposure (solution renewal every 24 hours)

No adverse effects to reproductive output or histology occurred at the maximum concentration tested – 100 µg L-1

Reproduction timing patterns significantly differed from control in a concentration-dependent relationship.

Endpoints: reproduction, histology. Flippin et al. (2007)

Japanese medaka (Oryzias latipes) (OECD 210 test method modified by the author as described in the reference cited) :3

Measured concentrations used to derive endpoints NOEC 144 d (reproduction) < 1.23 mg/L

NOEC 144 d (survival) = 33.3 mg/L Han et al. (2010)

Studies with other species:

Mollusc (Planorbis carinatus) (Author-derived method used, described in the reference cited):

Flow-through exposure

Measured concentrations used to derive endpoints Chronic NOEC 21 d = 1.02 mg/L

Endpoints: survival, growth, reproduction Pounds et al. (2008)

Duckweed (Lemna minor) (ISO 20079):

Chronic EC50 7 d = 21 mg/L NOEC not reported

Cleuvers (2003)

Duckweed (Lemna minor) (OPPTS 850.4400):

Chronic EC50 7 d = 4 mg/L NOEC not reported4 Pomati et al. (2004)

Duckweed (Lemna gibba) (ASTM 7 d test method modified by the author as described in the reference cited):

No adverse effects at the maximum concentration tested – 1 mg/L

Endpoints: wet mass, number of fronds, chlorophylls a and b, and carotenoids Brain et al. (2004)

Acute aquatic toxicity studies have been conducted for ibuprofen, with reported toxicological benchmarks greater than that in the critical chronic study listed above, and so are not reviewed here (Gravel et al.,

(16)

2009; Han et al. 2006, Kim et al., 2009; Kim et al., 2010; Láng and Kőhidai, 2012; Mattozzo et al., 2012;

Quinn et al. 2008).

In this section, if the study report referenced indicated that measured concentrations were used rather

1

than nominal concentrations to derive the endpoint(s), it is noted in the study summary. If the study report does not specifically indicate that measured concentrations were used, it is assumed that nominal

concentrations were used for calculations, and no note is made in the study summary.

Growth rate-based endpoints are used preferentially from studies that report both yield- and rate-based

2

endpoints. Yield-based endpoints considered only if no rate-based value were available for a given species.

Han (2010) performed a study in which Japanese medaka ( ) were exposed to

3 et al. O. latipes ibuprofen

concentrations ranging from 0.01 µg/L to 1000 µg/L for 144 days. The endpoints examined included hatchability, fry survival, juvenile survival, adult survival, number of eggs, broods per pair, eggs per brood, fertility, and time-to-hatch. The authors report the lowest NOEC for the adult survival endpoint, equal to 0.1 µg/L. This result is unusual because reproduction endpoints and juvenile survival are typically more

sensitive endpoints than adult survival. An unbiased independent panel of multinational experts (i.e,, the Scientific Committee on Health and Environmental Risks, or SCHER) was asked to evaluate the reliability of this study for setting an EU Environmental Quality Standard (EQS) for ibuprofen. The panel issued an opinion document in 2011 rejecting the use of these data for establishing an EQS (SCHER, 2011) because of shortcomings in the study, including: exposure intervals too broad, measurement intervals too infrequent, lack of adequate numbers of organisms and eggs, and insufficient statistical treatment of the data. Note that Flippin et al. (2007) also investigated reproductive effects in the same fish species, and found results that conflict with those of Han et al. 2010. Hence the results of Han et al. (2010) are neglected for setting the PNEC.

Pomati (2004) investigated the growth of exposed to concentrations ranging from

4 et al. L. minor ibuprofen

1 to 1000 µg/L for 7 d, and the authors reported a decrease in growth at every concentration. However, no significance tests were conducted so a NOEC could not be determined. Also, growth stimulation followed an

period of at all treatment levels except 1000 µg/L making interpretation of the study results initial inhibition

problematic.

2.1. Calculation of Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC (µg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used, reflecting that data are available from chronic studies (e.g. EC10 or NOECs) from at least three species (fish, Daphnia and algae)

representing three trophic levels. The NOEC for the green algae Pseudokirchneriella subcapitata (formerly ) 10 µg/L has been used for this calculation because it is the most sensitive of Selenastrum capricornutum

the tested species (i.e., yielded the lowest NOEC)

PNEC = 10 µg/L/10 = 1 µg/L

2.2. Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 2.34 µg/L / 1 µg/L = 2.34, i.e., 1 < PEC/PNEC ≤ 10 which justifies the phrase “Use of ibuprofen has been considered to result in moderate environmental risk.”

3. DEGRADATION

Ready biodegradation (OECD 301B) (Lavin, 2011)

Pass level reached within 28 days. Uncertain whether 10-day window criterion was achieved.

In a 100-day sediment/water study similar to an OECD 308 test, using a loamy sand solid phase, the 90%

dissipation time was less than six days, with mineralization of ibuprofen beginning after an eight-day lag time. At the end of the 100-day study, 77% of the ibuprofen evolved as CO . Parent 2 ibuprofen was “totally

(17)

transformed into volatile degradation products, mainly CO ” by the end of the study. (Loffler 2 et al., 2005) Unextractable residues totaled 17% of the applied C at a maximum, occurring on day 14, where the14 extraction used was a four stage sequential process (15 min each stage, 50g sediment:45mL acetone/acetic acid 20:1 (v/v) for stage one, and ethyl acetate for stages two through four) under ultrasonic treatment.

According to FASS guidance, ibuprofen can be designated with the phrase “Ibuprofen is degraded in the environment” because the DT50 in this study (< 6 d) is less than the criterion value of 32 days.

SimpleTreat, Version 3.1, dated March 14, 2003 was used to determine the percent removal for use in the PEC calculation. Default values for all parameters were used in the model, with the exception of the following:

Table 1 Input Values Used in SimpleTreat Modeling

Model Input (units) Value Used Notes/Source

Molecular weight (Da) 206.3 Value for ibuprofen acid (IBU-H)

Kow (n/a) 9337.5 Value for IBU-H from Avdeef et al.,

(1998)

Vapour pressure (Pa) 3.56 × 10-7 Daubert and Danner (1989) as

cited in the US National Institutes of Health Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

Solubility (mg L )-1 21 At 25 ºC from Yalkowsky and

Dannenfelser (1992) as cited in HSDB

Ka (n/a) 3.55 × 10-5 Avdeef et al., (1998)

k biodeg1 (hr )-1 1 Recommendation in the model. See

text below for details.

For estimating biodegradation in SimpleTreat, when the result of a standard laboratory test is to be used as the basis for estimating the extent of biodegradation in the treatment plant, the recommended values for the parameter, k biodeg1, are:

1 to 3 h when the substance is readily biodegradable and fulfills the 10-day window criterion-1 0.3 to 1 hr when the substance is readily biodegradable and does not fulfill the 10-day window-1 criterion

The value selected is 1 hr-1 based on the ready biodegradability test performed by Lavin (2011), which shows IBU to be readily biodegradable in an OECD guideline 301B test, but with uncertainty around whether the 10-day window was fulfilled, due to the frequency of sampling.

The fraction of IBU removed in the wastewater treatment plant was predicted to be 91.5% in the 6-box model, and 87.3% in the 9-box model. Based on this result, the R parameter in the PEC equation was set equal to 87.3%.

Ibuprofen passes the ready biodegradation test (with uncertainty around the 10-day window criterion due to sampling frequency) and has a DT50 < 32 days in a sediment dissipation study. The phrase “Ibuprofen is degraded in the environment” is thus chosen.

4. BIOACCUMULATION

(18)

BCF in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) after 8-d exposure with 3 µg/L ibuprofen = 1.50 (muscle) and 23.69 (fat).

Zhang et al., (2010)

Maximum BCF in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) muscle after an 8-day exposure to 2.79 mg/L = 6.6

ibuprofen

Togunde et al. (2012)

Maximum BCF in fathead minnow (Pimephales promelas) tissue after 28 d exposure and 14‑d depuration (OECD 305), and in channel catfish (Ictalurus punctatus) after 7 d exposure and 7 d depuration with 250 µg/L ibuprofen = 1.4.

Nallani et al. (2011)

Since BCF < 500, the substance has low potential for bioaccumulation.

5. REFERENCES

Avdeef, A; Box, KJ; Comer, JEA; Hibbert, C; Tam, KY. 1998. “pH-Metric logP 10. Determination of Liposomal Membrane-Water Partition Coefficients of Ionizable Drugs.” Pharmaceutical Res 15(2):209-215.

Brain, RA; Johnson, DJ; Richards, SM; Sanderson, H; Sibley, PK; Solomon, KR. 2004. “Effects of 25

Pharmaceutical Compounds to Lemna gibba Using a Seven-Day Static Renewal Test” Environ Toxicol Chem 23(2):371-382.

Cleuvers, M. 2003. "Aquatic Ecotoxicity of Pharmaceuticals Including the Assessment of Combination Effects" Toxicology Letters 142:185-194.

Cleuvers, M. 2004. "Mixture Toxicity of the Anti-inflammatory Drugs Diclofenac, Ibuprofen Naproxen, , and Acetylsalicylic Acid" Ecotoxicology and Environmental Safety 59:309–315.

Flippin, JL; Huggett, D; Foran, CM. 2007. “Changes in the timing of reproduction following chronic exposure to ibuprofen in Japanese medaka, Oryzias latipes Aquatic Toxicol,” 81:73-78.

Gravel, A; Wilson, JM; Pedro, DF; Vijayan, MM. 2009. “Non-steroidal anti-inflammatory drugs disturb the osmoregulatory, metabolic and cortisol responses associated with seawater exposure in rainbow trout.”

149(4):481-90.

Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol.

Han, GH; Hur, HG; Kim, SD. 2006. "Ecotoxicological Risk of Pharmaceuticals from Wastewater Treatment Plants in Korea Occurrence and Toxicity to Daphnia magna" Environ Toxicol Chem 25:265–271.

Han, S; Choi, K; Kim, J; Ji, K; Kim, S; Ahn, B; Yun, J; Choi, K; Khim, JS; Zhang, X; Giesy, JP. 2010. “Endocrine disruption and consequences of chronic exposure to ibuprofen in Japanese medaka (Oryzias latipes) and freshwater cladocerans Daphnia magna and Moina macrocopa Aquatic Toxicol” 98:256–264.

Heckmann, L-H; Callaghan, A; Hooper, HL; Connon, R; Hutchinson, TH: Maund, SJ; Sibly, RM. 2007. “Chronic Toxicity of Ibuprofen to Daphnia magna: Effects on Life History Traits and Population Dynamics” Toxicol

172:137–145.

Letters

Kim, JW; Ishibashi, H; Yamauchi, R; Ichikawa, N; Takao, Y; Hirano, M; Koga, M; Arizono, K. 2009. “Acute toxicity of pharmaceutical and personal care products on freshwater crustacean (Thamnocephalus platyurus ) and fish (Oryzias latipes).” J Toxicol Sci. 34(2):227-32.

(19)

Kim, J; Park, J; Kim, PG; Lee, C; Choi, K; Choi K. 2010. “Implication of global environmental changes on chemical toxicity-effect of water temperature, pH, and ultraviolet B irradiation on acute toxicity of several pharmaceuticals in Daphnia magna.” Ecotoxicology. 19:662-669.

Láng, J; Kőhidai, L. 2012. “Effects of the aquatic contaminant human pharmaceuticals and their mixtures on the proliferation and migratory responses of the bioindicator freshwater ciliate Tetrahymena.” Chemosphere . 89:592-601.

Loffler, D; Rombke, J: Meller, M; Ternes, TA. 2005. “Environmental Fate of Pharmaceuticals in Water/Sediment Systems” Environ. Sci. Technol. 39:5209-5218.

Mattozzo, V; Rova, S; Marin MG. 2012. “The nonsteroidal anti-inflammatory drug, ibuprofen, affects the immune parameters in the clam Ruditapes philippinarum.” Mar Environ Res. 79:116-121.

Nallani, GC; Paulos, PM; Constantine, LA; Venables, BJ; Huggett DB. 2011. “Bioconcentration of ibuprofen in fathead minnow (Pimephales promelas) and channel catfish (Ictalurus punctatus).” Chemosphere.

84:1371-1377.

Overturf, MD; Overturf, CL; Baxter, D; Hala, DN; Constantine, L; Venables, B; Huggett, DB. 2012. “Early Life-Stage Toxicity of Eight Pharmaceuticals to the Fathead Minnow, Pimephales promelas Arch Environ”

62:455–464.

Contam Toxicol

Pomati F; Netting AG; Calamari D; Neilan BA. 2004. “Effects of erythromycin, tetracycline and ibuprofen on the growth of Synechocystis sp. and Lemna minor.” Aquat Toxicol 67(4):387–396

Pounds, N; Maclean, S; Webley, M; Pascoe, D; Hutchinson, T. 2008. "Acute and Chronic Effects of Ibuprofen in the Mollusk Planorbis carinatus (Gastropoda: Planorbidae)" Ecotoxicol Environ Safety 70:47–52.

Quinn, B; Gagné, F; Blaise, C. 2008. “An investigation into the acute and chronic toxicity of eleven

pharmaceuticals (and their solvents) found in wastewater effluent on the cnidarian, Hydra attenuata.” Sci 389(2-3):306-14.

Total Environ.

SCHER (Scientific Committee on Health and Environmental Risks). 2011. “Opinion on ‘Chemicals and the Water Framework Directive: Draft Environmental Quality Standards’ Ibuprofen” 30 March.

Togunde,OP; Oakes, KD; Servos, MR; Pawliszyn, J. 2012. “Determination of Pharmaceutical Residues in Fish Bile by Solid-Phase Microextraction Couple with Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry (LC/MS/MS)” Environ. Sci. Technol. 46:5302−5309.

Zhang, X; Oakes, KD; Cui, S; Bragg, L; Servos, MB; Pawliszyn, J. 2010. "Tissue-specific in vivo bioconcentration of pharmaceuticals in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) using space-resolved solid-phase microextration" Environ Sci Technol 44:3417-3422.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Tabletter 200 mg: 2 år Tabletter 400 mg: 2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

(20)

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 200 mg (vit, rund, svagt välvd, filmdragerad, 9 mm)

30 styck blister, receptfri (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: sjuksköterska, tandhygienist, tandläkare Filmdragerad tablett 400 mg (vit, oval, filmdragerad, 8×15 mm)

10 tablett(er) blister, receptfri (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: sjuksköterska, tandhygienist, tandläkare

30 tablett(er) blister, receptfri (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: sjuksköterska, tandhygienist, tandläkare

100 tablett(er) blister, 99:19, F, Övriga förskrivare: sjuksköterska, tandläkare 100 tablett(er) burk (fri prissättning), tillhandahålls ej

Figur

Updating...

Relaterade ämnen :