Långvariga effekter
av COVID-19 på
diffusionskapaciteten
i lungorna
– en litteraturstudie
HUVUDOMRÅDE: Biomedicinsk laboratorievetenskap FÖRFATTARE: Evelina Tan HANDLEDARE: Magnus Karlsson, universitetslektor JÖNKÖPING 2021 Maj
Sammanfattning
I december 2019 i Wuhan, Kina, blev en grupp personer infekterade av det nya viruset SARS-CoV-2 som inducerade sjukdomen COVID-19. Sjukdomen påverkar lungfunktionen och studier har visat att långvarig påverkan på lungfunktionen kan förekomma. Syftet med den aktuella studien var att undersöka långvariga effekter av COVID-19 på diffusionskapaciteten i lungorna. Studier som
undersökte diffusionskapaciteten, mätt med kolmonoxid (DLCO), hos patienter minst 30 dagar efter
insjuknande i COVID-19 samlades in och analyserades. Resultatet visade att en stor del av deltagarna
hade DLCO <80% av det förväntade värdet. Det visade även att diffusionskapaciteten kan vara nedsatt
upp till sex månader efter utskrivning från sjukhus. Då COVID-19 är en ny sjukdom var den aktuella studien begränsad av antalet studier inom området. Framtida studier bör undersöka effekterna av COVID-19 på lungfunktionen under ett längre tidsspann. Slutsatsen i den här litteraturstudien var att COVID-19 påverkar diffusionskapaciteten i lungorna. Långvariga nedsättningar i diffusionskapaciteten har, än så länge, kunnat påvisas upp till sex månader efter sjukdom. Allvarligt insjuknande i COVID-19
ökar risken för långvariga DLCO -nedsättningar.
Nyckelord: SARS-CoV-2, DLCO, lungfunktion, spirometri
Summary
Long-term effects of COVID-19 on lung diffusion capacity – a literature study
In December 2019 in Wuhan, China, a group of people was infected by a new virus called SARS-CoV-2 that induced the illness COVID-19. The illness effects lung function and studies showed that long-term effects on lung function sometimes occur. The purpose of the present study was to investigate the long-term effects of COVID-19 on lung diffusion capacity. Studies that evaluated diffusion capacity, measured
with carbon monoxide (DLCO), in patients at least 30 days after onset of COVID-19 were collected and
analyzed. The result showed that a large proportion of the participants had DLCO <80% of the expected
value. It also showed that diffusion capacity may be impaired up to six months after discharge from hospital. This study was limited by a short supply of available studies on the subject. Future studies should investigate the effects of COVID-19 on lung function over a longer period of time. This study concluded that COVID-19 has an impact on lung diffusion capacity. Long-term impairments in diffusion capacity have, so far, been detected up to six months after onset of the illness. Patients with severe COVID-19 are at greater risk of long-term impairment of diffusion capacity.
Innehållsförteckning
Inledning ... 1
Bakgrund ... 1
Lungfysiologi ... 2
Patofysiologi ... 2
Spirometri ... 3
Diffusionskapacitet ... 3
Kliniska manifestationer ... 4
Problemformulering ... 5
Syfte ... 6
Material och metod ... 7
Datainsamling ... 7
Databearbetning ... 7
Analys ... 8
Etiska överväganden ... 9
Resultat ... 10
Uppföljning efter 30 – 105 dagar ... 10
Uppföljning efter tre månader ... 12
Uppföljning efter fyra månader ... 13
Uppföljning efter sex månader ... 14
Diskussion ... 17
Metoddiskussion ... 17
Resultatdiskussion ... 18
Slutsatser ... 22
Omnämnanden ... 23
Referenser ... 24
Inledning
Under vårterminen 2020 drabbades Sverige och resten av världen av coronaviruspandemin, vilket bland annat ledde till att all undervisning på Jönköping University (JU) stängdes ner den 18 mars-20. Undervisning och examinationer skulle tills vidare utföras på distans. Sjukvården i landets regioner fick en högre arbetsbelastning vilket ledde till att några studenter i denna kurs ej kunde utföra sina planerade datainsamlingar på de berörda avdelningarna/klinikerna. Vid kursstart vt21 gäller fortfarande Folkhälsomyndighetens restriktioner och det är ej känt om sedvanlig (på campus) presentation, opposition och respondentskap kommer att kunna genomföras under examinationsveckan i juni (v23) eller om det blir på distans. Detta arbete var planerat att genomföras kliniskt och ändrades och ställdes om till litteraturstudie på grund av rådande omständigheter.
Bakgrund
I december år 2019 framkom det att en grupp personer i staden Wuhan, i Kina, drabbats av akut respiratorisk sjukdom som nu är känd som SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) inducerad pneumoni (1). I de 41 först rapporterade fallen där smittan kommit från Huanan Seafood Wholesale market registrerades kliniska manifestationer som inkluderade feber, ickeproduktiv hosta, dyspné, myalgi, trötthet, normalt eller minskat antal leukocyter och radiografiska bevis för pneumoni. Bland dessa fall registrerades även organdysfunktion så som akut andningsbesvär, akut hjärtskada, akut njurskada och det framkom att påföljderna kan innebära död i de allvarliga fallen (2). Det nyupptäckta viruset SARS-CoV-2 är ett RNA-virus som huvudsakligen förs över via droppsmitta eller kontaktsmitta och kan hittas i humana respiratoriska epitelceller (3). Tidigt vid infektionen riktar sig SARS-CoV-2 mot nasala och bronkiala epitelceller och pneumocyter. I senare infektionsstadier accelererar virusreplikationen och viruset angriper epitel-endotelbarriären. Förutom epitelceller infekterar SARS-CoV-2 även lungkapillärernas endotelceller och utlöser en inflammatorisk reaktion. Obduktionsstudier har visat diffus förtjockning av den alveolära väggen och ödem som visas som ökning av opaciteter vid CT. Lungödem fyller det alveolära utrymmet och hyalinmembranbildning påbörjas. Störningar i endotelbarriären och dysfunktionell alveolär kapillär syreöverföring och nedsatt syrediffusionskapacitet är karakteristiska för coronavirus 2019 (COVID-19). I allvarliga fall av COVID-19 förekommer plötslig aktivering av koagulation och ökad förbrukning av koagulationsfaktorer (4). Viruset angriper lungorna och inducerar produktion av serös vätska, fibrinutsöndring och hyalinmembranbildning i alveolerna (5). Diagnostisk testning av förekomsten av SARS-CoV-2 genomförs med RT-PCR (reverse transcriptase-polymerase chain reaction) som standard och baseras på detektion av ribonukleinsyra (RNA) från andningsprover som vanligtvis samlas in via nasopharynx (4).
Lungfysiologi
Lungornas uppgift är gasutbyte, upptag av syrgas (O2) från inandningsluften till blodet och avgivning av
koldioxid (CO2) från blodet till utandningsluften. Anatomiskt och funktionellt delas luftvägarna in i en
konduktiv del som leder inandningsluften till de gasutbytande enheterna (acini) (6). Den delen av lungan som är distal till en terminal bronkiol bildar en acini (7). Det finns 20 000 – 30 000 acini som består av respiratoriska bronkioler, alveolgångar och alveolsäckar. Sammanlagt har lungorna mer än
300 miljoner alveoler med en samlad yta av ca 100 m2. Gastransport och gasblandning sker genom två
fysikaliska mekanismer: konvektion (bulkflöde eller nettotillskott av gas från ett område med högt tryck till ett med lägre tryck) och molekylär diffusionsrörelse. Konvektion är den viktigaste mekanismen i de konduktiva luftvägarna och molekylär diffusionsrörelse är den viktigaste mekanismen för gasblandningen inuti acini (6).
Diffusionskapaciteten i lungorna styrs av flera faktorer; partialtryck, diffusionssträcka, diffusionsyta, den kapillära blodvolymen och permeabilitet. Partialtrycket mellan alveolerna och blodet påverkar
drivkraften för diffusion av O2 och CO2. Eftersom CO2 är lösligare i vävnad än O2 föreligger i praktiken
inget sjukligt tillstånd där CO2-eliminationen från blodbanan begränsas av ett diffusionshinder. En stor
skillnad i partialtryck ger upphov till en effektiv diffusion. Skiljeväggen mellan alveolarluften och lungkapillärerna är mycket kort och består av 3 tunna skikt; alveoarepitel, interstitium och kapillärendotel. Den totala diffusionssträckan är cirka 1 µm och detta möjliggör mycket snabb diffusion.
Den totala kontaktytan mellan alveoler och kapillärer är ca 70 m2. Med en stor diffusionsyta kan
diffusionen ske mer effektivt. Den kapillära blodvolymen och hemoglobinmängden är viktig för
diffusionskapaciteten eftersom den är den huvudsakliga mottagaren av O2. God permeabilitet för
molekyler genom skiljeväggar leder till enklare diffusion genom skiljeväggen (6, 8).
Lungorna har en tendens att dra sig samman vilket beror på dess elastiska vävnad, ytspänningen och bronkialmuskeltonus. Lungvävnaden strävar mot att minska sin volym och thoraxväggen mot att öka volymen i thorax. Den funktionella residualvolymen är den volym som erhålles då dessa krafter ställs mot varandra. Lungans elasticitet förändras vid åldrandet och vid olika lungsjukdomar. Compliance (C) definieras som förändring av lungvolym (∆𝑉) dividerat med tryckförändringen (∆𝑃); 𝐶 = ∆𝑉/∆𝑃 och blir därmed det inverterade värdet av det fysikaliska begreppet elasticitet. En lunga med hög elasticitet har låg compliance och en lunga med låg elasticitet har en hög compliance (8).
Patofysiologi
Restriktiva lungsjukdomar karakteriseras av minskad compliance i lungvävnaden. Minskad compliance i lungvävnaden gör att det krävs mer kraft för att vidga lungorna under inspiration (9). Restriktiva avvikelser är sänkt vitalkapacitet (VC) eller forcerad exspiratorisk vitalkapacitet (FVC), normal eller hög kvot mellan forcerad exspiratorisk volym på 1 sekund (FEV1) och forcerad exspiratorisk vitalkapacitet (FEV1/FVC) och sänkt total lungkapacitet (TLC) (6). Obstruktiv lungpåverkan karakteriseras av
luftvägsobstruktion som leder till att det krävs mer kraft och tid att exspirera (9). Obstruktiva lungsjukdomar innebär att luftvägarnas diameter är minskad, vilket leder till att motståndet för luftflödet blir ökat. Luftvägsobstruktioner orsakas vanligen av ökad bronkkonstriktion, ödem i bronkerna och ökad produktion av segt sekret i slemhinnorna (10). Vid obstruktiv avvikelse observeras sänkt FEV1/VC eller FEV1/FVC, sänkta mittexpiratoriska och slutexpiratoriska flöden. Samtidig sänkning av FEV1, FVC (och ibland även VC) kan observeras vid luftvägsobstruktion (6).
Diffusionsbegränsningar kan ha flera orsaker. Minskad lungvolym, som vid lungfibros eller pneumektomi, kan minska diffusionskapaciteten. Ojämn fördelning av inandningsluft kan orsakas av obstruktiv lungsjukdom och leder till minskat effektivt nyttjande av den alveolära volymen. Emfysem och hypovolemi kan orsaka minskad lungkapillärblodvolym (8). Vid emfysem har patienten en minskad alveolär yta och får då minskad diffusionskapacitet (11). Vid anemi är den totala syretransporterande kapaciteten i blodet nedsatt. En halvering av hemoglobinkoncentrationen innebär nästintill halverad kapacitet att binda till syre. Förtjockning av alveolo-kapillära membran eller förtjockad interstitiell vävnad begränsar diffusionskapaciteten, detta kan ske vid lungfibros, lungödem och vaskulit. När en skada sker i den alveolära väggen leder detta till en inflammatorisk process som antingen läker till normal vävnad eller fibrotiseras. När skadan läker fibrotiskt sker kollageninlagring och en ökad mängd bindväv produceras. Denna inlagring leder till styvare lungor, minskad compliance och minskad lungvolym (8). Vid lungfibros blir avståndet längre mellan alveol och lungkapillär och leder till nedsatt
diffusionskapacitet (8, 11). Sänkt drivtryck för O2 kan begränsa diffusionskapaciteten och kan uppstå vid
andning av hypoxisk gas, vistelse på hög höjd och vid hypoventilation. Hög hjärtminutvolym med kort
passagetid genom lungkapillärerna resulterar i en minskad tillgänglig tid för O2 -ekvilibrering mellan
alveol och kapillär. Dilaterade lungkapillärer kan leda till en så kallad perfusion-diffusionsdefekt vilket kan ha en påverkan på diffusionen (8).
Spirometri
Spirometri (av latinets spirare, andas och grekiskans metron, mått) är en undersökningsmetod som mäter volymer och flöden som en individ andas ut eller in under långsam eller forcerad andning. Spirometri ger en objektiv bild över viktiga aspekter av patientens lungfunktion (6). För att mäta den basala lungfunktionen används idag två typer av spirometer, en volymsmätande och en flödesmätande spirometer (8). Indikationer för genomförande av spirometri är bland annat andfåddhet, bedömning av effekter av sjukdom på lungfunktionen, bedömning av prognos och följa förloppet av sjukdom som påverkar lungfunktionen (6). Vid en utförlig spirometriundersökning utförs mätning av VC, FEV1, FVC, TLC, funktionell residualkapacitet (FRC), residualvolym (RV) och diffusionskapacitet mätt med
kolmonoxid (DLCO) (6, 11).
Diffusionskapacitet
de alveolo-kapillära membranernas tjocklek, diffusionsytan, lungkapillärblodvolym, hematokrit och ventilations-perfusionsförhållanden. Diffusionskapaciteten är ett mått på hur effektivt utbytet av syrgas och koldioxid är mellan alveolerna och lungkapillärerna (11, 12). Gasutbytet sker med diffusion och diffusionen drivs av tryckskillnaden mellan alveol och lungkapillär (11). Testgasen som används vid undersökning av diffusionskapacitet innehåller små mängder av kolmonoxid och helium (11, 12). Vid undersökningen inspirerar patienten djupt, håller andan och exspirerar testgas, och man mäter då den mängd kolmonoxid och helium som diffunderar från alveolärerna till blodet per minut vid en uppmätt
skillnad i partialtryck mellan alveolarluft och lungkapillärer (𝑚𝑚𝑜𝑙 × 𝑘𝑃𝑎!" × 𝑚𝑖𝑛!") (12).
Spirometern mäter upp och analyserar halten helium och kolmonoxid i testgasen och utandningsluften (11). Med denna metod kan man beräkna hur mycket kolmonoxid som tagits upp under tiden patienten
hållit andan med gasen i lungorna. Patienten andas in en maximal volym testgas (𝑉#$%) och håller sedan
andan under en viss tid (t1 – t2). Patienten andas sedan ut maximalt. Under inandningen (𝑉&'()) mäts
fraktionen av helium (𝑓𝐻𝑒&'()) och kolmonoxid (𝑓𝐶𝑂&'() ) i testgasen. Under utandningen mäts återigen
fraktionen av helium (𝑓𝐻𝑒*+) och kolmonoxid (𝑓𝐶𝑂*+). Vid beräkning av DLCO utgår man från att
mängden helium i den inandade gasen och den alveolära gasen efter blandning i 𝑉#$% är lika:
𝑉&'() × 𝑓𝐻𝑒&'()= 𝑉#$% × 𝑓𝐻𝑒*+. Alveolär kolmonoxid-fraktion vid t1 (𝑓𝐶𝑂*") beräknas utefter samma
princip: 𝑉&'() × 𝑓𝐶𝑂&'()= 𝑉#$% × 𝑓𝐶𝑂*". Volymen kolmonoxid som mellan den maximala inandningen
och den maximala utandningen har diffunderat från alveoler till blodet (𝑉𝐶𝑂-&..) beräknas enligt
följande: 𝑉𝐶𝑂-&.. = 𝑉#$%× ( 𝑓𝐶𝑂*"− 𝑓𝐶𝑂*+). Slutligen beräknas DLCO från 𝑉𝐶𝑂-&.. , medelvärdet av
kolmonoxid (CO) i alveolerna samt tiden mellan t1 och t2. Multiplicering av 𝑉𝐶𝑂-&.. med en faktor för
att uttrycka DLCO i 𝑚𝑚𝑜𝑙 × 𝑘𝑃𝑎!" × 𝑚𝑖𝑛!" genomförs. Genom denna beräkning erhålls ett värde för
DLCO: 𝐷/ 𝐶𝑂 =× 𝑉𝐶𝑂-&.. × (𝑚𝑒𝑑𝑒𝑙𝑣ä𝑟𝑑𝑒𝑡 𝑎𝑣 𝑓𝐶𝑂*" 𝑜𝑐ℎ 𝑓𝐶𝑂*+ × 𝑃𝑏𝑎𝑟)!" × (𝑡2 − 𝑡1)!". Mätvärdet
påverkas av minskad alveolär eller lungkapilläryta, förlängd diffusionsväg eller låg hemoglobinkoncentration. Mätvärdet kan även påverkas av ojämn ventilation/perfusion. Om
distributionen av testgasen är ojämn kommer man få minskat DLCO. Det förväntade värdet för DLCO är
ca 1 L för män och 0,8 L för kvinnor. Det förväntade värdet för DLCO varierar även med kroppsstorlek
och ålder (12).
Kliniska manifestationer
I en studie som inkluderade 246 patienter visade man att ungefär hälften av alla patienter som tillfrisknat från COVID-19 har ihållande symptom och nedsatt lungfunktion upp till två månader efter infektion. Det är vanligt även hos yngre patienter som har färre komorbiditeter. Symptomatiska
COVID-19-patienter har visat sig ha signifikant nedsatt FEV1, VC och DLCO. Åtgärder bör utformas för att
möjliggöra upptäckt och lämpliga sätt att hantera långvariga effekter av COVID-19 (13). I en studie med 137 patienter som haft COVID-19 undersöktes lungfunktionen med spirometri två veckor efter utskrivning från sjukhuset. I denna studie registrerades signifikant nedsatt inspiratorisk vitalkapacitet (IVC) och FVC hos de patienterna med allvarlig påverkan av infektionen. Hos 81% av patienterna var FEV1/FVC 82,7% ± 7.4% av referensvärdet och IVC <80% av referensvärdet och 24,1% av patienterna
hade FVC <80% av referensvärdet. Maximalt exspiratoriskt flöde (MEF) var påverkat i de allvarligare fallen. Bland de allvarligare fallen var MEF när 25% av FVC kvarstår att blåsas ut (MEF25), MEF när 50% av FVC kvarstår att blåsas ut (MEF50) och MEF när 75% av FVC kvarstår att blåsas ut (MEF75) <70%. Resultatet i studien visade en hög frekvens av pulmonell dysfunktion hos patienter med COVID-19-inducerad pneumoni, som manifesterades som restriktiv dysfunktion och skada i de små luftvägarna (14). En grupp COVID-19-patienter om 81 person inlagda på sjukhus I Wuhan genomgick datortomografi (CT). Hos 65% av patienterna såg man i CT-bilderna, ökningar i opaciteter vilket indikerar fibros. Då COVID-19 inte är fullständigt kartlagt ännu kan inte slutsats kring irreversibel fibros
dras (15). Bland 110 patienter som överlevt COVID-19 var DLCO den mest påverkade
lungfunktionsparametern tre – sex månader efter utskrivning från sjukhuset (16).
Problemformulering
I en studie som undersökte den akuta fasen av COVID-19 inducerad pneumoni hade 50% av patienterna
ett restriktivt respiratoriskt mönster och endast 10% av patienterna hade bevarad DLCO. I dagsläget har
vi inte kunskap om hur stor del patienter som kan komma att drabbas av permanenta funktionella lungnedsättningar (fibros) och vad nedsatt diffusionskapacitet kommer att ha för effekter på träningskapaciteten och på dagliga aktiviteter. Studier kring långtidseffekterna på lungfunktionen bör genomföras för att fylla kunskapsluckorna (17).
Långvariga effekter av insjuknande i COVID-19 är ett relativt outforskat område då viruset är nyligen påkommet. Forskning kring påverkad diffusionskapacitet som följd till COVID-19 är betydande för behandlingen och uppföljningen av patienter.
Syfte
Syftet med den här litteraturstudien är att sammanfatta aktuell rapportering kring långvarigt nedsatt diffusionskapacitet i lungorna, som följd till insjuknande i COVID-19.
Material och metod
Systematiska litteraturstudier kräver att det finns tillräckligt antal studier av god kvalitet (18). Problemet som behandlas i denna studie har endast varit aktuellt sedan år 2019 och har undersökts i en begränsad mängd artiklar. Då tiden var begränsat för genomförandet av studien och antalet artiklar av god kvalitet inom ämnet var begränsat, gjordes beslutet att genomföra en allmän litteraturstudie. Studien inleddes med en allmän litteraturgenomgång kring långvariga effekter på lungornas funktion och spirometri. Artiklarna som hittades inom ämnet ledde fram till frågeställningen som valdes för denna litteraturstudie. När frågeställningen valts kontaktades Jönköping Universitys bibliotek för att få vägledning i hur datainsamlingen och hur litteratursökningarna kunde optimeras för att få så adekvat och relevant data som möjligt.
Datainsamling
Datainsamlingen skedde via referensdatabaserna MEDLINE och PubMed som är två av de största medicinska referensdatabaserna (18, 19). Sökorden som användes togs fram genom översättning till engelska och optimering av de aktuella sökorden för att generera så adekvata och relevanta träffar som möjligt. Datainsamlingen i MEDLINE genomfördes 210419 en avancerad sökning med sökorden ”Covid-19 lung function test”. Filterinställningarna vid sökningen inkluderade artiklar skrivna på engelska och artiklar publicerade mellan år 2019 – 2021. Denna sökning genererade 157 träffar. Tillsammans med bibliotekarie gjordes ett beslut om att inte exkludera studier som inte var kliniska, då denna funktion inte är tillräcklig för att faktiskt utesluta dessa studier. Datainsamlingen via PubMed genomfördes 210419 genom avancerad sökning med filterinställningar att inkludera artiklar skrivna på engelska, artiklar publicerade mellan år 2019 - 2021. Vid litteratursökning kan booleska operatorer användas för att få en större mängd träffar (18). Vid sökningen i PubMed användes olika booleska operatorer. Sökord som användes vid sökningen i PubMed var ” (covid-19 or coronavirus or 2019-ncov or sars-cov-2 or cov-19) AND ("lung function" or "pulmonary function")” och sökningen gav 286 träffar.
Databearbetning
Titel och sammanfattning granskades hos samtliga artiklar från respektive referensdatabas. Artiklar som var baserade på kliniska studier och artiklar med titel och abstract som indikerade att artikelns innehåll bemötte frågeställningen i denna litteraturstudie, sparades för vidare granskning. Antalet artiklar som sparades för vidare granskning från MEDLINE var 26 och antalet artiklar som sparades för vidare granskning från PubMed var 32. Databearbetningen fortsatte med fullständig läsning av de 58 artiklar som tagits med för vidare granskning i studien. Hanteringen av artiklarna fortsatte genom att exkludera dubbletter av artiklar och artiklar som mäter lungfunktionen tidigare än 30 dagar efter insjuknande i COVID-19, antalet artiklar blev då 37. För att bedöma kvalitén hos artiklarna användes en modifierad version av ett granskningsprotokoll framtaget av Hälsohögskolan på Jönköping University
(bilaga 1). Samtliga frågor i protokollet skulle besvaras ”JA” för att artikeln skulle inkluderas i studien (bilaga 2). Artiklarna kodades (A1-A37) och frågorna numrerades (F1-F12) vid kvalitetsgranskning (bilaga 3). Av de kvalitetsgranskade artiklarna godkändes 20 artiklar och dessa användes i denna litteraturstudie (bilaga 2). Inklusionskriterier i studien var att studierna skulle ha erhållit etiskt tillstånd, publicerats mellan år 2019 – 2021, undersöka långvariga effekter av COVID-19 på diffusionskapaciteten och ha relevant syfte och resultat till den aktuella litteraturstudien. Det fullständiga flödet för datainsamlingen och databearbetningen illustreras i figur 1.
Figur 1. Flödesschema över datainsamlingen och databearbetningen. Flödesschemat
illustrerar antal träffar vid litteratursökningen i MEDLINE och PubMed, antalet inkluderade och exkluderade artiklar vid granskning av titel och abstract respektive kvalitetsgranskning av fulltext och antalet artiklar inkluderade i studien.
Analys
Artiklarna som godkändes i kvalitetsgranskningen delades in i grupper efter hur lång tid efter
MEDLINE PubMed n = 157 n = 286 Totalt n = 443 Exkluderade Granskning n = 406
Titel & Abstract n = 443 Kvalitetsgranskning Exkluderade Fulltext n = 17 n = 37 Artiklar inkluderade i studien n = 20
19, uppföljning av lungfunktionen genomfördes. Artiklarna delades in i grupperna ”uppföljning efter 30 – 105 dagar”, ”uppföljning efter tre månader”, ”uppföljning efter fyra månader” och ”uppföljning efter sex månader” (tabell 1).
Tabell 1. Indelning av inkluderade artiklar i studien efter insjuknande i COVID-19.
Uppföljning efter 30 – 105 dagar Uppföljning efter tre månader Uppföljning efter fyra månader Uppföljning efter sex månader
A1, A2, A8, A9, A21, A23, A28, A32
A4, A6, A14, A24, A25, A26, A27, A30
A3, A19, A20 A12
Etiska överväganden
Som biomedicinsk analytiker ska man agera med ärlighet, integritet och pålitlighet och kontinuerligt utveckla sin kompetens och kunskap. Biomedicinska analytiker ska följa lagar och regelverk och inte gå emot professionens etiska riktlinjer (20). Artiklarna i en litteraturstudie ska ha etiskt godkännande och artiklarnas resultat ska presenteras även om de talar för eller mot eventuell hypotes (18). Artiklarna som inkluderades i denna litteraturstudie har fått etiskt godkännande. Inga delar av artiklarnas resultat har exkluderats från resultatredovisning på grund av att det talar emot eventuellt önskat resultat.
De forskningsetiska principerna består av fyra krav; Informationskravet, samtyckeskravet, konfidentialitetskravet och nyttjandekravet. Innebörden av dessa krav är att forskaren ska informera de berörda av forskningen om forskningens syfte, att deltagarna i undersökningen har möjlighet att när som helst avlägsna sig från studien, att personuppgifter skall hanteras konfidentiellt och att uppgifter insamlade från deltagarna inte får användas till något annat ändamål utöver studiens syfte (21). Då det här är en litteraturstudie och metoden inte inkluderar en population, följs dessa krav. Etisk egengranskning har genomförts och granskats av etiska kommittén på Jönköping University (bilaga 4).
Resultat
I resultatet inkluderades 20 artiklar som kvalitetsgranskats och delats in i kategorier efter hur lång tid efter insjuknande i COVID-19 patienterna följdes upp. Kortfattad översikt av artiklarna som användes i resultatet kan observeras i den översiktliga artikelpresentationen (tabell 2)
Uppföljning efter 30 – 105 dagar
Cortés-Telles med medarbetare undersökte 186 patienter med och utan långvarig dyspné 30 – 90 dagar efter diagnos av COVID-19 (22). Medelåldern hos patienterna var 47 år (± 13 år) och 39% var kvinnor. Patienter som haft icke-kritisk COVID-19 och som hade testats positivt för COVID-19 inkluderades i
studien. Patienter med dyspné hade signifikant nedsatt DLCO (p <0.05) med 92% (± 28%) av det
förväntade värdet. Patienter utan dyspné hade DLCO 104% (± 25%) och den DLCO hos hela populationen
var 99% (± 27%) av det förväntade värdet (22). Balbi tillsammans med forskargrupp genomförde spirometri och CT på patienter som följdes upp efter en median om 105 dagar efter att COVID-19-symptom noterats (23). Studien innefattade 91 patienter varav 31% var kvinnor. Medelåldern hos patienterna var 66 år (59 - 73 år). Inklusionskriterierna för studien var att COVID-19 hos patienterna ska ha bedömts som allvarlig enligt riktlinjer från World Health Organisation (WHO), CT-thorax skulle ha genomförts vid den akuta fasen av sjukdomen och CT-thorax och spirometri skulle ha genomförts efter utskrivning från sjukhuset. Patienter som hade sjukdomshistoria med kronisk lungsjukdom exkluderades från studien tillsammans med patienter med otillräckliga spirometri-resultat och låg
bildkvalitet vid CT. Signifikant nedsatt DLCO (p <0.006) hos patienterna påvisades där DLCO hos hela
populationen var 81 % (72 – 103%) av det förväntade värdet. Slutsatsen i studien var att patienter med
långvarig dyspné och avvikande CT efter insjuknande i COVID-19 har lägre DLCO och FRC än de
patienter som inte hade dyspné efter insjuknandet (23). Santus med kollegor genomförde en studie som omfattade 27 patienter varav sju patienter exkluderades på grund av frånvaro vid uppföljande undersökning (17). Studien inkluderade 20 patienter varav 30% var kvinnor och medelåldern var 58 år.
Resultatet i studien var att 90% av patienterna hade nedsatt DLCO och DLCO hos hela populationen var
67,2% (± 18%) av det förväntade värdet. Slutsatsen i studien var att DLCO kan vara milt eller allvarligt
nedsatt upp till 6 veckor efter utskrivning från sjukhuset (17). En studie av Blanco med medarbetare inkluderade 108 patienter som testats positivt för COVID-19 med RT-PCR (24). Av de 108 patienterna som deltog i studien var det 100 patienter som adekvat genomförde spirometri som kunde användas i studien efter minst 45 dagar efter påbörjade symptom. Av de som deltog i studien var 36% kvinnor och 69% av patienterna var >50 år. Inklusionskriterier i studien var att patienterna skulle vara över 18 år och testat positivt för COVID-19. Patienter som behövde mekanisk andningshjälp exkluderades från studien tillsammans med patienter som hade kronisk infektionssjukdom, kronisk lungsjukdom, autoimmun sjukdom, cancer, med kroniskt användande av kortikosteroider eller immunsuppressiv terapi, var gravida, hade alkohol/drogmissbruk och patienter vars tillstånd inte tillät deltagande i
studien. Patienterna delades in i grupper efter hur allvarligt insjuknande de haft i COVID-19 (Milt –
allvarligt). Resultatet av studien visade att hos 48% av patienterna var DLCO ≥80%, varav 21,1% hade
varit allvarligt sjuka i COVID-19. Hos 52 % av patienterna var DLCO <80% av det förväntade värdet,
varav 65,4% hade varit allvarligt sjuka i COVID-19. Slutsatsen i studien var att en hög proportion av
patienterna som haft allvarlig påverkan av COVID-19 visade sänkt DLCO de första månaderna efter
insjuknande (24). I en studie av van der Sar-van der Brugge med forskningsgrupp inkluderades 101 patienter som haft pneumoni orsakad av COVID-19 (25). Av dessa patienter var det 92 patienter som
genomgick mätning av DLCO. Medelåldern hos patienterna var 66,4 år (± 12,6 år) och 42% av
patienterna var kvinnor. Patienterna som inkluderades i studien hade testats positivt för COVID-19 med RT-PCR. Resultatet visade att hos 78,5% av patienter som varit allvarligt sjuka i COVID-19 och 55,6%
av patienterna med icke-allvarlig COVID-19 var DLCO <80% av det förväntade värdet. Slutsatsen av
studien var att majoriteten av patienterna med icke-allvarlig COVID-19-pneumoni har nedsatt DLCO sex
veckor efter utskrivning från sjukhuset (25). Sonnweber med kollegor undersökte DLCO 60 och 100
dagar efter insjuknande i COVID-19 (26). Vid första uppföljningstillfället (60 dagar efter insjuknande) deltog 145 patienter och vid andra uppföljningstillfället (100 dagar efter insjuknande) deltog 133 patienter. Av de 133 patienter som deltog i studien var 45% kvinnor och medelåldern var 57 år (± 14 år). Inklusionskriterier i studien var att patienterna skulle ha varit inlagda på sjukhus för COVID-19 och testats positivt för COVID-19 med RT-PCR. Vid uppföljning efter 60 dagar hade 39% av patienterna
𝐷/ 𝐶𝑂<80% av förväntat värde och efter 100 dagar hade 28% av patienterna DLCO <80% av förväntat
värde. Studien drog slutsatsen att funktionella och morfologiska förändringar hos COVID-19 patienter signifikant förbättrades mellan 60 - 100 dagar efter insjuknandet (26). Daher med medarbetare som
inkluderade 33 patienter i sin studie som testats positivt för COVID-19 med RT-PCR undersökte DLCO
sex veckor efter utskrivning från sjukhus (27). Medelåldern hos patienterna i studien var 64 år (± 3år) och 33% var kvinnor. Patienterna som inkluderades i studien har legat isolerade på avdelning, haft allvarliga COVID-19-symptom och haft behov av inskrivning på sjukhus till följd av COVID-19. Patienter med akut andnödstillstånd (ARDS) som behövde mekanisk andningshjälp på intensivvårdsavdelning
exkluderades från studien. Medelvärdet av DLCO hos patienterna var 65% (53% – 73%). Studien visade
att patienter som varit allvarligt sjuka i COVID-19 och inte behövde mekanisk andningshjälp, sannolikt inte utvecklar långvarig lung- och hjärtnedsättningar eller tromboemboliska komplikationer efter utskrivning från sjukhus (27). Huang med sitt forskarteam genomförde diffusionskapacitetsmätning på 57 patienter 30 dagar efter utskrivning från sjukhus efter insjuknande i COVID-19 (28). Patienter som var under 18 år, hade mentala sjukdomar eller neurologiska sjukdomar och som varit utskrivna från sjukhuset <30 dagar exkluderades ur studien. Medelåldern hos patienterna var 47 år (±14 år) och 54%
av deltagarna var kvinnor. Studien visade att populationens DLCO var 78% (±14%) av det förväntade
värdet. Hos patientgruppen som varit allvarligt sjuka i COVID-19 var DLCO 74% (±19%) och hos
patientgruppen som inte varit allvarligt sjuka i COVID-19 var DLCO 80% (±11%). Studiens slutsats var
att nedsatt diffusionskapacitet, respiratorisk muskelstyrka och avvikande mönster vid CT-thorax detekterades hos mer än hälften av 19-patienterna. Patienter som varit allvarligt sjuka i
COVID-19 hade lägre DLCO än patienter som inte varit allvarligt sjuka i COVID-19 (2).
Uppföljning efter tre månader
Froidure med kollegor genomförde spirometri på patienter tre månader efter inskrivning på sjukhus (29). Studien inkluderade 134 patienter varav 122 patienter kunde genomgå spirometriundersökning. Medianåldern hos patienterna var 60 år (53 - 68 år) och 41% av deltagarna var män. Studien inkluderade allvarliga och kritiska fall av COVID-19 som diagnostiserades genom RT-PCR eller med CT över lungorna. Patienter som genomförde uppföljande spirometri tidigare än 60 dagar eller mer än 120 dagar
efter inskrivning på sjukhus exkluderades från studien. Medianen av DLCO hos patienterna var 74% (61
- 89%) av det förväntade värdet och 27% av patienterna hade DLCO <60% av det förväntade värdet.
Studiens slutsats var att majoriteten av patienter med allvarlig eller kritisk COVID-19 kan ha nästintill fullständig återhämtning tre månader efter inskrivning på sjukhus men att en betydande del av
patienterna uppvisar tecken på lungfibros (29). González med medarbetare undersökte DLCO hos
patienter som varit sjuka i COVID-19 tre månader efter utskrivning från sjukhuset (30). Studien inkluderade 62 patienter och exkluderade patienter som avlidit, förflyttats till annat sjukhus och mottog palliativ vård. Inklusionskriterier i studien var att patienterna skulle ha testats positivt för COVID-19, var över 18 år och hade legat inne på intensivvårdsavdelning. Medelåldern hos patienterna var 60 år (48 - 65 år) och 26% var kvinnor. Referensvärdena för spirometrin justerades efter kön, ålder, vikt och längd.
Den allmänna DLCO för populationen i studien var 67,8% (± 12,5%) av det förväntade värdet. Slutsatsen
i denna studie var att överlevande av kritisk COVID-19 visar en högre andel nedsättning i DLCO och
avvikelser vid CT-thorax vid uppföljning tre månader efter utskrivning från sjukhus (30). Qin med forskningsgrupp undersökte lungfunktionen hos patienter tre månader efter utskrivning från sjukhus (31). Av 749 COVID-19-patienter med fullständig datatillgänglighet, dog 81 av patienterna inom tre månader efter utskrivning. Av de 647 patienterna som följdes upp var det 81 patienter som genomgick spirometri vid uppföljningstillfället. Endast patienter som testat positivt för COVID-19 med hjälp av RT-PCR inkluderades i studien. Medelåldern hos patienterna var 58 år (± 15 år) och 56% av deltagarna var män. Bedömning av allvarlighetsgrad av insjuknande i COVID-19 utfördes utefter riktlinjer från WHO.
Resultatet av studien var att DLCO var signifikant nedsatt hos patienterna och hos 54 % av patienterna
var DLCO <80% av det förväntade värdet. Av patienterna som varit allvarligt sjuka i COVID-19 hade
68% DLCO <80% av det förväntade värdet och av patienterna som inte varit allvarligt sjuka i COVID-19
hade 42% DLCO <80%, vilket påvisar en signifikant skillnad mellan grupperna. Slutsatsen i studien var
att DLCO - dysfunktion var en stor påverkan på lungfunktionen hos COVID-19-patienter tre månader
efter utskrivning från sjukhus (31). Lerum med kollegor undersökte DLCO hos patienter tre månader
efter inskrivning på sjukhus för COVID-19 (32). Medelåldern hos patienterna var 59 år (49 – 72 år) och 41% av deltagarna var studien var kvinnor. Studien inkluderade patienter över 18 år som varit inskrivna på sjukhus mer än 8h med diagnostiserad COVID-19 med hjälp av RT-PCR. Patienter som inte kunde ge medgivande till deltagande i studien och patienter på sjukhus utanför upptagningsområdet
exkluderades från studien. Mätning av DLCO genomfördes hos 102 patienter. Resultatet visade att DLCO
var 83% (72 - 92%) av det förväntade värdet hos patienterna. Hos patientgruppen som varit inskrivna
på intensivvårdsavdelningen var DLCO 83% (66% - 86%) och hos patientgruppen som inte varit
fjärdedel av patienterna hade nedsatt DLCO. Ingen korrelation hittades mellan inskrivning på
intensivvårdsavdelning och nedsatt DLCO (32). Liang med medarbetare undersökte påverkan på DLCO
tre månader efter utskrivning från sjukhus efter insjuknande i COVID-19 och inkluderade 76 patienter (33). Endast patienter som testats positivt för COVID-19 med RT-PCR och var över 18 år undersöktes. Patienter som hade historia av lungresektion eller dokumenterad neurologisk eller psykiatrisk sjukdom exkluderades från studien. Medianåldern hos patienterna var 41,3 år (± 13,8 år), 72% av patienterna var kvinnor. Sedan tidigare känd lungsjukdom förekom hos 14% av patienterna och ingen av patienterna
var rökare. Resultatet visade att det DLCO var >80% av det förväntade värdet för hela populationen. Av
de 76 patienter som undersöktes var det 15 patienter som hade nedsatt DLCO (73,5 ± 4,3%). Slutsatsen
i studien var att lungdysfunktion var förekommande hos 42% av patienterna tre månader efter utskrivning från sjukhuset efter insjuknande i COVID-19 (33). Shah med forskargrupp genomförde
mätning av DLCO genomfördes hos patienter tre månader efter insjuknande COVID-19 (34). Studien
inkluderade 60 patienter med medianålder var 67 år (57 – 74 år) och 32% av patienterna var män. Patienter som uppvisade symptom tre månader efter insjuknande inkluderades i studien. Medelvärdet
av hos DLCO hos patienterna var 77% (± 16%) och DLCO var avvikande hos 52% av patienterna. Studien
visade att även patienter med minimala symptom uppvisar avvikelser efter tillfrisknande efter akut
COVID-19 (34). Van den Borst med kollegor undersökte DLCO hos patienter tre månader efter
utskrivning från sjukhuset efter insjuknande i COVID-19 (35). Studien inkluderade 124 patienter som testat positivt för COVID-19 med RT-PCR eller patienter som har haft kliniska symptom som indikerar COVID-19 och haft symptom som hållit i sig mer än sex veckor. Medelålder hos patienterna var 59 år (±
14 år) och 40% var män. Medelvärdet av DLCO hos patienterna var 81% (± 17%). Slutsatsen i studien var
att omfattningen av avvikande lungparenkym var signifikant korrelerad med nedsatt DLCO (35). Zhao
med medarbetare undersökte DLCO hos 55 patienter efter insjuknande i COVID-19 tre månader efter
utskrivning från sjukhuset (36). Patienterna som inkluderades i studien hade testats positivt för COVID-19 med RT-PCR. Studien exkluderade patienter under 18 år, patienter som inte var vid medvetande och patienter som nekade att delta i studien. Medelåldern hos patienterna i studien var 48 år (±15 år), 42%
var kvinnor och 16% hade underliggande sjukdom. Resultatet visade att DLCO var >80% av det
förväntade värdet hos 84% av patienterna och DLCO var <80% av det förväntade värdet hos 16% av
patienterna. Slutsatsen i studien var att signifikanta radiografiska och fysiologiska avvikelser är fortfarande närvarande hos en stor del COVID-19-patienter tre månader efter utskrivning från sjukhuset (36).
Uppföljning efter fyra månader
Morin med forskningsgrupp mätte DLCO fyra månader efter utskrivning från sjukhus efter att
patienterna varit sjuka i COVID-19 (37). Medelåldern hos patienterna i studien var 61 år (± 16 år) och 42 % var kvinnor. Inklusionskriterier i studien var att patienterna skulle ha överlevt fyra månader efter utskrivning från sjukhuset, vara över 18 år, ha varit inlagda mer än 24 timmar primärt på grund av COVID-19, ha diagnostiserats med COVID-19 med RT-PCR och/eller CT. Exklusionskriterierna för
studien var avlidna inom fyra månader efter utskrivning från sjukhus, om patienten hade vårdrelaterad COVID-19-infektion och om patienten testats positivt COVID-19 RT-PCR under sjukhusvistelse för
annan medicinsk anledning. Medelvärdet på DLCO var 87% av förväntat värde (± 23%). Hos patienter
med tidigare ARDS (Acute respiratory distress syndrome) var DLCO 77% (± 17%) av förväntat värde.
Hos 33 patienter i studien var DLCO <70% av förväntat värde (37). Guler med kollegor mätte DLCO hos
patienter fyra månader efter insjuknande i COVID-19 (38). Studien inkluderade 113 patienter, 66 patienter som varit allvarligt sjuka i COVID-19 och 47 patienter som varit sjuka i COVID-19 utan allvarlig påverkan. Medelåldern av patienterna i studien var 60,3 år (± 12 år) bland de som varit allvarligt sjuka i COVID-19 och 52,9 år (± 10,9 år) hos patientgruppen som inte haft allvarlig påverkan av COVID-19. Av patienterna i studien var det 39% som var kvinnor. Patientgruppen som varit allvarligt sjuka hade
signifikant lägre DLCO (73,2 ± 18,4% av det förväntade värdet) än patientgruppen som inte varit
allvarligt sjuka i COVID-19 (95,3 ± 20,3% av det förväntade värdet). Studiens slutsats var att DLCO är
den viktigaste faktorn associerad till allvarligt insjuknande i COVID-19 (38). Bellan med medarbetare kontaktade 767 patienter över 18 år som skrivits ut från sjukhus efter att ha varit sjuka i COVID-19 (39). Av dessa patienter var det 238 patienter som gick med på att delta i studien och hade testats positivt för COVID-19. Medelåldern hos deltagarna var 61 år och redovisning av könsfördelning i studien saknades.
Adekvat mätning av DLCO genomfördes hos 219 patienter fyra månader efter utskrivning från sjukhus.
Medianen av DLCO hos patienterna var 79% (69 - 89%) av det förväntade värdet. Hos 51,6% av
patienterna var DLCO <80% av förväntat värde och hos 15,5% av patienterna var DLCO <60% av
förväntat värde (39).
Uppföljning efter sex månader
Wu med forskargrupp genomförde uppföljande spirometri på patienter sex månader efter att de skrivits ut från sjukhus efter insjuknande i COVID-19 (40). Studien inkluderade patienter över 18 år som uppfyllde kriterierna för COVID-19 diagnos utifrån riktlinjer av kinas hälsovårdsministerium. Medelåldern hos patienterna i studien var 47 år och 41% var kvinnor. Patienter som ej kunde genomföra uppföljande undersökningar, patienter med kronisk lungsjukdom och patienter med psykisk sjukdom som ej kunde genomföra undersökningarna exkluderades från studien. Av de 54 patienterna som inkluderades var det en patient som nekade undersökning med spirometri. Resultatet visade att 32,1%
av patienterna hade DLCO <80% av det förväntade värdet. Nedsatt DLCO var den vanligaste
förekommande lungdysfunktionen i studien. Studiens slutsats var att lungdysfunktion orsakad av COVID-19 förbättrades med tiden men att patienterna inte var fullständigt återhämtade sex månader efter utskrivning från sjukhus (40).
Tabell 2. Översiktlig artikelpresentation av artiklarna inkluderade i resultatet. De patienter som genomgått
mätning av DLCO presenteras (n) och studierna benämns efter referensnummer (ref) i den aktuella studien. Standardavvikelse = (±SD), konfidensintervall = (X-X).
Ref Syfte n Resultat Uppföljning
17 Att undersöka patofysiologin hos lungor
och kortvariga komplikationer av COVID-19-inducerad lunginflammation och att utforska relationen mellan funktionella avvikelser, gasutbyte och
radiologiska följder.
20 Hos 90% av patienterna var DLCO nedsatt,
DLCO var 67.2 % (± 18%) av det förväntade
värdet.
Sex veckor
22 Att jämföra spirometri, DLCO och 6MWD
hos överlevare av COVID-19 med och utan dyspné.
186 Patienter med dyspné hade signifikant
nedsatt DLCO och patienter utan dysnpné
hade inte signifikant nedsatt DLCO.
30 - 90 dagar
23 Att beskriva CT och spirometrifynd hos
patienter tillfrisknade från allvarlig COVID-19.
91 Patienterna hade signifikant nedsatt DLCO. 105 dagar
24 Att beskriva lungfunktionen hos
patienter som återhämtar sig från sjukhusvistelse på grund av COVID-19 och att identifiera biomarkörer i serum och sputumprov från patienterna.
100 Hos 48% av patienterna var DLCO ≥80% av
det förväntade värdet och hos 52 % av
patienterna var DLCO <80% av det
förväntade värdet.
104 dagar
25 Att undersöka påverkan av pneumoni
orsakad av COVID-19 på lungfunktion och hälsorelaterad livskvalitet.
92 Hos 78,5% av patienter som varit allvarligt
sjuka i COVID-19 och 55,6% av patienterna
med icke-kritisk COVID-19 var DLCO <80%
av det förväntade värdet.
Sex veckor
26 Att systematisk utvärdera kvarvarande
kardiopulmonella skador av COVID-19 hos patienter 60 – 100 dagar efter insjuknande.
133 Vid uppföljning efter 60 dagar hade 39% av
patienterna DLCO <80% av förväntat värde
och efter 100 dagar hade 28% av patienterna <80% av förväntat värde.
60 - 100 dagar
27 Att undersöka lungnedsättningar och
prevalens av andra organdysfunktioner och psykologisk påverkan hos patienter med COVID-19 6 veckor efter utskrivning från sjukhus
33 Medelvärdet av DLCO hos patienterna var
65% (53% – 73%) av det förväntade värdet.
Sex veckor
28 Att undersöka lungfunktion,
lungmorfologi och träningskapacitet hos patienter som haft COVID-19, 30 dagar efter utskrivning från sjukhuset.
57 Studien visade att DLCO för hela
populationen var 78% (± 14%) av det förväntade värdet.
30 dagar
29 Att utvärdera proportionen av patienter
med kvarvarande respiratoriska symptom och/eller abnormaliteter vid spirometri och lungavbildning efter insjuknande i COVID-19.
122 Medianen av DLCO hos patienterna var 74 %
(61 - 89%) av det förväntade värdet.
Tre månader
30 Att utvärdera livskvalitet, ångest och
depression, spirometri, träningstest och CT-lungor hos patienter tillfrisknade från COVID-19.
62 Studien visade att DLCO hos patienterna var
signifikant nedsatt.
Fyra månader
31 Att utvärdera lungfunktionen och
kliniska symptom hos patienter som överlevt COVID-19 tre månader efter utskrivning från sjukhuset och att
81 Studien visade att DLCO var signifikant
nedsatt hos patienterna.
identifiera riskfaktorer associerad med nedsatt lungfunktion.
32 Att bedöma lungfunktion, livskvalitet och
parenkymförändringar i lungorna hos patienter med kvarvarande dyspné tre månader efter inskrivning på sjukhus för COVID-19.
102 Studien visade att DLCO var 83% (72% -
92%) av det förväntade värdet.
Tre månader
33 Att karakterisera symptom, lungfunktion,
dynamiska förändringar av SARS-CoV-2-antikroppar och CT hos patienter efter tre månader efter utskrivning från sjukhus efter insjuknande i COVID-19.
76 Medelvärdet av DLCO hos patienterna var
>80% av det förväntade värdet.
Tre månader
34 Att beskriva kliniska drag,
lungdysfunktion och radiografiska fynd hos patienter tolv veckor efter
insjuknande i COVID-19.
60 Medelvärdet av DLCO hos patienterna var
77% (± 16%) av det förväntade värdet
Tre månader
35 Att omfattande bedöma hälsoeffekterna
hos patienter tre månader efter återhämtning efter akut COVID-19.
124 Medelvärdet av DLCO hos patienterna var
81% (± 17%) av det förväntade värdet.
Tre månader
36 Att undersöka lungfunktion, CT-thorax
och SARS-CoV-2 lgG i serum hos COVID-19-patienter tre månader efter
utskrivning från sjukhus.
55 Resultatet visade att DLCO var >80% av det
förväntade värdet hos 84% av patienterna
och DLCO var <80% av det förväntade
värdet hos 16% av patienterna.
Tre månader
37 Att systematisk bedöma kliniskt status
hos överlevare av COVID-19.
152 Medel - DLCO var 87% av förväntat värde (±
23%)
Fyra månader
38 Att bedöma pulmonella följder av
COVID-19.
113 Hos de som varit allvarligt sjuka i COVID-19
var DLCO 73.2% (± 18.4%) av det förväntade
värdet och hos de som inte var kritiskt sjuka
i COVID-19 var DLCO 95.3 % (±20.6%) av
det förväntade värdet.
Fyra månader
39 Att undersöka prevalensen och kliniska
associationen av funktionell och psykofysiska nedsättning fyra månader efter tillfrisknande från COVID-19.
219 Medianen av DLCO i studien var 79%
(69%-89%) av det förväntade värdet.
Fyra månader
40 Att undersöka förändringar i
lungfunktion och CT-fynd hos patienter med COVID-19 under
återhämtningsperioden.
53 Studien visade att 32.1% av patienterna hade
DLCO <80% av det förväntade värdet.
Sex månader
Diskussion
Metoddiskussion
En förutsättning för att kunna genomföra en systematiskt litteraturstudie är att det finns tillräckligt med studier som håller hög kvalitét. I en systematisk litteraturstudie bör man inkludera alla relevanta studier i arbetet, vilket kan begränsas av praktiska skäl (18). Den aktuella studien hade flera begränsningar. Arbetet hade en tidsbegränsning vilket påverkade storleken på arbetet och hur utförligt arbetet kunde genomföras. På grund av att SARS-CoV-2 är ett nyligen påkommet virus fanns en begränsning i material vid litteratursökningen. Ännu finns inte en stor mängd artiklar inom området och långvariga effekter av insjuknandet är inte kartlagt till fullo på grund av att viruset inte har varit aktuellt under en längre tid.
Det hade varit intressant att göra en studie som undersöker DLCO under ett längre tidsspann efter
insjuknande i COVID-19. På grund av begränsningarna i den aktuella studien genomfördes en allmän litteraturstudie istället för en systematisk litteraturstudie. Ett systematiskt tillvägagångssätt kräver att man genomför en systematisk bedömning av studiernas validitet (18). Ett systematiskt tillvägagångssätt har använts i denna studie och artiklarna har kvalitetsgranskats och anledning till exkludering från arbetet har presenterats. Inte alla relevanta databaser har använts för litteratursökningen och studien kan därför ha missat betydande artiklar inom området. Databaserna PubMed och MEDLINE är dock två breda databaser med främst vetenskapliga tidsskrifter som fokuserar på medicin, omvårdnad och odontologi (18). Detta talar för att de valda databaserna är omfattande nog att inkludera större delen av de relevanta artiklarna som är publicerade hittills inom området. Databasen PubMed är en version av MEDLINE (18). Att PubMed är en version av MEDLINE talar emot att båda databaserna borde ha använts i studien. I PubMed och MEDLINE erhölls dock olika artiklar vid litteratursökningen som var relevanta och användbara i denna litteraturstudie och därför inkluderades sökningar som gjordes i båda databaserna. I framtida litteraturstudier kan fler databaser användas för att studien ska bli mer omfattande och för att man inte ska gå miste om viktiga studier inom området.
Vid en systematisk ansats bör artiklar granskas utifrån titel och sammanfattning och en bedömning av artiklarnas relevans till frågeställningen bör genomföras. Artiklar som sparas efter granskning av titel och sammanfattning ska sedan genomgå en kvalitetsvärdering (18). I denna litteraturstudie genomfördes granskning av titel och sammanfattning och de artiklar som ansågs vara relevanta till studiens frågeställning gick igenom en kvalitetsgranskning. Ett bevisvärde för respektive artikel värderades inte utan endast de artiklar som uppfyllde samtliga kvalitetskriterier inkluderades i detta arbete. Litteraturstudier ska innehålla ett analytiskt moment där en strukturering (tematisering eller kategorisering) av artiklarna ska genomföras (19). I den aktuella studien analyserades materialet för att
kategorisera artiklarna efter tidsintervallet mellan insjuknande och mätning av DLCO. Litteraturen bör
bearbetas utifrån studiens syfte och frågeställning (19). Vid bearbetning lästes artiklarna fullständigt och resultaten lästes flera gånger. Artiklar vars resultat svarade på studiens syfte och frågeställning inkluderades i resultatdelen av detta arbete. Inga resultat exkluderades från presentation på grund av icke önskvärt resultat.
Reliabilitet innebär mätmetodens förmåga att vid upprepad mätning få samma resultat (18). I denna studie har metoden beskrivits steg för steg, sökorden och datum för sökningen, resultaten av sökningarna har presenterats och urvalet är beskrivet vilket ökar reliabiliteten för studien. Bearbetningen genomfördes genom att observatören granskade resultatet hos respektive artikel för att avgöra vilka delar av resultatet som var relevant att inkludera i arbetet, vilket adderar en subjektiv komponent som sänker reliabiliteten i arbetet. Validitet innebär att mätinstrumentet som används mäter det som är avsett att mätas (18). I den aktuella studien har databaser som är relevanta för undersökningsområdet, medicin, använts. Sökorden som använts vid litteratursökningen hör ihop med studiens syfte och frågeställning. Då det valda området i studien är mycket aktuellt och COVID-19 är en relativt nyupptäckt sjukdom kommer databasernas innehåll att förändras mycket under de kommande åren vilket kommer att förändra denna studies validitet.
Tidigare studier som har visat att utöver DLCO påverkas även VC, IVC, MEF, FVC, FEV1/FVC och FEV1
av COVID-19 (13, 14). Andra relevanta lungfunktionsparametrar hade kunnat inkluderats i denna studie
utöver DLCO, vilket hade kunnat ge en bredare bild av långtidspåverkan av COVID-19 på
lungfunktionen. Det hade varit av intresse att undersöka påverkan av COVID-19 på flera lungfunktionsparametrar för att ta reda på i vilken utsträckning lungorna påverkas restriktivt och
obstruktivt. På grund av begränsad tid att utföra den här studien avgränsades studien till DLCO. Artiklar
som inte var skrivna på engelska exkluderades ur studien vilket kan ha gjort att betydande artiklar inom området inte var del av den här studien. Att genomföra en litteraturstudie som inkluderar artiklar
oberoende av språk, kan försäkra att viktig information inom området inte exkluderas.
Resultatdiskussion
Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka om patienter som insjuknat i COVID-19 har
långvarigt nedsatt DLCO. Åtta av artiklarna som inkluderats i denna studie visade att majoriteten av
deltagarna hade DLCO <80% av det förväntade värdet (17, 24, 25, 27-29, 34, 39). Wu och medarbetare
visade att DLCO kan vara nedsatt upp till sex månader efter utskrivning från sjukhus efter insjuknande
i COVID-19 (40). Den aktuella studien har besvarat sitt syfte och undersökt långvarigt nedsatt DLCO hos
patienter som varit sjuka i COVID-19. I den aktuella studien har man definierat långvarig nedsättning
av DLCO som ³ 30 dagar efter att man insjuknat i COVID-19. De studier som inkluderats i resultatet
mäter dock långvarigt, insjuknande och tillfrisknande på olika sätt. Blanco med kollegor definierar man långvarig påverkan av COVID-19 som minst 45 dagar efter påbörjade COVID-19-symptom (24). Santus tillsammans med forskningsgrupp som undersöker påverkan på lungfunktionen efter insjuknande i COVID-19 sex veckor efter utskrivning från sjukhuset, bemärker detta kortvarig påverkan (17). Långvariga symptom skulle kunna vara när en patient inte längre har en infektion i kroppen men har fortsatta symptom. Ett medelvärde av hur länge patienter normalt har symptom efter tillfrisknande av COVID-19, hade kunnat skapa ett gränsvärde för vad som är normalt och vad som är långvarigt.
Urvalet och kategorisering i artiklarna som inkluderades i studien skiljde sig åt. Två av artiklarna
jämförde DLCO mellan patienter som har dyspné och inte har dyspné (22, 23). Sex av artiklarna
jämförde DLCO hos patienter med olika allvarlighetsgrad på insjuknandet i COVID-19 (24, 25, 29, 31,
37, 38). Två av studierna inkluderade endast patienter som varit, enligt WHO, klassade som allvarligt eller kritiskt sjuka i COVID-19 (23, 29). González och medarbetade hade som inklusionskriterie att patienterna måsta ha varit inskrivna på intensivvårdsavdelning för att delta i studien (30). Att endast allvarligt och kritiskt sjuka patienter inkluderats i dessa studier kan ha en påverkan på resultatet av
mätning av DLCO, det ger stora begränsningar i generaliseringen av resultatet som då bara kan
appliceras på allvarliga och kritiska fall av COVID-19. Att jämföra patienter som upplever dyspné mot patienter utan dyspné kan ha ett viktigt användningsområde i utvecklingen av behandling av dyspné efter sjukdom. Endast fyra av studierna hade exkluderat patienter med specifika bakomliggande sjukdomar (24, 27, 33, 40). Detta kan också ha påverkat resultatet i denna studie. Flera sjukdomar och
tillstånd som kan påverka DLCO (8, 10). Att inte exkludera patienter med sjukdomar som kan påverka
DLCO kan minska reliabiliteten då man inte säkert mäter det som ska mätas och en ny mätning riskerar
att inte få samma resultat. Fem studier undersökte DLCO hos patienter som varit inneliggande och sedan
skrivits ut från sjukhus utan andra krav på insjuknandet i COVID-19 (17, 26, 32, 36, 39). Det kan
begränsa generalisering av resultatet, i form av att slutsatsen att DLCO påverkas eller inte påverkas hos
majoriteten av alla patienter som insjuknar i COVID-19 inte kan dras. Resultatet kan istället generaliseras för alla patienter som varit inskrivna på sjukhus på grund av COVID-19. Det kan även förekomma skillnad mellan olika länder och sjukhus i vilka patienter som läggs in på sjukhus. Hur allvarligt sjuka patienterna som läggs in på sjukhus kan variera med antalet vårdplatser sjukhusen kan erbjuda, vilket kan begränsa generalisering av resultatet. Sonnweber med forskningsgrupp undersökte
om DLCO förändras med tiden och kunde dra slutsatsen att DLCO förbättras signifikant mellan ett spann
på 60 – 100 dagar efter insjuknandet i COVID-19 (26). Det kan vara användbart att göra flera uppföljande undersökningar under ett visst tidsspann, för att kunna följa patienternas återhämtning
efter COVID-19. Fyra studier undersökte skillnaden på DLCO hos patienter som varit allvarligt sjuka i
COVID-19 och patienter som varit icke-allvarligt sjuka i COVID-19 (24, 25, 31, 38). Om fler studier genomförts med samma kriterier och tidsspann, hade man kunnat generalisera resultaten bättre och kunnat genomföra en mer adekvat jämförelse av studiernas resultat. Det hade varit intressant att göra
framtida studier på patienter som insjuknat i COVID-19 utan att bli inlagda på sjukhus, påverkas DLCO
även hos denna patientgrupp?
Blanco med medarbetare undersökte DLCO sex veckor efter utskrivning från sjukhus (24). Av deltagarna
i studien hade majoriteten DLCO <80% av det förväntade värdet och majoriteten av patienterna med
DLCO <80%, hade varit allvarligt sjuka i COVID-19. I studien var det en mindre andel av patienterna
som hade DLCO ³ 80% av det förväntade värdet och det var endast en liten del av dessa patienter som
hade varit allvarligt sjuka i COVID-19. Studiens slutsats var att det var en signifikant skillnad på DLCO
hos de patienter som varit allvarligt sjuka och de som inte var allvarligt sjuka (24). Qin med kollegor
undersökte DLCO hos patienter tre månader efter utskrivning från sjukhuset (31). Studien visade att en
stor majoritet av patienterna som allvarligt insjuknat i COVID-19 och en mindre andel av patienterna
signifikant skillnad i DLCO hos patienter som varit allvarligt sjuka och patienter som inte varit allvarligt
sjuka i COVID-19 (31). Van der Sar-van der Brugge med forskningsteam undersökte DLCO hos patienter
sex veckor efter utskrivning från sjukhus (25). Studien visade att en mycket stor andel av de patienter
som varit allvarligt sjuka hade DLCO <80% av det förväntade värdet (25). Studiens resultat är
övertygande om att allvarlighetsgraden av insjuknandet i COVID-19 är en betydande del i hur påverkad diffusionskapacitet patienterna får. En annan studie drar slutsatsen att patienter som varit allvarligt sjuka i COVID-19 och inte behövt mekanisk andningshjälp löper låg risk att utveckla långvariga lungfunktionsnedsättningar (27). Slutsatsen indikerar att allvarlighetsgrad av insjuknandet kanske inte har en så stor inverkan på långvarig lungfunktionspåverkan efter insjuknandet. Att skilja patienter som har fått och inte fått mekanisk andningshjälp under sin sjukhusvistelse hade kunnat generera säkrare slutsatser. Är det den mekaniska andningshjälpen eller det allvarliga insjuknandet som ökar risken för
långvariga DLCO-nedsättningar? Qin med kollegor valde att exkludera patienter som fått mekanisk
andningshjälp under sin sjukhusvistelse (31). Studien visade att majoriteten av patienterna med
allvarligt insjuknande i COVID-19 hade DLCO <80% det förväntade värdet, dock var det även en relativt
stor andel av patienterna som inte varit allvarligt sjuka som hade DLCO <80% det förväntade värdet
(31). Studien indikerar att allvarlighetsgraden kan vara en styrande faktor i hur mycket påverkan patienterna får på diffusionskapaciteten. Samtidigt är skillnaden mellan patientgruppernas (allvarligt/icke-allvarligt insjuknande) diffusionskapacitet inte så stor. Guler med medarbetare
undersökte DLCO hos patienter fyra månader efter insjuknande i COVID-19 (38). De patienter i studien
som hade varit allvarligt sjuka i COVID-19 hade signifikant nedsatt DLCO. De patienter i studien som
inte hade varit allvarligt sjuka i COVID-19 hade inte signifikant nedsatt DLCO (38). Studiens resultat
visar att en skillnad i DLCO-påverkan mellan patientgrupperna (allvarligt/icke-allvarligt insjuknande)
finns. Fyra studier visar att allvarligt insjuknande i COVID-19 ökar risken för långvariga DL
CO-nedsättning (24, 25, 31, 38). Resultatet i den aktuella studien visar att allvarlighetsgraden av
insjuknandet i COVID-19 har en inverkan på hur stor DLCO-nedsättning man får och hur länge efter
sjukdomen man har nedsatt diffusionskapacitet. Två artiklar jämförde DLCO hos patienter som har
långvarig dyspné och patienter som inte har dyspné efter insjuknande i COVID-19 (22, 23). Cortés-Telles
med forskargrupp mätte DLCO 30 – 90 dagar efter att patienterna diagnostiserats med COVID-19.
Patientgruppen som hade kvarvarande dyspné efter insjuknandet hade signifikant nedsatt DLCO och
patientgruppen utan kvarvarande dyspné efter insjuknandet hade normal DLCO (22). Balbi med
medarbetare undersökte DLCO efter en median om 105 dagar efter utskrivning från sjukhuset efter
insjuknande i COVID-19. Studien drog slutsatsen att patienter med långvarig dyspné har signifikant
lägre DLCO än patienterna utan långvarig dyspné efter insjuknande i COVID-19 (23). De här två
studierna visar att långvarig dyspné och nedsatt DLCO, efter insjuknande i COVID-19, har ett samband
(22, 23). Fler studier som undersöker korrelationen mellan dyspné och DLCO bör genomföras för att
kunna dra slutsatser om sambandet. Det hade varit givande att undersöka i vilket utsträckning patienter
med nedsatt DLCO upplever dyspné. Mer kunskap om relationen mellan DLCO och dyspné efter
insjuknande i COVID-19, kan vara till hjälp vid behandling av kvarvarande dyspné efter insjuknandet. Balbi och hans forskargrupp visade att de flesta som överlevt allvarlig COVID-19 har avvikande CT med
patienterna en ökning av opaciteter i CT-bilderna som indikerade fibros (15). Vid lungfibros minskar lungvolymen och alveolo-kapillära membran och interstitiell vävnad förtjockas (8). Lungfibros leder till längre avstånd mellan alveol och lungkapillär vilket gör att det tar längre diffusionssträcka och
minskat DLCO (11). Fler studier om relationen mellan avvikande CT-thorax och nedsatt lungfunktion
bör genomföras för att kunna fastställa orsaken till nedsatt DLCO och om nedsättningen kan vara
permanent.
Åtta av artiklarna som inkluderats i denna studie visade att majoriteten av deltagarna i deras studier
hade DLCO <80% av det förväntade värdet (17, 24, 25, 27-29, 34, 39). Wu och medarbetare visar att
DLCO kan vara nedsatt upp till sex månader efter utskrivning från sjukhus efter insjuknande i
COVID-19 (40). Resultatet i den aktuella litteraturstudien visar att COVID-COVID-19 har en inverkan på diffusionskapaciteten och att långvariga nedsättningar i diffusionskapaciteten kan förekomma. Tre
studier genomförde uppföljande DLCO på patienterna fyra månader efter COVID-19 och en studie
genomförde uppföljande DLCO efter sex månader (37-40). Fler studier bör genomföras där man följer
upp DLCO hos patienter fyra månader till flera år efter insjuknandet för att slutsats ska kunna dras kring
hur länge DLCO kan vara nedsatt efter COVID-19-insjuknande och om det kan uppstå permanenta
nedsättningar i diffusionskapaciteten.
Slutsatser
Slutsatsen i den här litteraturstudien visade att COVID-19 har en inverkan på lungornas
diffusionskapaciteten. Långvariga nedsättningar i diffusionskapaciteten har, än så länge, kunnat påvisas upp till sex månader efter sjukdom. Allvarligt insjuknande i COVID-19 ökar risken för
Omnämnanden
Jag vill framföra min yttersta tacksamhet till min handledare, Magnus Karlsson, som har väglett mig och stöttat mig genom det här examensarbetet. Jag vill även tacka mina lärare för alla lärdomar och utmaningar jag har fått under min utbildning.
