Antibiotikaflödet i Sverige
Kvalitetsgranskning av försäljningsstatistik 2002
Kristina Lindborg
Handledare: Staffan Castensson, docent
Läkemedelsenheten, Apoteket AB
Examensarbete 20 p, Magister i
Kvalitet inom läkemedel och bioteknik
VT 2005
Innehållsförteckning
Innehållsförteckning ... 2
Sammanfattning ... 3
Inledning ... 4
Generell bakgrund ... 4
Antibiotika ... 6
Antibiotikametabolism ... 8
Antibiotikaresistens ... 9
Flödet av antibiotika ... 13
Miljöriskbedömning ... 14
Introduktion till den aktuella studien ... 17
Syfte ... 19
Metod ... 20
Resultat/Diskussion ... 21
Slutsats ... 26
Referenser ... 27
Tackord ... 29
Bilagor... 30
Sammanfattning
Kunskapen om konsekvenserna av läkemedelsutsläpp i miljön är ännu mycket bristfälliga. Man vet mycket om vilka effekter läkemedel har på människor och djur, men betydligt mindre om hur dessa substanser sedan påverkar växter och djur när de kommer ut i miljön. Antibiotika som konsumeras kommer ut i naturen via urin och faeces, i mer eller mindre metaboliserad form och når sedan via avloppsvatten sjöar och vattendrag.
Läkemedlets egenskaper när det gäller bioackumulation i växter och djur, dess grad av nedbrytbarhet och dess toxiska verkan är, tillsammans med exponeringsgraden, några av de faktorer som avgör i vilken mån läkemedlet har en negativ miljöpåverkan.
När det gäller antibiotika är framförallt risken för spridning av resistensgener ett potentiellt hot.
Apoteket AB har sedan 1977 en samlad statistik över läkemedelsförsäljningen i landet. I samband med ökande intresse och miljömedvetenhet ökar också behovet av att på ett kvalitetsmässigt godtagbart sätt hitta metoder för att beräkna substansmängder (aktiv substans), som sedan kan ligga till grund för miljöriskbedömningar.
I denna studie har en granskning gjorts av inleveransdata från ACA (apotekets centrala artikelregister) som länkats samman med uppgifter från Läkemedelsverkets substansregister (Studie A).
Möjligheten att via DDD (definierade dygnsdoser) beräkna mängden aktiv substans undersöktes också (Studie B).
De avvikelser som kom fram vid granskningen av materialet var dels sortfel, t.ex. gram istället för milligram, eller tvärtom och dels beräkningsfel. En orsak till att sådana fel uppstår är förmodligen att de båda registren (ACA och LMV) inte är kompatibla, samt att data ej är korrekt införd i registren.
Substansmängder beräknade med utgångspunkt från DDD jämfördes med data erhållna från studie A och visade i huvudsak god överensstämmelse.
Inledning
Generell bakgrund
Syftet med detta examensarbete är att med bland annat utgångspunkt från försäljningsstatistik för antibiotika få ett underlag att bättre bedöma vilka miljörisker användningen av antibiotika medför för det svenska samhället.
De senaste åren har antibiotikaförbrukningen legat ganska stabilt, omkring 80 ton aktiv substans, eller, uttryckt som DDD (definierade dygnsdoser)/1000 invånare och dag, runt 14. (Apotekets försäljningsstatistik, statistikenheten, Apoteket AB). 90 % av all antibiotika som förskrivs i Sverige, för humant bruk, konsumeras i öppenvården. Fenoxypenicillin är vanligast, följt av tetracykliner. Användningen av fluorokinoloner (J01M) är relativt hög, jämfört med de övriga nordiska länderna. Se figur 1.
2 maj 2005
Antibiotika (exkl metenamin) i de nordiska länderna, total försäljning 2004 DDD/1000 inv och dag
-5 10 15 20 25
Island Finland Danmark Norge Sverige
D D D /1 0 0 0 i n v o c h d a g Övriga, J01DH, J01G, J01X Sulfonamider+trimetoprim, J01E Kinoloner, J01M
Makrolider och linkosamider, J01F Tetracykliner, J01A
Cefalosporiner, J01DB-E Penicilliner, J01C
Figur 1. Källa: STRAMA, www.strama.se
I en jämförelse från år 2001, figur 2, mellan länder i Europa ligger den svenska antibiotikaförbrukningen ganska lågt.
Total out-patient antibiotic use in 26
European countries in 2001
Data source: The Eurpoean Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC)
0 5 10 15 20 25 30 35 FR GR LU IT PL PT BE SK BG IS IE FI HU ES CZ HR SI SE NO EE UK LV DE DK AT NL D D D p e r 1 0 0 0 i n h . p e r d a y Others J01B+J01G+J01X J01DF+J01DH Sulfonamides and trimethoprim J01E Quinolones J01M Macrolides, Lincosam., Streptogramins J01F Tetracyclines J01A Cephalosporins J01DA Penicillins J01C
Figur 2. Antibiotikaförbrukningen (öppenvård) i Europa år 2001.
Antibiotikaförbrukningen för djur har också legat relativt stabilt, runt 17 ton aktiv substans per år. Figur 3.
De flesta tillväxtfaktorer är numera förbjudna inom EU, vilket har lett till en kraftig minskning av antibiotikaanvändningen inom veterinärmedicinen. Tendensen går dessutom
mot mer individuellt anpassad behandling (Svarm, 2003). Dock är förbrukningen av fluorokinoloner fortfarande ganska hög.
Figur 3. Antibiotikaförbrukningen inom veterinärmedicinen 1980-2002
Antibiotika
Med antibiotika menas ämnen som bildas av mikroorganismer och som dödar eller hämmar förökningen hos andra mikroorganismer (bakterier, svampar, virus) Tabell 1.
Kemoterapeutika syftar på syntetiskt framställda medel, t. ex sulfa, nitrofurantoin och
kinoloner. Oftast använder man dock begreppet antibiotika för alla medel med antimikrobiell verkan (Norrby och Cars, 1997). En sammanställning av antibiotikagrupper för humant respektive veterinärt bruk enligt ATC-systemet visas i bilaga 1 resp. bilaga 2.
Att ämnesomsättningsprodukter från mikroorganismer kan ha skadliga effekter på andra mikroorganismer beskrevs av Pasteur år 1877. Förmodligen har dessa egenskaper varit kända
0
10
20
30
40
50
60
19
80
19
84
19
88
19
92
19
96
20
00
20
02
T
o
n
a
kt
iv
su
b
st
a
n
s
Tillväxtbefrämjande
Gruppbehandl.
Individuell behandl.
verkningsmekanismerna. År 1927 gjorde bakteriologen Ian Fleming upptäckten att
mögelsvampen Penicillum notatum producerade ett ämne som hämmar förökningen hos vissa
bakterier. Fleming gav ”substansen” namnet Penicillin. Det var dock inte förrän under andra världskriget som penicillinet fick en praktisk betydelse, då det började masstillverkas. Under 30-talet tillverkades de första sulfapreparaten (Norrby och Cars, 1997, Forsgren och
Kronvall, 1996).
Andra viktiga källor för naturligt förekommande antibiotika är mögelsvampen
Cephalosporium, genom vilken man framställer bl.a Cefalosporin och Streptomycesarter
(Streptomycin, Tetracyclin, Kloramfenikol, Erytromycin, m.fl.). (Forsgren och Kronvall, 1996).
Ett första kriterium för ett användbart antibiotikum är dess selektiva toxicitet, d.v.s. att substansen är toxisk, i låg dos, för de sjukdomsframkallande organismerna och inte för kroppens egna celler. Olika antibiotika verkar inte på samma mikroorganismer. En del är mycket specifika och verkar på ett fåtal arter, medan andra antibiotika har ett bredare verkningsspektrum och är effektivt mot många olika mikroorganismer. En nackdel med bredspektrumantibiotika är att de kan vara skadliga för den ”nyttiga” bakteriefloran i tarmen, samt att de lättare selekterar fram resistenta bakterier. Det ursprungliga penicillinet hör till de minst skadliga, med verkan mot ett stort antal mikroorganismer och relativt låg toxicitet. (Norrby och Cars, 1997, Forsgren och Kronvall, 1996).
Antibiotika har olika verkningsmekanismer som angriper mikroorganismernas enzymsystem på olika sätt. (Tabell 1). Dess verkan kan vara bakteriostatisk, vilket innebär att mikrobernas förökning hämmas så att kroppens egna försvarsmekanismer lättare kan oskadliggöra dem (t.ex. sulfa, erytromycin och tetracyklin). De kan också vara baktericida, d.v.s.
bakterieavdödande (t.ex. penicilliner, cefalosporiner och aminoglykosider). (Forsgren och Kronvall, 1996).
Tabell 1. De viktigaste verkningsmekanismerna för antimikrobiella medel:
Verkningsmekanism: Exempel:
Interferens med cellväggssyntes
a) PBP (penicillin binding proteins)-bindning (betalaktamantibiotika) b) d-alanin-bindning (vancomycin) Betalaktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner) Glykopeptidantibiotika (vancomycin, teikoplanin)
Interferens med cellmembranets funktion Amfotericin B, nystatin (svampmedel) Interferens med proteinsyntes (translationen
påverkas via en bindning till ribosomen)
Aminoglykosider (gentamicin, tobramycin, amicacin, netilmicin m.fl.)
Interferens med RNA/DNA-syntes Kinoloner via DNA-gyras
Rifampicin via bindning till RNA-polymeras
Sulfonamider och trimetoprim Kinoloner (norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin m.fl.)
Hämtat ur ett kompendium av Docent Gunnar Kahlmeter, Centrallasarettet i Växjö. (www.ltkronoberg.se/clv/mikro/kompend/anti/anti1.htm)
Antibiotikametabolism
Absorptionen från mag/tarmkanalen är ett viktigt karaktärsdrag för användningen av antibiotika. En del antibiotika, t.ex. bensylpenicillin och aminoglykosider absorberas ej och måste därför ges parenteralt. Vissa antibiotika tas upp bäst tillsammans med måltid medan andra fungerar bäst mellan måltider. Ytterligare andra kan tas med eller utan samtidigt intag av mat.
Antibiotika binds i varierande grad till serumproteiner, framförallt albumin. Så länge antibiotikan är bunden till albuminet har det ingen effekt. Om serumbindningen är högre än 80 % minskar tillgången till fritt aktivt antibiotikum i vävnaden. En annan faktor som är
viktig är vilka plasma och vävnadsnivåer av antibiotika som uppnås. Koncentrationen i infektionshärden bör överstiga bakteriens MIC-värde (Minimum Inhibitory Concentration). Man bör även veta hur snabbt antibiotikan försvinner ur kroppen. Detta brukar anges som tiden för halvering av antibiotikanivåerna i plasma.
Eliminering av antibiotika sker vanligtvis via njurarna. Vid nedsatt njurfunktion kan
antibiotika ackumuleras i kroppen. För att undvika överdosering kan antibiotikadoserna hos dessa patienter behöva reduceras. Viktigt är också att plasmakoncentrationerna övervakas för att undvika toxiska effekter av vissa preparat. (Forsgren och Kronvall, 1996).
Antibiotikaresistens
Antibakteriella faktorer finns normalt i naturen och är en av många faktorer som reglerar den ekologiska balansen i den mikrobiella miljön. I takt med ökad antibiotikaanvändning inom såväl human och veterinärmedicin som djuruppfödningen har bakterier med
antibiotikaresistensmekanismer blivit alltmer spridda bland människor och djur.
Naturlig resistens är en karakteristisk egenskap hos de flesta bakteriearter. Den genetiska förändringen som ger upphov till resistensen kan uppstå som en spontan kromosomal mutation i samband med celldelning. Denna spontana mutation beror inte på närvaro av antibiotika, men kan selekteras fram och spridas under inverkan av antibiotika.
Resistens kan också förvärvas av bakterier som primärt varit känsliga för ett antibiotikum, genom överföring av antibiotikaresistensgener via konjugation, (överföring av plasmider, även mellan bakterier av olika arter), transduktion (överföring via bakteriofager mellan bakterier av samma art) eller transformation (passivt läckage av plasmider från bakterier som sedan plockas upp av andra bakterier i populationen).
(www.ltkronoberg.se/clv/mikro/kompend/anti/anti1.htm)
Mekanismer för resistens kan vara:
Minskad bindning till målmolekyl, eller att målmolekyl saknas
Enzymatisk nedbrytning av antibiotika (t.ex. betalaktamaser)
Försämrad penetration genom ytter-och innermembran
Upptag av resistent version av det protein som antibiotikum är riktat mot
Mutationsbetingad förändring av den struktur som antibiotikum är riktat mot (Norrby och Cars, 1997, Forsgren och Kronvall, 1996).
För att antibiotikaresistensen ska få klinisk betydelse krävs ofta att känsliga bakterier slås ut och att de resistenta selekteras ut genom antibiotikabehandling. Kontakt med antibiotika är ofta nödvändigt för att den genetiskt förvärvade mekanismen för antibiotikaresistens skall uttryckas, s.k. induktion. I många bakteriepopulationer finns ett lågt antal bakterier som genom mutation eller på annat sätt förvärvat resistensmekanismer mot ett eller flera
antibiotika. Ett av antibiotikans effekter på normalfloran är att sådana bakterier kan selekteras fram under behandlingen. (www.ltkronoberg.se/clv/mikro/kompend/anti/anti1.htm).
(Över) användning av antibiotika anses utgöra det viktigaste selektiva tryck som driver fram antibiotikaresistens. (Norrby och Cars, 1997)
Övervakning av försäljning- och resistensdata är en viktig uppgift, liksom information till såväl förskrivare som till ”allmänheten”, i strävan mot en minskad förbrukning och därmed minskad antibiotikaresistens.
För att hålla jämna steg med resistensutvecklingen skulle fler nya preparat behöva utvecklas. Det har dock blivit en alltmer kostsam process för läkemedelsindustrin att ta fram antibiotika med nya verkningsmekanismer varför sådan utveckling har fått stå tillbaka under senare år.
Istället har modifiering skett av äldre preparat. Problemet med detta är att mikroorganismerna snabbt utvecklar resistens även mot dessa preparat.
Förbrukningen av antibiotika och resistensutveckling följs och övervakas i Sverige bl. a. av Strategigruppen för Rationell Antibiotikaanvändning och Minskad Antibiotikaresistens (STRAMA) som finns i de flesta landsting, och av referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF). I Europa sker övervakning av försäljning och resistens av bl.a ”European Survaillance of Antimicrobial Consumption” (ESAC) och ”European Antimicrobial Resistance
Survaillance System” (EARSS). Globalt arbetar avdelningar inom WHO med dessa frågor.
Några fakta från dessa organisationer angående antibiotikaförbrukning i Europa och resistensläget globalt:
Förskrivning av antibiotika (öppenvård) skiljer sig mycket mellan länder i Europa. Den var år 2001 högst i Frankrike (32,2 DDD/1000 inv./dag) och lägst i Holland (10,0 DDD/1000 inv./dag).
Förbrukningen av bredspektrumantibiotika har ökat på bekostnad av smalspektrumantibiotika. I länder med hög total antibiotikaförbrukning var även andelen bredspektrumantibiotika högre. Antibiotikaresistensen var också högre i länder med hög antibiotikaförbrukning. (STRAMA-nytt, feb. 2005, www.strama.se)
Exempel på resistens hos en vanligt förekommande patogen bakterie: Lunginflammation är den infektion som flest människor dör av i världen.
Streptococcus pneumonie, den bakterie som orsakar de flesta fallen av lunginflammation, är
i ökande grad resistent mot traditionell penicillinbehandling och mot nyare makrolidmedel. Graden av penicillinresistens varierar mellan 5,8 % (Canada) och 54 % (Hongkong). Makrolidresistensen varierar mellan 11,1 % (Canada) och ung. 72 % (Hongkong, Japan). Fluorokinolonresistensen för samma bakterie är än så länge låg, den varierar mellan 1 % och 18 %, men ökar markant över hela världen.
Andra sjukdomar där resistensutvecklingen mot befintliga läkemedel är ett mycket allvarligt problem är HIV/AIDS, Malaria, Tuberkulos, Gonorré och infektioner orsakade av
Methicillin-resistenta stafylokocker. (APUA,”Alliance for Prudent Use of Antibiotics”, 2004).
Figur 4. Illustration av läkemedelsflödet från förskrivning via konsumtion/kassering till utflöde i vattenrecipient.
Flödet av antibiotika
Kunskapen om konsekvenserna av läkemedelsutsläpp i miljön är ännu mycket bristfälliga (Kümmerer, 2001). Vid framtagandet av nya läkemedel och genom fortlöpande rapportering om biverkningar får vi mycket information om läkemedlets effekt på människor (och djur). Hur dessa substanser sedan påverkar växter och djur när de kommer ut i naturen vet vi än så länge inte så mycket om. Dock är detta ett forskningsfält som troligen kommer att expandera kraftigt framöver.
Läkemedel kan komma ut i miljön på olika sätt (Figur 4). Antibiotika som konsumeras av människor och djur utsöndras framförallt via urin och i viss mån via faeces, i mer eller mindre metaboliserad form (Johansson et al. 2003), för att sedan via avloppsvatten passera genom reningsverk innan de når vattenrecipienten (hav, sjö eller vattendrag som är mottagare av restprodukter). Från utegående djur eller via gödselspridning hamnar läkemedelsresterna direkt i jordlagren och kan lakas ut i vattnet. Slam från reningsverk som ibland används som jordförbättring kan ha anrikats med t.ex. kinoloner, (Johansson et al. 2003), vilka anses vara särskilt miljöbelastande p.g.a hög persistens (svårnedbrytbara).
Idag saknas i många fall uppgifter om hur läkemedel bryts ner i naturen och vilka långsiktiga effekter låga koncentrationer kan ha på miljön.
Läkemedlets egenskaper när det gäller bioackumulation i växter och djur, dess grad av nedbrytbarhet och dess toxiska verkan, tillsammans med exponeringsgraden, är några av de faktorer som avgör i vilken mån läkemedlet har en negativ miljöpåverkan. Hjälpämnen och förpackningsmaterial kan också inverka negativt på miljön. (Wennmalm et al. 2003) De läkemedelsrester som når vattenrecipienten ligger vanligtvis i koncentrationsområdet
et. al. (2004), påträffades fluorokinoloner, trimetoprim och doxycyclin i samtliga
avloppsvattenprover. Penicilliner och cefalosporiner, med korta halveringstider, detekterades endast i enstaka prover.
Antibiotika som kommer ut i miljön kan påverka de mikrobiella ekosystemen dels via direkta biologiska effekter på olika organismer; streptomycin t.ex. hämmar tillväxt av blågröna alger, och tetracyklin har visat sig hämma tillväxt av vissa växter, bl a bönor
(Läkemedelsboken, 2003/2004), och dels via uppkomst av resistens hos de mikroorganismer som används i reningsverkens biosteg (Läkemedelsverket, 2004).
Humanpatogena bakterier som innehåller resistensgener för antibiotika har detekterats i sjukhusavlopp och även i recipient för renat avloppsvatten. (Iversen et al. 2002).
Resistensgener kan bära på resistens för flera olika antibiotika.
Även om koncentrationerna av läkemedelsrester är låga, kan man inte utesluta att de kan ha betydelse för utveckling av resistens och allergier hos människa på lång sikt. Det är önskvärt, inte minst ur miljösynpunkt, att överblivna läkemedel lämnas in till apotek för
omhändertagande.
Läkemedel som av olika skäl inte kommer till användning uppskattas till ca 5 %. Av dessa lämnas ca 65 % in till apoteken. (Kasserade läkemedel, Socialstyrelsen 2004). Övriga kan hamna antingen bland andra sopor på soptippar eller direkt i avloppssystemet.
Det är Apoteket AB som har uppdraget att samla in allmänhetens läkemedelsavfall, som sedan går till förbränning. Destruktionen sker sedan vid förbränningsanläggningar på fyra orter i landet; Uppsala, Malmö, Göteborg och Umeå. Varje år destrueras runt tusen ton läkemedel i Sverige. (Läkemedelsvärlden nr 12, 2004).
Miljöriskbedömning
I Sverige omfattas handel med och hantering av läkemedel av Läkemedelslagen (1992:859) och Läkemedelsförordningen (1992:1752). Regleringen på området sker mer i detalj av Läkemedelsverket. I dess författningssamling (LVFS) hittar man regler och råd som har med
I den europeiska läkemedelslagstiftningen finns två direktiv nämligen ett för humanläkemedel, 2001/83/EG ändrat genom direktiv 2004/27/EG och ett motsvarande för veterinärmedicinska läkemedel, 2001/82/EG ändrat genom direktiv 2004/28/EG. Här finns bland annat
bestämmelser gällande bedömning av eventuella miljörisker vid ansökningar om godkännande av nya läkemedel. (Bratthall och Johansson, 2005).
Vid godkännandet av ett läkemedel inom EU skall en miljöriskbedömning göras, men eventuella miljöeffekter vägs i praktiken inte in vid godkännandet. Äldre, redan godkända läkemedel omfattas inte av bestämmelsen.
Läkemedelsverket fick i dec. 2002 i uppdrag av regeringen att gå igenom aktuell forskning om läkemedel i miljön, att samla in data om läkemedel och att göra riskbedömningar med hjälp av dessa uppgifter. De skulle också överväga möjligheten av att införa
miljöklassificeringar av läkemedel på nationell nivå. Rapporten redovisades till regeringen i aug. 2004. (Läkemedelsverket (2004). Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetika och hygieniska produkter. Rapport från Läkemedelsverket. Augusti 2004.)
EU-kommissionen har avvisat ett förslag om miljöklassificering av läkemedel, vilket innebär att det inte heller är möjligt att lagstifta om miljöklassificering på nationell nivå, eftersom det skulle betraktas som handelshinder av EU-kommissionen. Ett klassificeringssystem grundat på frivillighet är enligt Läkemedelsverket en möjligen framkomlig väg. Dock finns det många frågor som behöver lösas först, bl a måste kunskaperna om miljöpåverkan öka.
Läkemedelsindustriföreningen ställer sig positiv till miljöklassificering. (Bratthall och Johansson, 2005, Läkemedelsvärlden nr. 12, 2004).
Vid miljöriskbedömningar vill man ha svar på bl. a dessa frågor:
ackumuleras substansen i organismer?
är den nedbrytningsbar?
Man behöver också ha tillgång till exponeringsdata. Exponering kan dels mätas som faktisk förekomst i naturen, dels uppskattas med hjälp av försäljningsvolymer och genom
bedömningsmodeller. (Mattson, 2005).
Den modell som beskrivs i EMEA:s guidelines för riskbedömning av läkemedel (EMEA, 2005) går i korthet ut på att man först gör en exponeringsbedömning; beräkning av PEC (predicted environmental concentration) och sedan en effektbedömning s.k. PNEC (predicted no effect concentration). Man använder här de känsliga organismerna fisk, Daphnia
(vattenloppa) och alger för att beräkna PNEC. Slutligen gör man en riskbedömning genom att sammanväga exponerings- och effektbedömningarna. Dessa värden sammanvägs genom kvoten PEC / PNEC < 1, vilken innebär ingen signifikant risk, respektive PEC / PNEC > 1 som innebär möjlig risk.
Här kan t.ex. krävas förebyggande – och säkerhetsåtgärder t.ex. restriktioner vid användning, produktmärkning och krav på återlämnande av oanvänd medicin till apotek.( Mattson, 2005) Stockholms läns landsting har tillsammans med Apoteket AB tagit fram en arbetsmodell gör klassificering av läkemedel. (Gunnarsson och Wennmalm, 2005). I modellen görs bedömning av ett läkemedels (aktiv substans) inneboende miljöfarlighet med utgångspunkt från tre kriterier:
1. Biologisk nedbrytbarhet 2. Potentiell bioackumulerbarhet
3. Toxicitet för vattenlevande organismer (fisk, Daphnia och alger) De tre bedömningskriterierna ges sedan ett siffervärde;
För biologisk nedbrytbarhet: Lätt nedbrytbar 0 Ej lätt nedbrytbar 3 Potential för bioackumulation: Ja 3 Nej 0 För toxicitet: Mycket hög toxicitet 3 Hög toxicitet 2 Måttlig toxicitet 1
Låg toxicitet 0
Dessa värden summeras sedan för varje substans, vilket innebär att den som mest kan få värdet 9. På detta sätt kan man alltså få en indikation på ett läkemedels inneboende miljöfarlighet.
Introduktion till den aktuella studien
Apoteket AB har sedan 1977 en samlad statistik över läkemedelsförsäljningen i landet. Den baserar sig på apotekens inköp av läkemedel från grossist. Då apoteken har snabb
lageromsättning och relativt konstanta lager anses denna s.k. inleveransstatistik väl avspegla den totala läkemedelsförsäljningen. (Figur 5)
Figur 5. Skiss över läkemedelsdistribution, Läkemedelsboken 2005/2006, Apoteket AB
Från 1985 finns även statistik över försäljning till slutenvården. Detta gör det möjligt att separera slutenvårds- och öppenvårdsförsäljningen. I detta arbete har dock den totala försäljningen studerats, med utgångspunkt från inleveransdata.
Man delar in läkemedel i grupper med hjälp av ATC-koden. ATC står för Anatomical Therapeutic Chemical Classification System, och administreras av WHO Collaborating Centre i Oslo. ATC-koden fördelar läkemedlen på 14 olika läkemedelsgrupper.
Gruppen antibiotika, som detta arbete behandlar, har inklusive antimykotika, antivirala medel och vacciner bokstaven J (Bilaga 1 o 2).
Volymen av läkemedelsförsäljning brukar ofta anges som antingen DDD eller recipen. DDD är den genomsnittliga dygnsdosen (oftast aktiv substans) för en vuxen person vid läkemedlets huvudindikation. DDD är baserat på internationell dokumentation och fastställs av WHO. Vissa läkemedelsgrupper saknar DDD, och man kan då använda antalet receptposter (recipen) som volymsmått. Ett recipe motsvarar läkemedel för maximalt tre månaders bruk
(Läkemedelsboken, 2005/2006). Läkemedelsvolymen mätt som DDD/tusen invånare och dag är ett vanligt sätt att illustrera t.ex. geografiska skillnader eller tendenser över tid.
Intresset för hur läkemedel och dess metaboliter påverkar vår miljö har, som tidigare nämnts, ökat starkt på senare år. Detta har lett till ett behov av att, på ett kvalitetsmässigt godtagbart sätt, hitta hanterbara metoder att summera mängden substans i olika läkemedelsgrupper, vilka sedan kan bilda underlag vid miljöriskbedömningar.
En sådan sammanställning skulle kunna göras med hjälp av de befintliga databaserna i apotekets centrala artikelregister hos Apoteket AB (ACA) och Läkemedelsverket.
Läkemedelsverket har uppgifter om de aktiva substanserna hos respektive läkemedel. Genom att sammanlänka dessa register skulle man då kunna beräkna mängden (räknat som massa) substans. Någon sådan sammanställning har inte tidigare gjorts i större skala. Föreliggande studie initierades med avsikten att undersöka vilka eventuella problem som kan uppstå då man önskar hämta sådana data från befintliga register.
Syfte
Att presentera försäljningsstatistik för antibiotika, räknat som mängden aktiv substans, och med hjälp av dessa data få ett underlag att bättre bedöma vilka miljörisker
användningen av antibiotika medför.
Att undersöka möjligheten att via DDD beräkna mängden aktiv substans.
Metod
Med utgångspunkt från Apotekets inleveransstatistik och med hjälp av Läkemedelsverkets substansregister gjordes i en första studie (Studie A), en granskning av material där mängden antibiotika från år 2002 automatiskt beräknats. Manuell beräkning av kilo aktiv substans gjordes genom att multiplicera styrkan av substansen i tablett/lösning eller motsvarande med antal i förpackningen och med antal sålda (inregistrerade) förpackningar. En jämförelse gjordes sedan med den automatiskt beräknade produkten. De avvikelser som upptäcktes sorterades ut och kontrollerades mot uppgifter i FASS (bilaga 4).
I nästa delstudie (Studie B) från samma år, gjordes en jämförelse av mängdberäkningar med utgångspunkt i DDD från ACA, med motsvarande mängduppgifter från den första studien. Beräkningarna gjordes på samma sätt. De härvid funna avvikelserna är samlade i bilaga 5.
Resultat/Diskussion
Studien utgick ifrån försäljningsdata (inleveransdata) för hela riket år 2002, och är uppdelad i två delar. I den första delen (Studie A) gjordes en validering av de sammanlänkade
dataregistren från ACA och Läkemedelsverket, dvs. en manuell granskning av sammanräknade substansmängder. (Postbeskrivning finns i bilaga 3).
För att den slutliga nettosummeringen skulle bli riktig rensades, i ett första steg, materialet på dubbletter då de flesta artiklar var angivna både med aktiv substans och med aktiv substans inklusive salt. I möjligaste mån har aktiv substans utan inräknat salt valts ut. Resultatet av den slutliga summeringen av försäljningsvolymer visas nedan. (Tabell 2 och Figur 6)
Med utgångspunkt från de beräknade mängderna av aktiv substans applicerades
miljöklassificeringdata från Stockholms Läns Landsting, där sådana uppgifter fanns att tillgå (Figur 8).
Genom en sådan illustration, där både inneboende miljöfarlighet och exponeringsgrad visas, kan man på ett lättillgängligt sätt få en uppfattning om ett läkemedels potentiella miljörisk.
Försäljning riket 2002
Läkemedelsgrupp
Antal kilo
J01 - Antibakteriella medel
79 638
J02 - Antimykotika
157
J04 - Tuberkulosmedel
638
J05 - Antivirala medel
3 651
Tabell 2. Försäljning av antibiotika år 2002
Figur 7. Försåld mängd antibiotika 2002, uppdelad på antibiotikagrupper.
Försåld mängd antibiotika totalt, 2002 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Tetrac ykliner Klor am fenik ol Betalak tam er, penicill iner Övrig a betalak tam er Sulfonam ider & trim
etoprim Mak roli der mfl Am inoglyko sider Kino londer ivat Öv riga antibak terie lla Antimyk otika Tuberkulosmedel Viru shämma nde me del T o n a k ti v s u b s ta n s
Figur 8. Applicerade miljöklassificeringsdata på antibiotika sorterade efter försäljningsvolym.
Röd färg (svart färgton) indikerar att läkemedlet utgör en potentiell miljörisk, 7-9 på skalan enligt SLL.
Läkemedel som har gul färg (vit färgton) ligger på en skala mellan 4-6, och har då något förhöjd risk.
Den gröna färgen (svagt grå färgton) står för läkemedel som bedöms vara relativt ofarliga ur miljösynpunkt (skala 1-3).
De blå (starkt grå färgton) staplarna utgör läkemedel som ännu ej har klassificerats.
Sortering efter försäljningsmängd
0 5 000 10 000 15 000 20 000 25 000 30 000 35 000 Feno ximety lpe nici llin Mete nami n Fluk lox acill in Cefu rox im Amo xici llin Cefa drox il Ery tromy cin Klox acill in Cip rof loxac in Lym ecyk lin Nor flox acin Va lac iclov ir Su lfameto xazol + tr imet oprim Klind amy cin Bens ylpe nici llin (pe nici llin G ) Amo xici llin med enz ymhä mmar e Pivmec illina m K il o a k ti v s u b s ta n s
Genomgången av de båda sammanlänkade registren visade att i knappt 10 % av materialet var den uträknade produkten per dos (mängden aktiv substans) felaktig, antingen p.g.a sortfel, dvs. det var angivet milligram istället för gram och tvärtom eller, oftare, p.g.a sammanräkningsfel. Som exempel på det senare kan nämnas att samma siffra hade multiplicerats med två gånger, för att den felaktigt hade angivits dubbelt. I vissa fall var det dock svårt att se hur felet hade uppstått. Bilaga 4 innehåller de identifierade avvikande raderna ur materialet.
(Av utrymmesskäl har inte hela utgångsmaterialet bifogats, det finns dock i elektronisk form, och den som önskar ta del av detta kan vända sig till staffan.castensson@apoteket.se).
Vid beräkning av förbrukningen av produkten multipliceras styrkan på preparatet med förpackningsstorlek och antal sålda förpackningar. För att en excelformel ska kunna
appliceras måste dessa ingående poster vara konsekvent angivna. Till största delen var det här bristerna fanns i materialet. En trolig förklaring till dessa problem är att de båda registren är inkompatibla. Exempelvis kan substansstyrkor anges på olika sätt, vilket gör det svårt att programmera sammanlänkningen så att mängderna stämmer. En annan förklaring kan vara att uppgifterna inte är korrekt införda i registren från början.
Ett annat sätt att beräkna kilodata är att utgå ifrån DDD, vilket prövades i andra delen av arbetet (Studie B). Här jämfördes beräkningarna från den första studien (A) med DDD-uppgifter hämtade från ACA (B). Syftet här var att se om de båda grupperna var jämförbara. En genomgång av materialet gjordes, varvid ca 30 % befanns ha sortfel (mg istället för g och tvärtom) och ca 15 % beräkningsfel. Grupperna överlappar varandra såtillvida att de flesta i gruppen ”beräkningsfel” även hade ”sortfel” (Bilaga 5 innehåller de identifierade avvikande raderna ur materialet, dock ej de som enbart bestod av sortfel).
Beräkningsfelen som uppstod till följd av dålig matchning mellan sammanlänkade register i den förra studien går igen även i denna studie. I några fall saknades också uppgift om styrka. Om dessa fel rättas till blir överensstämmelsen mellan A och B mycket god, utom i de fall där läkemedelsartikeln är ett s.k. kombinationspreparat, d.v.s. består av två eller flera aktiva
En stor fördel med att utgå ifrån DDD är att uppgifter kan hämtas helt och hållet från ACA, vilket gör att man slipper programeringsuppgiften att göra de olika registren kompatibla, vilket vore mycket svårt. Nackdelen med att utgå från DDD är dels den som nämndes med kombinationspreparaten nämligen att DDD bestäms enhetligt fast det består av mer än en aktiv substans, och dels att DDD kan ändras (av WHO Collaborating Centre), vilket gör att man måste uppdatera registren regelbundet. DDD utgår från en vuxen persons behov och är därmed inte självklart tillämpligt på barn och inte heller äldre, som t.ex. kan ha nedsatt njurfunktion. Vidare är inte DDD bestämt för alla läkemedel, t.ex. saknar
veterinärmedicinska preparat ofta DDD.
I denna metodstudie har antibiotikamängder för hela riket år 2002 behandlats. I framtiden kommer statistik från fler år att redovisas från Apoteket AB och då även uppdelat på länsnivå. Möjligheten finns också att studera geografiskt mindre områden, exempelvis där intensivt jordbruk bedrivs, eller att jämföra områden med avseende på befolkningsstruktur.
Slutsats
Försäljningsstatistik över olika antibiotikagrupper kunde presenteras efter korrigering av de automatiskt beräknade substansmängder som genererats via inleveransdata.
Möjligheten att utgå ifrån DDD (definierade dygnsdoser) vid beräkning av substansmängder bedömdes vara god.
För att kunna hämta ut korrekt information från registren från ACA och
Läkemedelsverket bör en validering först göras, dvs. en manuell genomgång av registren för att dels kontrollera att överensstämmelsen är god, och dels att poster är korrekt införda.
Om tillräcklig information för att göra mängdberäkningar av aktiv substans kan hämtas ur ACA:s register är detta att föredra eftersom man då slipper problem med registerkompatibilitet.
Referenser
Apotekets försäljningsstatistik, statistikenheten, Apoteket AB.
APUA,”Alliance for Prudent Use of Antibiotics”, (2004). www.tufts.edu/med/apua/
Bratthall B och Johansson A-K. Miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen, Läkemedel och miljö, Apoteket AB (2005).
EMEA, committee for medicinal products for human use. Draft. Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use (2005).
”European Antimicrobial Resistance Surveillance System” (EARSS) www.earss.rivm.nl/
”European Surveillance of Antimicrobial Consumption” (ESAC)
www.europa.eu.int/comm/health/ph_threats/
FASS 2004, Läkemedelsindustriföreningen, LIF.
Forsgren A och Kronvall G, Klinisk bakteriologi 1996, Studentlitteratur, Lund.
Gunnarsson B och Wennmalm Å. Miljöriskbedömning och miljöklassificering av läkemedel. Läkemedel och miljö, Apoteket AB (2005).
Halling-Sörensen B, Nors Nielsen S, Lanzky P F, Ingerslev F, Holten-Lützhoft H C,Jörgensen S E (1998). Occurrence, fate and effects of pharmaceutical substances in the environment – a review. Chemosphere 36: 357-393.
Iversen A, Kühn I, Franklin A,Möllby R. Prevalence of vancomycin-resistant enterococci in Swedish sewage. Appl Environ microbial. Vol 68(6):2838-42 (2002).
Johansson M, Lindberg R, Wennberg P,Tysklind M (2003). Screening av antibiotika i avloppsvatten, slam och fisk under 2002/2003. Rapport, Umeå Universitet.
Kahlmeter G (www.ltkronoberg.se/clv/mikro/kompend/anti/anti1.htm)
Kümmerer K (editor), Pharmaceuticals in the Environment. Sources, Fate Effects and Risks. Second edition, Springer-Verlag (2001).
Lindberg R, Wennberg P, Johansson M (Manuscript 2004). Screening of antibiotic substances in five Swedish Sewage Treatment Plants. In press, Environmental Science & Technology.
Läkemedelsboken, Apoteket AB, Norman C och Wettermark B, Läkemedelsstatistik som verktyg i sjukvården (2005/2006).
Läkemedelsverket (2004). Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetika och hygieniska produkter. Rapport från Läkemedelsverket. Augusti 2004.
Läkemedelsvärlden nr 12. Tema –läkemedel i miljön (2004).
Mattson B, ordförande i LIF:s miljökommitté. Läkemedel- hur påverkas miljön (2005). Norrby R och Cars O, Antibiotika och kemoterapi. Liber förlag (1997).
RAF (referensgruppen för antibiotikafrågor) www.srga.org/rafnysid.html
Socialstyrelsen, Kasserade läkemedel (2004) www.socialstyrelsen.se STRAMA, Smittskyddsinstitutet. www.strama.se
SVARM 2003, Swarm, Statens Veterinärmedicinska Institut. www.sva.se
Wennmalm Å (2003). Miljöredovisning 2003, Stockholms läns landsting, rapport. WHO (World Health Organization) www.who.int
Tackord
Ett stort tack till Björn Wettermark, Apoteket AB, för din “tekniska support”, för att du har tagit dig tid att svara på frågor och delat med dig av dina kunskaper.
Tack till Maja Lindborg för din förmedling av datakunskaper.
Tack till Staffan och Anders, Hans J. och ”Jönköpingsgänget" för all hjälp och stöd, samt trevlig samvaro!
Bilagor
Bilaga 1. Indelning av antibiotika för humant bruk, enligt ATC systemet, FASS, 2004 (ej fullständig).
J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk Undergrupper:
J01A Tetracykliner Tetracykliner
J01B Kloramfenikol Kloramfenikol
J01C Antibakteriella betalaktamer, penicilliner Penicilliner med utvidgat spektrum, Penicillinaskänsliga penicilliner, Penicillinasstabila penicilliner, Kombinationer av penicilliner, inkl. komb. med betalaktamashämmare J01D Övriga antibakteriella betalaktamer Cefalosporiner och liknande
antibakteriella medel, Monobaktamer, Tienamyciner
J01E Sulfonamider och trimetoprim Trimetoprim och derivat, Sulfonamider + trimetoprim
J01F Makrolider, linkosamider och streptograminer
Makrolider, Linkosamider, Streptograminer
J01G Antibakteriella aminoglykosider Övriga aminoglykosider J01M Antibakteriella kinolonderivat Fluorokinoloner
J01X Övriga antibakteriella medel Antibakteriella glykopeptider,
Antibakteriella steroider, Imidazolderivat, Nitrofuranderivat, övriga antibakteriella medel
J02 Antimykotika för systemiskt bruk, exkl. griseofulvin
Undergrupper: J02A Antimykotika för systemiskt bruk, exkl.
griseofulvin
Antibiotika, Imidazolderivat,
Triazolderivat, Övriga antimykotika för systemiskt bruk
J04 Medel mot mykobakterier Undergrupper:
J04A Medel mot tuberkulos Antibiotika, Hydrazider, Övriga medel
mot tuberkulos, Kombinationer av medel mot tuberkulos
J05 Virushämmande medel för systemiskt bruk
Undergrupper: J05A Virushämmande medel för systemiskt
bruk
Nukleosider, Fosfonsyraderivat, Proteashämmare, Nukleosid- och nukleotidanaloger, Icke
Neuraminidashämmare
Bilaga 2. Indelning av antibiotika för veterinärt bruk, enligt ATC systemet, FASS.VET, 2005 (ej fullständig)
QJ01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk Undergrupper: QJ01
A
Tetracykliner Tetracykliner
QJ01 C
Antibakteriella betalaktamer, penicilliner Penicilliner med utvidgat spektrum, Penicillinaskänsliga penicilliner, Kombinationer av penicilliner inkl betalaktamashämmare
QJ01 D
Övriga antibakteriella betalaktamer Cefalosporiner och liknande antibakteriella medel
QJ01 E
Sulfonamider och trimetoprim Kombinationer av sulfonamider och trimetoprim, inkl derivat
QJ01 F
Makrolider, linkosamider och streptograminer
Makrolider, Linkosamider QJ01
G
Antibakteriella aminoglykosider Streptomyciner, Övriga aminoglykosider QJ01
M
Antibakteriella kinolonderivat Fluorokinoloner QJ01
R
Antibakteriella medel, kombinationer Antibakteriella medel, kombinationer QJ01
X
Övriga antibakteriella medel Övriga antibakteriella medel QJ51 Antibakteriella medel för intramammärt
bruk
Undergrupper: QJ51
C
Antibakteriella betalaktamer, penicilliner, för intramammärt bruk
Penicillinaskänsliga penicilliner QJ51
F
Makrolider och linkosamider för intramammärt bruk
Linkosamider QJ51
R
Antibakteriella medel för intramammärt bruk, kombinationer
Penicilliner, kombinationer med andra antibakteriella medel
Bilaga 3
Postbeskrivning för Läkemedelsverkets basrapport
Fält med prefixet A har hämtats från olika register hos Apoteket AB.
Fält med prefixet L har hämtats från substansregistret hos Läkemedelsverket. Fält med prefixet G har genererats.
Field Type Beskrivning
A_atckod varchar(8) Åttaställig atckod. A_regnr varchar(6) Registreringsnummer. A_namn varchar(30) Varans namn. A_storlek varchar(18) Förpackningsstorlek.
A_antalT double Antal sålda förpackningar av aktuell vara - totalt
A_beloppT double Kostnad (AUP) för sålda förpackningar av aktuell vara - totalt A_antalS double Antal sålda förpackningar av aktuell vara - sluten vård
A_beloppS double Kostnad (AUP) för sålda förpackningar av aktuell vara - sluten vård A_antalO double Antal sålda förpackningar av aktuell vara - öppen vård
A_beloppO double Kostnad (AUP) för sålda förpackningar av aktuell vara - öppen vård A_dddT double Antal sålda dygnsdoser av aktuell vara - totalt
A_dddS double Antal sålda dygnsdoser av aktuell vara - sluten vård A_dddO double Antal sålda dygnsdoser av aktuell vara -öpen vård L_regnr varchar(8) Registreringsnummer.
L_aspnr varchar(8) Aspnummer. L_namn varchar(50) Produktens namn. L_form varchar(10) Läkemedelsform L_styrka varchar(50) Styrka (alfanumerisk) L_substans varchar(50) Substansnamn
G_mangdT double Försåld mängd substans - totalt G_mangdS double Försåld mängd substans - sluten vård G_mangdO double Försåld mängd substans - öppen vård L_mangd decimal(11,2) Mängd substans
L_sortnum varchar(6) Sort på mängd - kod L_sortalfa varchar(50) Sort på mängd - klartext L_substkod varchar(6) Substansroll - kod L_substansroll varchar(50) Substansroll - klartext
G_mangdTkonv double Försåld mängd substans - totalt (konverterad till kilo) G_mangdSkonv double Försåld mängd substans - sluten vård (konverterad till kilo) G_mangdOkonv double Försåld mängd substans - öppen vård (konverterad till kilo) G_sort varchar(50) Sort på mängd - klartext (för konverterade mängder).
