Effekten av vitamin E som behandling vid Alzheimers sjukdom

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap

Examensarbete

Effekten av vitamin E som behandling

vid Alzheimers sjukdom

Namn: Magbule Beka

Handledare: Kristina Nilsson-Ekdahl

Termin: VT2020 Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E

Effekten av vitamin E som behandling vid Alzheimers

sjukdom

Kristina Nilsson-Ekdahl, professor Linnéuniversitetet

Inst. för kemi och biomedicin SE-391 82 Kalmar

Examinator Adress

Sven Tågerud, professor Linnéuniversitetet

Inst. För Kemi och Biomedicin SE-391 82 Kalmar

Sammanfattning

Bakgrund: Demenssjukdomar drabbar ungefär 50 miljoner människor i världen och den vanligaste

formen av demens är Alzheimers sjukdom (AD). Det finns inte någon behandling som botar AD utan endast läkemedel som ska lindra symtomen som till exempel acetylkolinesteras-hämmare. Symtomen vid AD kommer smygande och börjar oftast med amnesi och övergår gradvist till språksvårigheter, förståelsesvårigheter och svårt att utföra vardagliga sysslor. Svår AD omfattar även symtom som depression, hallucinationer och vanföreställningar. Orsaken bakom AD är förlusten av neuroner och synapser och det finns teorier till varför detta sker. En teori är

amyloidkaskadprincipen som beskriver uppkomsten av peptiden beta-amyloid som är svår att bryta ner och kan därför ackumuleras och bilda plack som förstör neuronen. Andra faktorer som är länkade till AD är hyperfosforylering av tau proteinet, mutationer på apolipoprotein E-genen samt mutationer på preseinilin-genen. En annan teori bakom orsaken till AD är oxidativ stress som uppkommer i samband med elektrontransportkedjan då det bildas reaktiva föreningar som kan interagera med lipider, proteiner, polysackarider och nukleinsyror i form av oxidativa reaktioner. Detta leder till bildandet och ackumulering av beta-amyloidplacken och neurofibrilla trassel och i sin tur till att neuroner dör. Antioxidanter är molekyler som motverkar oxidativ stress genom att interagera med de reaktiva ämnena så att de blir neutrala. Vitamin E är en antioxidant som kan neutralisera oxidation av molekyler i cellerna och är en vitamin som det har visat sig vara brist på hos patienter med AD. Det har därför gjorts studier på vitamin E som behandling vid AD. Syfte: Syftet med arbetet var att undersöka om vitamin E har någon effekt som behandling vid AD. Utifrån syftet ställdes frågorna 1: Har vitamin E någon effekt på AD? 2: kan vitamin E hejda utvecklingen av AD? 3: kan en kombination med nuvarande behandling och vitamin E bidra till bromsning av AD-utveckling? Metod: Arbetet är ett litteraturarbete och baseras på 5 vetenskapliga artiklar varav 4 behandlar AD och 1 artikel behandlar Down syndrom. Resultat: Endast en av de fem studierna visade en statistiskt signifikant skillnad för vitamin E i försämringen av symtom hos patienterna i jämförelse med placebo och deltagarna i studien behandlades samtidigt med

acetylkolinesterashämmare vilket indikerar att en kombination med vitamin E kan hjälpa med att hejda utvecklingen av AD. Resultatet från de andra fyra studierna visar dock att vitamin E inte har en signifikant effekt på AD eller för att hejda utvecklingen. Slutsats: Eftersom biverkningsprofilen från studierna visar att det inte fanns allvarliga biverkningar bör patienterna inte avrådas från att ta vitamin E.Vitamin E har ytterst minimal effekt på AD och fungerar inte som behandling för att stoppa sjukdomsförloppet.

Nyckelord

Alzheimers sjukdom, vitamin E, demens.

ABSTRACT

Background: Dementia affects approximately 50 million people in the world and the most common form of dementia is Alzheimer's disease (AD). There is no treatment to cure AD, only treatments to relieve the symptoms, one of them being

acetylcholinesterase inhibitors. The symptoms of AD are recognized stealthily and often begin with amnesia and gradually transition to language difficulties, comprehension difficulties and difficulties to perform everyday chores. Severe AD also includes symptoms such as depression, hallucination, and delusions. The cause of AD is loss of neurons and synapses and there are different theories of why this happens. One theory is the amyloid cascade principle which describes the occurrence of the beta-amyloid peptide that is difficult to metabolize and can accumulate and form plaques which leads to the death of neurons. Other factors linked to AD are hyperphosphorylation of the tau protein, mutations in the apolipoprotein E-gene and mutations in the preseniline gene. Another theory behind the cause of AD is oxidative stress that occurs because of the electronic transport chain when reactive compounds are formed that can interact with lipids, proteins, polysaccharides, and nucleic acids and form oxidative reactions. This leads to the formation and accumulation of the beta-amyloid plaque and neurofibrillary tangles and in turn the loss of neurons. Antioxidants are molecules that counteract oxidative substances by interacting with the reactive substances so that they become neutral. Vitamin E is an antioxidant that can neutralize the oxidation of molecules in the cells and is a vitamin that has been shown to be deficient in patients with AD.

Objective: The aim of this study was to investigate whether vitamin E has any effect in treating AD. Based on the objective, three questions were set. 1: what effect does vitamin E have in AD? 2: Can vitamin E stop the development of AD? 3: Can a

combination with current treatment and vitamin E slow down the development of AD? Method: This study is a literature study and is based on 5 scientific articles of which 4 are based on AD and 1 is based on Down syndrome. Results: Only one of the five studies showed statistical significance for vitamin E in slowing down the process of symptoms in AD compared to placebo. Participants being treated concomitantly with acetylcholinesterase inhibitors indicated that combining with vitamin E may help halt the development of AD. However, the results from the other four studies indicate that vitamin E does not have a significant effect on AD. Conclusion: The data on adverse events in the studies show that there were no serious side effects, therefore patients should not be advised not to take vitamin E but it should be known that vitamin E has extremely minimal effect on AD and does not work as treatment to stop the disease process.

Förord

Detta examensarbete är ett litteraturarbete skrivet i farmaci under vårterminen 2020 och omfattar 10 veckors arbete, 15 högskolepoäng. Arbetet ingår i Farmaceutprogrammet på Linnéuniversitetet, Kalmar.

Jag vill tacka min handledare Kristina Nilsson-Ekdahl för all hjälp och vägledning under arbetets gång.

Kristianstad 2020-05-20 Magbule Beka

FÖRKORTNINGAR

Ach Acetylkolin ACHE Acetylkolinesteras AD Alzheimers sjukdom

ADCS-ADL Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living

AGE Avancerade Glykerade Slutprodukter ApoE Apolipoprotein E

APP Amyloid prekursor protein BACE1 β-sekretas 1

BLS-D Blessed Dementia Scale CAT Acetylkolintransferas CDR Clinical Dementia Rating CSF Cerebrospinalvätska

DMR Dementia Questionnaire for Mentally Retarded Persons DSM The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ITT Intention to treat

MCI Lindrig kognitiv störning MMSE Mini-Mental State Examination MRI Magnetisk resonanstomografi

NIA-AA National Institute on Aging at National Institutes of Health and Alzheimer’s Association

NINCDS-ADRDA National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke

NMDA N-metyl-D-aspartat

PET Positronemissionstomografi

PREADVISE Prevention of Alzheimer’s Disease with Vitamin E and Selenium RCT Randomized controlled trial

ROS Reaktiva syreföreningar

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

INTRODUKTION ________________________________________ 1

Alzheimers sjukdom _______________________________________________ 1 Alzheimers sjukdom: Patofysiologi ___________________________________ 2 Diagnostiska metoder vid Alzheimers sjukdom ________________________ 5 -Biomarkörer ____________________________________________________ - 5 - Kliniska kriterier och skalor ________________________________________ - 5 - Behandling vid Alzheimers sjukdom _________________________________ 7 Vitamin E och Alzheimers sjukdom __________________________________ 8

SYFTE _________________________________________________ 9

MATERIAL OCH METOD ________________________________ 9

RESULTAT ____________________________________________ 10

-Studie 1: A controlled Trial of Selegiline, Alpha-Tocopherol, or Both as Treatment

for Alzheimer’s Disease (39) ________________________________________ 10

-Studie 2: Association of Antioxidant Supplement Use and Dementia in the

Prevention of Alzheimer’s Disease by Vitamin E and Selenium Trial

(PREADViSE)(40) ________________________________________________ 11

-Association of Antioxidant Supplement Use and Dementia in the Prevention of Alzheimer’s Disease by Vitamin E and Selenium Trial (PREADViSE) ____ 13 -Studie 3: Effect of Vitamin E and Memantine on Functional Decline in Alzheimer

Disease (41) _____________________________________________________ 13

-Studie 4: Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive

Impairment (42) __________________________________________________ 15

-Studie 5: Down Syndrome and Dementia: A Randomized, Controlled Trial of

Antioxidant Supplementation (43) ___________________________________ 17

DISKUSSION __________________________________________ 20

SLUTSATS ____________________________________________ 23

REFERENSER _________________________________________ 24

-INTRODUKTION

Demens är en av de vanligaste sjukdomarna som finns med 50 miljoner människor i världen som har sjukdomen. Demens karakteriseras som en förlust av förmågan att tolka tankar, det vill säga kognitiv funktionsförmåga. En sådan kognitiv förlust är kronisk och sker gradvist och leder till att individen inte kan leva självständigt. Alzheimers sjukdom (AD) är en form av demens och 60 – 70% av alla demensdiagnoser är AD (1).

AD kan uppkomma som tidig sjukdomsdebut, sen sjukdomsdebut eller familjär AD. Den vanligaste formen av AD är den som uppkommer i sen sjukdomsdebut och

diagnosen ställs oftast vid 65 års åldern eller äldre. AD i form av tidig sjukdomsdebut är mer ovanligt då väldigt få patienter som är under 65 år får diagnosen AD, dessa

patienter upplever symtom vid 50 års åldern och det är vanligast hos människor med Down syndrom.

Alla formerna av AD kan ha med genetiska mutationer att göra men familjär AD beror på ärftliga mutationer som leder till AD. De flesta människor som har familjär AD får diagnosen vid 40 – 50 års åldern. Det finns för närvarande ingen behandling som botar AD men det finns vissa läkemedel som ska lindra symtom (1).

Symtom vid Alzheimers sjukdom

Det kan vara komplicerat att skilja normalt åldrande och tidiga symtom av AD men det börjar oftast med amnesi som kan uppstå episodiskt. Detta leder gradvist till svårigheter att förstå ny information och språksvårigheter som att patienten inte kommer ihåg namn på saker och ting. Vid senare progression av AD ses även symtom där vardagliga sysslor bli svåra att utföra, som tillexempel att klä på sig (2). Det andra stadiet vid AD omfattar psykiska symtom som depression, hallucinationer och vanföreställningar. Symtomen kan alltså gå från mild progression av amnesi till svår demens (3). Mild kognitiv störning innebär att patienten främst har minnesförlust men inte

svårigheter i vardagen. Detta tillstånd kan kvarstå konstant i flera år. Individer som visar på symtom av mild kognitiv störning är 15 gånger mer sannolika att utveckla demens vilket gör mild kognitiv nedsättning en prekursor till AD (3). Andra vanliga symtom vid AD är svårigheter att utföra en uppgift vid arbetet eller andra sociala sammanhang, tappa bort saker och svårigheter att planera eller organisera.

Vid AD kan det finnas ett stadium mellan milt och svårt sjukdomstillstånd. Vid detta stadium är symtomen mer kraftiga och amnesin har gått till en fas där personlig historia är bortglömd. Andra symtom är förvirring kring omgivningen eller det tillfälliga

datumet, humörsvängningar, inkontinens, sömnproblem och förändringar i

personligheten som tillexempel att patienten blir mer kompulsiv och paranoid (1). Vid svår AD, den senare fasen av sjukdomen så är symtomen mycket svårare och det är då svårt för patienten att föra en vanlig konversation och det är nödvändigt med hjälp dygnet runt. Sjukdomen kan leda till att patienten helt och hållet förlorar förmågan att kontrollera rörelser vilket leder till att individen inte kan gå, sitta eller svälja. Patienter med svår AD har också en ökad känslighet för infektioner (1).

Riskfaktorer vid Alzheimers sjukdom

Uppkomsten av AD är okänd men orsaken tros vara en blandning av olika faktorer som miljöfaktorer, livsstil och genetiska faktorer och riskfaktorerna kan delas in i

kategorierna modifierbara och icke-modifierbara.

Modifierbara riskfaktorer är bland annat kardiovaskulära sjukdomar, diabetes,

obesitas, fysisk inaktivitet och rökning samt kognitiv inaktivitet och låg utbildning (2). ”Kognitiv reserv” är ett begrepp som har uppkommit och beskriver att individer med högre utbildning tros vara mer stimulerade vilket ger en tolerans för utvecklingen av AD (4).

När det gäller genetik så är det 10 – 40% risk att utveckla AD om någon i familjen har eller har haft sjukdomen. Mutationer har hittats i tre gener. Dessa gener finns på

kromosom 21, 14 och 1 och respektive gen kodar för amyolid prekursor protein (APP), presenilin 1 och presenilin 2. För AD som utvecklas sent har Apolipoprotein E (ApoE), som finns på kromosom 19, beskrivits som en riskfaktor. ApoE förekommer i tre varianter: ApoE e2, ApoE e3 och ApoE e4. ApoE e4-allelen ger en tredubbelt så stor risk för att AD utvecklas och för individer som har det homozygota tillståndet är risken åttafaldig.

Miljöfaktorn som en riskfaktor för AD speglas hos patienter med AD som inte har e4-allelen (3).

Alzheimers sjukdom: Patofysiologi

AD är en sjukdom där nervsystemet degenererar vilket innebär förlust av neuroner och synapser. Det har genom tiden beskrivits och studerats en rad olika teorier för

mekanismen bakom patofysiologin vid AD vilket kan tyda på att det är flera olika processer som tillsammans leder till AD (5). Förlusten av neuroner och synapser tros bero på bildning av plack och neurofibrilla trassel vilket är orsakade av beta amyloid proteinet som finns i vävnaden i hjärnan samt av hyperfosforylerat tau protein i neuronen som är mikrotubuliassocierad (2, 6).

En annan teori för orsaken bakom AD grundar sig på att människor med AD verkar ha brist på neurotransmittorn acetylkolin. Bristen på acetylkolin är på grund av att det finns en förlust av kolinerga nervceller. (7).

Amyloidkaskadprincipen

Det är vanligt att människor med Down Syndrom blir dementa med symtom som liknar AD och eftersom Down Syndrom är associerad med kromosom 21 ledde detta till upptäckten av defekten på genen som kodar för APP. APP medverkar i celltillväxten och efter det lämnar cellen klyvs det ner till ett mindre protein så det blir lösligt APP (s-APP). När APP inte längre behövs är det lättare för kroppen att bryta ner proteinet om det är i s-APP formen men i vissa fall klyvs APP istället så att det bildas beta-amyloid. Beta-amyloid är svårare att bryta ner och kan då ackumulera så att det bildas plack (5). När APP bildas så genomgår det en bearbetning av tre olika enzymer: α-sekretas, β-sekretas och γ-β-sekretas. Bearbetning av APP med α-β-sekretas sker när APP når

cellmembranet och exponeras för α-sekretaset vilket leder till att s-APP bildas. S-APP har en viktig roll i skyddandet av neuroner och för proliferation av neuronala stamceller

samt för utvecklingen av centrala nervsystemet. Bearbetningen av APP med α-sekretas hindrar produktionen av β-amyloid vilket är anledningen till β-amyloid bildas om det finns brist på α-sekretas. När APP processas av sekretas eller γ-sekretas så bildas β-amyloid. Förekomsten av β-sekretas ökar med åldern vilket i sin tur ökar produktionen av β-amyloid (8).

Ackumulationen av β-amyloid bildas när APP först klyvs av β-sekretas 1 (BACE1), den formen av β-sekretas som är associerad med APP, och därefter klyvs proteinet av γ-sekretas. Ackumuleringen sker i hjärnan och den formen av β-amyloid som bildas är olöslig (2, 8).

Produktionen och ackumuleringen av β-amyloid tros aktivera en kaskad i neuronerna som leder till bildandet av amyloida plack, fosforylering av tau proteinet, uppkomsten av neurofibrilla trassel, inflammation, degeneration av synapser och till sist neuronal celldöd.

Vidare har det beskrivits hur β-amyloid kan överföras mellan neuroner med hjälp av synapserna som kopplar neuroner med varandra vilket medför till den

neurodegenerativa processen (8).

Det är främst hos neuroner från de delarna av hjärnan som är associerade med minnet och inlärning av ny information, hippocampus och temporala loben, som kaskaden börjar och så småningom leder det till att hela cortex drabbas.

Det som stärker amyloidkaskadprincipen är att det har hittats mutationer hos patienter med AD i generna PSEN1, PSEN2 och APP vilket är gener som leder till det ökande bildandet av amyloida plack (2).

Tau proteinet

Tau proteinet är ett mikrotubuliassocierat protein och dess gen, MAPT genen, sitter på kromosom 17. I normala sammanhang har Tau proteinet som uppgift att stabilisera mikrotubuli i neuronerna samt att bidra i membraninteraktionerna, bidra till transporten av organeller och främja tillväxten av neuroner. Tau proteinet har flera ställen för fosforylering vilket gör så att proteinet kan binda till mikrotubuli. Hos AD patienter kan tau proteinet hyperfosforyleras så att bindningen mellan proteinet och mikrotubuli inte är stabilt vilket gör så att mikrotubuli blir ostabilt och transporten i nervterminalen blir avvikande. Det hyperfosforylerade Tau proteinet ackumuleras och bildar filament vilket tillsammans med ostabila mikrotubuli leder till degeneration av neuroner (8).

Komplexet som bildas av ackumuleringen och filamenten av tau proteinet kallas för neurofibrilla trassel (9).

Vidare så kommer den då hindrade axonala transporten även leda till ackumulering av APP eftersom APP normalt transporteras med hjälp av mikrotubuli. I en studie gjord av Jin et al. kunde dessutom slutsatsen dras att ju mer β-amyloid peptider det finns desto mer tau protein bildas det vilket ökar bildandet av amyloida plack samt neurofibrilla trassel och därmed förlusten av neuroner (10).

Mekanismen bakom hyperfosforyleringen av Tau proteinet är inte kartlagt men det har inte hittats någon mutation på tau genen hos AD patienter (8, 11, 12).

ApoE är ett protein som transporterar kolesterol och genen som kodar för proteinet är associerad med AD som uppkommer sent. ApoE finns i plasman samt i

cerebrospinalvätskan (vätskan som finns i hjärnan). ApoE genen finns i tre isoformer: ε2, ε3 och ε4. När det bildas aggregat av β-amyloid så har ApoE proteinet som uppgift att lösa upp ackumuleringen. ApoE-protein bildat från ε4-genvarianten fungerar sämre för detta och leder därför till att β-amyloid kan ackumulera och bilda plack. Människor med ApoEε4-genen har därmed en ökad risk för att utveckla AD (2).

PSEN-genen

Hos patienter med AD vars familjemedlemmar också har haft diagnosen har mutationer hittats på PSEN-genen och det tros vara den vanligaste formen av familjär AD. Till följd av en sådan mutation har det visats en ökning av β-amyloid (6). PSEN1 kodar för proteinet presenilin 1 vilket är en del av komplexet sekretas. Presenilins roll hos γ-sekretas komplexet är att klyva proteiner till peptider. Som tidigare nämnt är APP ett av proteinerna som γ-sekretas klyver vilket medför bildandet av β-amyloid peptider. Det finns över 150 mutationer dokumenterade för PSEN1-genen och mutationerna leder till en onormal produktion av presenilin 1. Det onormala presenilin 1 proteinet bildar i sin tur ett abnormt komplex med γ-sekretas vilket gör så att klyvningen av APP sker på ett förändrat sätt och leder till produktion av den formen av β-amyloid som har tendens att ackumulera. Ackumulering leder sedan till amyloida plack vars uppkomst leder till att neuronerna dör (13, 14).

Kolinerga hypotesen

Kolinerga synapser finns i många av hjärnans områden men främst i områden som verkar stå för minnet, inlärning och uppmärksamhet (15).

En av de första upptäckterna som gjordes när det gäller patofysiologin vid AD var att de flesta AD-patienterna hade brist på acetylkolin i hjärnan (16). Det finns även en

minskning av enzymerna kolin-acetyltransferas (CAT) samt acetylkolinesteras (ACHE) i hjärnan hos AD-patienter. Vid studier gjorda på det kolinerga systemet kunde det hittas en koppling mellan densiteten på β-amyloid placken och nivån av CAT samt mellan neurofibrilla trassel och CAT (17, 18).

Trots data som visar degeneration av det kolinerga systemet så visar det sig också att det finns brist på flera andra neurotransmittorer. Bristen på CAT och ACHE och

degenerationen av det kolinerga systemet är således bara en del av patofysiologin vid AD (6).

Oxidativ stress

När energi bildas i kroppen vid elektrontransportkedjan i mitokondrierna så bildas det H2O av O2 vilket medför produktionen av reaktiva syreföreningar (ROS). Eftersom

andelen O2 är fördelad på ett sätt så att koncentrationen är högst i hjärnan, så sker

utbytet i elektrontransportkedjan mest i hjärnan vilket innebär att mängden ROS produceras mest i hjärnans neuroner. Eftersom ROS är så reaktivt så kan det interagera med närliggande molekyler och vid AD sker det en oxidativ reaktion av lipider,

metabolismen i en lägre nivå i hjärnan men produktionen av ROS ökar på grund av att det inte finns en metabolisk reglering (9).

Oxidationen av polysackarider och proteiner resulterar i reducerande sockerarter och proteiner som reagerar med varandra via glykering och bildar Avancerade Glykerade Slutprodukter (AGE). Dessa är stabila molekyler som kan ackumulera med β-amyloid placken och neurofibrilla trassel. Oxidationen av lipider leder till att reaktiva molekyler bildas som inaktiverar enzymer och bristen på lipider leder även till att cellmembranen, som är uppbyggda av lipider, förstörs. Vidare leder oxidationen av nukleinsyror till ackumulering i vissa neuroner och följaktligen till neurondöd (9).

Dessutom är förlusten av neuroner som leder till AD bland annat orsakad av β-amyloid proteinet som med hjälp av oxidativ stress resulterar i neurotoxicitet (19).

Diagnostiska metoder vid Alzheimers sjukdom

För de flesta sjukdomar som finns går det med hjälp av olika typer av prover kunna fastställa om en människa är sjuk eller inte samt vilken sjukdom personen har. Vid AD krävs det dock att det görs en klinisk diagnos för att fastställa att en patient har AD. Då gör läkaren en utredning och bedömning utifrån undersökningar baserat på

internationella kriterier såväl som provtagningar. Vid utredningen bestäms det vilken typ av AD det gäller samt graden av demens som patienten har (20).

Biomarkörer

Med biomarkörer menas substanser som är typiska för ett visst tillstånd eller sjukdom och som mäts för att fastställa en diagnos (21). Vid AD används specifika proteiner som kan detekteras i cerebrospinalvätskan (CSF) samt neuroradiologiska tekniker som biomarkörer för att ställa diagnosen. De vanligaste biomarkörerna som syns i CSF vid sporadisk AD är låga nivåer av β-amyloid, en ökning av fosforylerat tau protein men även höga nivåer av tau proteinet i icke modifierad form (2).

För att studera hjärnan och mäta mängden amyloid peptider och tau protein kan

magnetisk resonanstomografi (MRI) och positronemissionstomografi (PET) användas. Vid PET används ett spårämne som kan märka amyloid peptiderna och på så sätt kan mängden β-amyloid detekteras (2).

En annan biomarkör som används för att ställa diagnosen vid AD är BACE1 enzymet som klyver APP. Vid en undersökning visade det sig att patienter med AD hade höga nivåer av BACE1 i CSF och att enzymet hade större aktivitet. Den intensifierade nivån och aktiviteten av BACE1 speglar processen för produktion av β-amyloid och bildandet av amyloida plack (22).

Vidare kan en potentiell biomarkör för att ställa en AD diagnos vara autoantikroppar. Vid en studie om anti- amyloid antikroppar hos AD patienter visade nivån av anti- β-amyloid antikroppar vara lägre hos AD patienter jämfört med friska människor. Låg nivå av anti- β-amyloid antikroppar kan således vara en biomarkör för AD (23). Kliniska kriterier och skalor

Ett av de kliniska kriterierna som används för att ställa en AD diagnos är de riktlinjerna som publicerades av National Institute on Aging at National Institutes of Health and Alzheimer’s Association (NIA-AA) år 2011. Enligt NIA-AA krävs det kognitiva och beteendeförändringssymtom för att det ska definieras som en nedsättning orsakad av demens (24).

Med hjälp av NIA-AA kan diagnos ställas för alla tre stadier av AD. Diagnosen enligt NIA-AA baseras sig mer på förekomsten av demens och mindre på nedsättning av minnet. De områden som undersöks är det kognitiva förhållandet samt patientens beteende.

Kriterierna för demens enligt NIA-AA inkluderar nedsättning av minnet, svårt att utföra komplexa uppgifter, språksvårigheter, personlighet och beteendeförändringar samt funktionsnedsättning. För sannolik AD ska kriterierna för demens vara uppfyllda samtidigt som det ska vara en gradvis progression där symtomen blir svårare med tiden. För att fastställa diagnosen ska symtomen vara oberoende av andra neurologiska

sjukdomar (25).

Den femte versionen av The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) är också en form av kriterier som används för att klassificera bland annat demens och andra kognitiva nedsättningar (26). Med hjälp av DSM-5 kan det avgöras om det gäller svår kognitiv nedsättning eller mild kognitiv nedsättning. Enligt DSM-5 definieras svår kognitiv nedsättning som ett tillstånd där patientens symtom är så allvarliga att det hindrar utförandet av vardagliga sysslor och att dessa symtom inte är på grund av något annat tillstånd eller sjukdom som delirium eller psykiska sjukdomar. Vid mild kognitiv nedsättning har patienten mildare symtom som inte påverkar

patientens förmåga att utföra vardagliga aktiviteter.

Vid utredning med hjälp av DSM-5 tas inte hänsyn till nedsättning av minnet för att ställa diagnosen (25).

Clinical Dementia Rating (CDR) är en skala som används för att avgöra nivån av demens en patient har. Skalan är uppbyggd numeriskt med frågor som vid en intervju ska fastställa om patienten har mycket milda symtom, milda symtom, måttliga symtom eller svåra symtom. Frågorna är baserade på kognitiv funktionsförmåga inom minnet, orientering, bedömning och problemlösning, hemmet, husaktiviteter och personlig vård. Poängen på varje fråga sammanställs och beräknas så att det blir en skala från 0 till 3 där 0 innebär inga symtom, 0,5 poäng motsvara mycket milda symtom, 1 poäng motsvarar milda symtom, 2 poäng står för måttliga symtom och 3 poäng motsvarar svåra symtom (27).

En annan skala som används för att avgöra en persons demensnivå vid AD är Blessed Dementia Scale (BLS-D). Utredningen görs av en läkare och det tas hjälp från

familjemedlemmar och vänner för att få all information gällande patientens vardagliga aktiviteter, personliga vård, personlighetsförändringar och intressen. BLS-D skalan har 22 områden och 1 poäng ges för varje område där patienten visar funktionsnedsättning eller en förändring i beteendet. Om det bedöms att patienten delvis är inkapabel att utföra en aktivitet så får den punkten ett halvt poäng och poängskalan blir från 0 till 28 där 28 motsvarar extrem svårighet att utföra en aktivitet. Frågorna som är baserade på patientens personlighet ger totalt en skala på 0 till 17, där 17 poäng innebär att patienten har svår demens (28).

Mini-Mental State Examination (MMSE) är ett test som mäter kognitiv nedsättning med hjälp av 30 enkla frågor och problem. I testet ingår det att repetera en lista med ord,

enkla matematiska problem och räknelära, språkanvändning samt grundläggande motorisk förmåga. Testet berör orientering, uppmärksamhet och beräkning, minnet, språkförmåga och spatial förmåga. Totalt ger MMSE 30 poäng och vid utredningen ska det tas hänsyn till vilka frågor det har svarats rätt eller fel på för att göra en korrekt bedömning. Ju lägre poäng patienten har, desto svårare är demensen (29).

Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-ADL) är en skala baserat på dagliga aktiviteter specifikt riktat till AD. Skalan består av 23

punkter varav sex punkter angående grundläggande dagliga aktiviteter. Totalt går det att få 78 poäng där lägre poäng innebär svårare symtom. Familjemedlemmar eller

vårdgivare tar också del av ADCS-ADL testet där vårdgivaren anger i vilken grad patienten kan utföra vissa aktiviteter eller uppgifter (30).

National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) är en samlad lista av kriterier för AD som används huvudsakligen för att ställa AD diagnos. Enligt kriterierna för NINCDS-ADRDA krävs det att patienten visar kognitiv

nedsättning och demens genom klinisk och neurofysiologisk provtagning för att det ska räknas som sannolik AD. Om patienten möter kriterierna för sannolik AD och visar tydliga biomarkörer för AD genom obduktion och biopsi så har patienten enligt NINCDS-ADRDA definitiv AD.

Behandling vid Alzheimers sjukdom

Acetylkolinesteras-hämmare

För tillfället så finns det ingen behandling för AD som kan bota sjukdomen.

Behandlingar som ges till AD-patienter hjälper endast till med att fördröja symtom och kognitiv nedsättningen. Vid tillfället används acetylkolinesteras-inhibitorer för patienter med mild till måttlig AD (2). De vanligaste acetylkolinesteras-hämmarna som används hos AD-patienter är donepezil, rivastigmin och galantamin (26).

Kolinesteraser är enzymer som hydrolyserar acetylkolin (ACh) så att det bildas kolin och etansyra. Detta gör det möjligt för kolinerga neuron att gå tillbaka till sitt viloläge. Acetylkolinesteras-hämmare verkar genom att inhibera kolinesteraset så att ACh inte kan hydrolyseras och brytas ner. Detta innebär att mängden acetylkolin ökar vilket också ökar varaktigheten av acetylkolin som neurotransmittor. Som tidigare benämnts så sker det en förlust av kolinerga neuroner vid AD vilket leder till låga nivåer av acetylkolin i hjärnan (31).

Acetylkolinesteras-hämmare förekommer som reversibla kompetitiva eller icke-kompetitiva inhibitorer eller irreversibla inhibitorer. Acetylkolinesteras-hämmare som används vid AD är reversibla inhibitorer och behandlingen leder till en fördröjd utveckling av symtom som amnesi, språksvårigheter och kritisk tänkande (31). Memantin

Memantin är ett annat läkemedel som används som behandling vid AD. Memantin är en icke kompetetiv N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonist samt dopaminagonist. Memantin är godkänt för patienter med måttlig till svår AD som bedöms enligt MMSE (26).

NMDA-receptorn aktiveras av aminosyran glutamat så kalciumjoner kan flöda i den postsynaptiska neuronen. Detta leder till initiering av en signalkaskad som medför synaptisk plasticitet. Långtidspotentiering är ett exempel på synaptisk plasticitet, det är en förstärkning av synapserna vilket är mekanismen bakom minnet och inlärning (32). Cacabelos et al. (1993) och Danysz och Parsons (2003) tog fram hypotesen att det finns en överaktivitet hos NMDA receptorerna vid AD vilket leder till höga nivåer av

kalciuminflöde i neuronen (33, 34). Ett sådant långvarigt inflöde av kalcium leder till degeneration av neuroner och orsakerna till överaktiviteten av NMDA receptorn har att göra med vissa substanser som interagerar med NMDA receptorn. En av dessa

substanser är β-amyloid vilket tyder på att patofysiologin för abnorm funktion av NMDA hos AD patienter bygger delvis på produktionen av β-amyloid (32). När NMDA-receptorn är i viloläge så blockeras den av magnesiumjoner men när NMDA-receptorn blir stimulerad av glutamat så blir det postsynaptiska membranet depolariserat så att magnesiumjonerna inte kan blockera receptorn längre och kalciumjoner kan flöda in. Memantin verkar på liknande sätt som magnesium och blockerar NMDA-receptorn fast med högre affinitet än magnesiumjonen så att kalcium inte kan flöda in även om NMDA-receptorn stimuleras under en utdragen period. Memantin kan dock släppa från NMDA-receptorn om det förekommer höga koncentrationer av glutamat vilket kan ske vid fysiologiska signaler (32).

Memantin används hos patienter med måttligt till svår AD och den hjälper att lindra irritation och aggressivitet såväl som amnesi (32).

Vitamin E och Alzheimers sjukdom

Vitamin E är en fettlöslig molekyl som fungerar som en antioxidant i celler och upptas endast från födan, huvudsakligen från mat som innehåller mycket fett. Eftersom molekylen är fettlöslig så kan den lagras i fettceller hos människor.

Vitamin E förekommer i antingen tokoferol eller tokotrienolform som i sin tur delas in i alfa, beta, gamma och delta former. Vitamin E finns som mest i tokoferol-formen som alfa och gamma i serum och i erytrocyter. Anledningen till att det förekommer större koncentrationer av alfa-tokoferol jämfört med de andra formerna av vitamin E är för att det tar längre tid att metabolisera alfa-tokoferol (19).

Som tidigare har berörts så är oxidativ stress i neuronerna en av de patofysiologiska vägarna som har identifierats vid AD. Vid överproduktion av ROS är förhållandet mellan oxidativa ämnen och antioxidanter förändrat, med högre nivå av oxidativa ämnen och därmed ökad degeneration av neuroner (35).

Antioxidanters uppgift är att motverka effekten av oxidativa ämnen och en av

antioxidanterna som gör detta är vitamin E. Vitamin E är fettlöslig och tros verka mot oxidation av lipider (36). På vitamin E sitter det en hydroxylgrupp som kan donera en väteatom när det reagerar med ROS och kan på så sätt neutralisera de fria radikalerna. Vid en sådan reaktion har det bildats en icke radikal men samtidigt en vitamin E-radikal. Vitamin E-radikalen kan sedan gå vidare och reagera med en annan fri lipid-radikal eller omvandlas till sin tidigare form med hjälp av vitamin C (9).

I en studie på patienter med mild AD kunde det detekteras låga nivåer av antioxidanter och dessutom fanns det en korrelation mellan kognitiv funktion och nivån av

antioxidanter (37).

Vidare visade en studie av Mangialasche et al. (2012) att individer som lider av AD eller lindrig kognitiv störning har lägre nivåer av tokoferoler och tokotrienoler jämfört med individer som inte hade någon kognitiv störning (38).

SYFTE

Syftet med arbetet var undersöka om vitamin E har en betydelse som behandling vid AD. Utifrån detta användes tre frågeställningar:

1.Har vitamin E någon effekt på AD?

2. Kan utvecklingen av AD fördröjas med vitamin E?

3. Kan en kombination av vitamin E och nuvarande terapibehandling hjälpa till med att förhindra utvecklingen av AD?

MATERIAL OCH METOD

Arbetet är baserat på kliniska studier om vitamin E som behandling vid AD. Inklusionskriterierna för arbetet var artiklar som var Randomized Controlled Trial (RCT) studier och baserade på AD patienter eller utvecklingen av AD. För att vidga frågeställningen inkluderades även en artikel som baserades på undersökning av antioxidanter som behandling vid demens. Patienterna i den studien hade Down syndrom och detta var relevant eftersom demens är vanligt hos patienter med Down syndrom.

Via PubMed söktes vetenskapliga artiklar om vitamin E och AD med sökorden ”Vitamine E and Alzheimer’s disease” och ”randomized controlled trial of Vitamine E in Alzheimer’s disease”. En sådan sökning resulterade i 16 artiklar och bland dem var det fem artiklar som uppnådde inklusionskriterierna.

Artiklar som exkluderades var artiklar som inte var RCT studier och som var baserade på andra sjukdomar eller vitaminer.

Undersökningen av vitamin E vid behandling av AD gjordes således genom analys av fem kliniska studier.

RESULTAT

De fyra första studierna är baserade på RCT studier på patienter med AD symtom eller patienter med demenssymtom med tecken på början av AD och undersökningarna är gjorda på behandling av vitamin E. Den femte studien är baserad på patienter med Down syndrom som utvecklat demenssymtom och undersöker effekten av vitamin E tillsammans med vitamin C och liponsyra.

Studie 1: A controlled Trial of Selegiline, Alpha-Tocopherol, or Both as

Treatment for Alzheimer’s Disease (39)

Syfte

Syftet med studien var att undersöka om vitamin E, selegilin eller båda kan bromsa försämrandet av tillståndet vid AD. Studien fokuserade på funktionell förlust. Metod

Medlemmar rekryterades från 23 centra och totalt var det 341 patienter som deltog i studien. Patienternas diagnos avgjordes med hjälp av CDR och ansågs vara måttlig AD. Patienter som exkluderades från studien var patienter med andra sjukdomar i centrala nervsystemet, patienter som behandlades med psyko-aktiva läkemedel och patienter som var inlagda på vårdhem (39).

Patienterna randomiserades till behandling av vitamin E, seligilin, båda två eller placebo. Selegilin är en monoaminoxidas-hämmare och togs i dosen 5 mg två gånger dagligen. Vitamin E togs i 1000 I.U två gånger dagligen på morgonen och kvällen. Den primära utfallsvariabeln var tiden det tog tills utfallet hos patienterna var dödsfall, institutionalisering och förlust av förmågan att utföra minst två vardagliga sysslor som att äta och gå på toaletten. Detta avgjordes med hjälp av BLS-D samt av CDR (39). Vid beräkning av de tre olika utfallen användes datumet för dödsfall och

institutionalisering samt vid förlust av förmåga att utföra vardagliga sysslor så användes det datumet som dokumenterades för utfallet.

En månad efter att patienterna började med läkemedlet så undersöktes de och sedan med tre månaders intervaller under två år. Vid undersökningen kontrollerades

koncentrationen av vitamin E eller amfetamin vilket är en metabolit för selegilin i blod och urin. Testet ansågs vara positivt om det fanns amfetamin i 75 procent av urinproven eller om 75% av blodtesterna innehöll 2.0 mg per deciliter, eller högre, serum-vitamin E (39).

Resultat

Patienterna som deltog i studien var i åldrarna mellan 60 och 85 och i de fyra grupperna var medelvärdet med standardavvikelser mellan 72,7±8,9 och 73,9±7,1. Patienterna i placebogruppen och vitamin E-gruppen hade haft sjukdomen i ungefär lika många år med medelvärdet 5,5±2,9 i placebogruppen och 5,3±2,7 i vitamin E-gruppen.

Procentandelen kvinnor var högre än män i varje grupp och patienterna i varje grupp hade cirka 12 års utbildning (39).

I början av studien var poängen på MMSE undersökningen 13,3±4,9 i placebogruppen jämfört med 11,3±5,7 i vitamin E-gruppen (p=0,071). Det innebär att patienterna i placebogruppen hade något lindrigare sjukdom jämfört med patienterna i vitamin E-gruppen även om skillnaden inte var statistiskt signifikant. Detta är dock motsägelsefullt om hänsyn tas till poängen på BLS-D samt CDR där det inte är större skillnader på patienternas poäng mellan placebogruppen och vitamin E-gruppen.

Selegilingruppen hade ett medelvärde på 12,7±5,0 på MMSE skalan och i gruppen där patienterna fick både selegilin och vitamin E var medelvärdet för MMSE 12,9±5,7 (39). Resultatet av den primära utfallsvinkeln för händelsefri överlevnad visade ingen

signifikant skillnad efter två år mellan vitamin E och placebo (riskförhållande 0,70) med ett p-värde på 0,077 och även för de andra grupperna fanns det ingen signifikant

skillnad. Beräkningen för de tre individuella utfallsvariablerna visade en signifikant skillnad endast mellan placebogruppen (39 %) och vitamin E-gruppen (26 %) i

institutionalisering med ett riskförhållande på 0,42 och p-värde på 0,003. Resultaten av denna studie är sammanfattade i Tabell I.

Tabell I. Sammanfattning av studie 1: A controlled Trial of Selegiline, Alpha-Tocopherol, or Both as Treatment for Alzheimer’s Disease.

Studie Syfte Metod Resultat

A controlled Trial of Selegiline, Alpha-Tocopherol, or Both as Treatment for Alzheimer’s Disease Sano M. et al. 1997 Undersöka effekten av vitamin E, Selegilin eller båda för bromsandet av kognitiv funktionsnedsättning. RCT studie med 341 deltagare med måttlig AD. Patienterna tog 5 mg selegilin, 2 ggr/dag eller 1000 IU 2 ggr/dag. Den primära utfallsvariabeln var tiden det tog för patienterna att antingen förlora förmågan att utföra minst två vardagliga uppgifter, bli överförda till institutionsvård eller dö.

Det fanns ingen skillnad mellan grupperna för händelsefri överlevnad. P-värde: 0,077 mellan vitamin E och placebo. Av de tre utfallen fanns det en signifikant skillnad mellan vitamin E och placebo för institutionalisering med p-värde: 0,003.

Studie 2: Association of Antioxidant Supplement Use and Dementia in the

Prevention of Alzheimer’s Disease by Vitamin E and Selenium Trial (PREADViSE)(40)

Syftet med studien var att undersöka om vitamin E eller selen har förhindrande effekter vid demens hos äldre män.

Metod

Studien kallas för Prevention of Alzheimer’s Disease with Vitamin E and Selenium (PREADVISE) och är en undersökning tillhörande en annan studie om selen och vitamin E för att förebygga cancer. Denna studie avslutades tidigt och därefter fortsatte PREADVISE med resultatet från RCT studien som en kohortstudie (40).

Medlemmar från centra i USA, Canada och Puerto Rico utgjorde en population på 7,540 manliga patienter i studien med åldrarna 62 eller äldre som inte hade demens.

Inklusionskriterierna för RCT studien var patienter som inte hade demens eller någon form av neurologisk sjukdom som ger försämrad kognitiv förmåga. Patienter som exkluderades var patienter som tidigare hade haft någon hjärnskada. Personer som hade varit eller var drogmissbrukare vid inskrivningen exkluderades också från studien (40). Patienterna randomiserades till fyra grupper och fick antingen 400 IU vitamin E per dag, 200 µg selen per dag, en kombination av båda två eller placebo. RCT studien avslutades 2008, efter sju år av behandling och av 7,540 medlemmar så var det 4,271 personer som godkände att fortsätta göra årliga undersökningar tills studien avslutades år 2012 (40).

För att bestämma patienternas minnesförändringar användes The Memory Impairment Screen (MIS) testet och detta gjordes via telefon. Alla patienter som deltog i minst ett undersökningstillfälle togs med i beräkningen och det gjordes därför en intention-to-treat analys (ITT) (40).

Den primära utfallsvariabeln var förekomst av demens. Demens bestämdes genom att patienten fick 5 poäng eller mindre på MIS skalan. När detta hände skulle patienten göra en undersökning av minnet vid en vanlig klinik och resultaten från undersökningen rapporterades sedan till PREADVISE. Patienternas diagnoser bedömdes av

neuropsykologer och neurologer (40). Resultat

Medelvärdet för patienternas ålder var 67,5±5,2 i gruppen som fick vitamin E och 67,3±5,2 i placebogruppen, medlemmarna i grupperna låg således i ungefär samma åldersgrupp.

I vitamin E-gruppen var det 38,8 % som led av hypertension, 11,7 % som hade diabetes och 8,1 % som led av sömnapné. Detta jämfört med placebogruppen där 41,3 % hade hypertension, 11,3 % hade diabetes och 7,5 % hade sömnapné.

Medelvärdet för MIS var 7,6±0,7 i alla de fyra grupperna. I vitamin E-gruppen hade 4,1 % genomgått kranskärloperation och 5 patienter hade haft stroke jämfört med placebogruppen där 4,5 % hade genomgått kranskärloperation och 7 patienter hade fått stroke (40).

Av alla patienter som tog placebo så var det 85 som fick demens vilket var 4,62 %. I vitamin E gruppen var det 71 patienter (3,95 %) som fick demensdiagnos, av

behandlades med en kombination av vitamin E och selen var det 91 (4,98 %) patienter som fick demens. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna och placebo (40).

Efter behandlingen med vitamin E respektive placebo användes patienternas värden för att estimera en hazard ratio mot placebogruppen. För vitamin E – gruppen blev hazard ratio 0,88 (95 % konfidensintervall 0,64–1,20) vilket gav ett p-värde på 0,41. Detta innebär att det inte fanns en signifikant skillnad mellan placebogruppen och gruppen som fick vitamin E (40). Resultaten av denna studie är sammanfattade i Tabell II.

Tabell II. Sammanfattning av studie 2 där vitamin och selen undersöktes hos män med demenssymtom.

Studie Syfte Metod Resultat

Association of Antioxidant Supplement Use and Dementia in the Prevention of Alzheimer’s Disease by Vitamin E and Selenium Trial (PREADViSE) Kryscio et al. 2017 Undersöka om vitamin E eller Selen har en effekt på demens. I studien deltog 7,540 män och behandlades med antingen 400 IU vitamin per dag, 200 µg selen per dag, båda två en gång per dag eller placebo. Den primära utfallsvariabeln var incidenstal för demens bestämt med hjälp av MIS.

Det fanns ingen signifikant skillnad mellan vitamin E och placebo, selen och placebo eller

kombinationsbehandling av vitamin E och selen och placebo.

Studie 3: Effect of Vitamin E and Memantine on Functional Decline in Alzheimer

Disease (41)

Syfte

Syftet med denna studie var att bestämma om vitamin E, memantin eller båda två har en påverkan på utvecklingen av mild till måttlig AD hos patienter som behandlas med acetylkolinesteras-hämmare.

Metod

Studien var utformad som en dubbelblind placebokontrollerad RCT studie med 613 patienter (medelålder 79 år och 97 % män) med diagnosen möjlig AD eller sannolik AD där tillståndet är milt till måttligt. Detta bedömdes med hjälp av MMSE. Studien gjordes

i USA i samarbete med The Department of Veterans Affairs och patienterna som rekryterades var därför amerikanska veteraner.

Inklusionskriterierna var ett värde mellan 12 och 26 på MMSE, patienter som behandlades med acetylkolinesteras-hämmare och hade en vårdgivare eller närstående för att hjälpa med ansvaret. Studien varade från sex månader till fyra år (41).

Patienter som exkluderades från studien var patienter med annat demenstillstånd och inte AD, patienter med vitamin B-12 brist, hypothyroidism, mentala sjukdomar eller sjukdomar inom centrala nervsystemet. Även patienter som hade någon systemisk sjukdom exkluderades från studien. Andra exklusionskriterier var behandling med mer än en acetylkolinesteras-hämmare, behandling med warfarin eller amantadin samt tidigare användning av vitamin E eller memantin (41).

Patienterna som inkluderades randomiserades till fyra olika grupper där de behandlades med vitamin E samt placebo, memantin och placebo, vitamin E och memantin eller endast två placebotabletter. Vitamin E togs i dosen 1000 IU två gånger dagligen. Dosen för memantin var 10 mg två gånger dagligen. Vid lägre kreatinin clearance än 30 mL/min så var en dos på 5 mg memantin mer lämplig. Doserna varierade beroende på patientens tolerabilitet (41).

Av 613 patienter var det 152 som fick vitamin E, 155 som behandlades med memantin, 154 som behandlades med både vitamin E och memantin och 152 patienter som fick endast placebo (41).

Den primära utfallsvariabeln var försämrad förmåga att utföra vardagliga sysslor som avgjordes med hjälp av ADCS-ADL. Skalan låg mellan 0 och 78 poäng där högre poäng ansågs vara bättre funktionsförmåga (41).

Resultat

Patienterna var ungefär lika gamla i båda grupperna med ett medelvärde och

standardavvikelse på 78,6±7,2 i vitamin E-gruppen och 79,4±7,0 i placebogruppen. Det fanns majoriteten män i studien med procentandelen 96 % i Vitamin E gruppen och 98 % i placebogruppen.

De flesta av patienterna hade kaukasisk etnicitet, 86 % i både den aktiva och placebogruppen och efter det var afroamerikansk etnicitet det vanligaste (41).

Av acetylkolinesteras-hämmarna var det 68 % i vitamin E gruppen som tog donepezil, 28 % som tog galantamin och 3 % som tog rivastigmin. I placebogruppen var det 63 % som tog donepezil, 36 % som tog Galantamin och 1% som behandlades med

Rivastigmin (41).

I början av studien var medelvärdet för patienternas ADCS-ADL poäng 57,20±14,38 i vitamin E-gruppen (spännvidd mellan 13 och 78 poäng) och medelvärdet 21,3±3,3 (spännvidd 12 - 26) i MMSE skalan. I placebogruppen var poängen 56,93±13,61 för ADCS-ADL skalan med en spännvidd mellan 8 och 78 och ett medelvärde på 20,8±3,8 (spännvidd 12 – 26) för MMSE skalan. I placebogruppen fanns det därmed patienter med lägre poäng i ADCS-ADL skalan vilket motsvarar svårare AD symtom (41). En uppföljning hos patienterna gjordes efter 2,27±1,22 år och då hade medelvärdet på ADCS-ADL poängen i vitamin E-gruppen minskat med -13,81. I placebogruppen minskade medelvärdet för ADCS-ADL poängen med -16,96 poäng. Försämringen i funktionsförmåga och nedgången av ADCS-ADL poängen hos patienterna var 3,15

enheter mindre i vitamin E-gruppen jämfört med placebogruppen. P-värdet för skillnaden var 0,03 vilket innebär en signifikant skillnad mellan placebogruppen och vitamin E-gruppen.

Vad gäller memantin så fanns det inga signifikanta skillnader med placebo och inte heller i gruppen som behandlades med både vitamin E och memantin (41).

Andelen som upplevde biverkningar i vitamin E-gruppen var 60 %, i memantingruppen var det 63 % av patienterna som upplevde biverkningar, 58 % i vitamin E och

memantin-gruppen och 59 % i placebogruppen vilket resulterar i inga signifikanta skillnader mellan grupperna (41). Resultaten av denna studie är sammanfattade i Tabell III.

Tabell III. Sammanfattning av studie 3, jämförelse av vitamin E och memantin som behandling vid AD.

Studie Syfte Metod Resultat

Effect of Vitamin E and Memantine on Functional Decline in Alzheimer Disease Dysken et al. 2014 Undersöka om vitamin E, memantin eller båda två har en effekt på fördröjningen av utveckling av symtom hos patienter med måttlig till svår AD och som behandlas med acetylkolinesteras inhibitorer. Studien hade 613 medlemmar som antingen tog 1000 IU vitamin E 2 gånger dagligen, 10 mg memantin två gåner dagligen, både vitamin E och memantin eller placebo.

Patienterna hade möjlig eller sannolik AD med milda till måttliga symtom. Den primära utfallsvariabeln var tid för förändring i funktionsförmåga bestämt med hjälp av ADCS-ADL. Nedgången av poäng för funktionsförmåga var 3,15 enheter mindre i vitamin E gruppen jämfört med placebogruppen (p-värde 0,03). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan memantin och placebo eller vitamin E i kombination med memantin och placebo.

Studie 4: Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive

Impairment (42)

Syfte

Syftet med studien var att undersöka om vitamin E eller donepezil kan fördröja utvecklingen av AD vid mild kognitivnedsättning.

I studien togs det med 769 AD patienter från centra i USA och Kanada. Personer som inkluderades i studien var patienter med lindrig kognitiv störning (MCI) med amnesi och symtom som visade på en gradvis utveckling av sjukdomen. Patienterna skulle ha cirka 0,5 poäng på CDR-skalan och 24 till 30 poäng på MMSE (42).

Patienter som var 55 till 90 år gamla skulle även ha en så pass god kognitiv funktion så att AD diagnos inte kunde ställas för att inkluderas i studien samt inte ha diagnosen demens. Andra inkluderingskriterier för studien var att patienterna skulle ha normal syn- och hörselförmåga för att det skulle vara möjligt att göra neuropsykologiska tester samt normala nivåer av vitamin B12 och normal sköldkörtelfunktion (42).

Patienter som exkluderades från studien var patienter med cerebrovaskulära sjukdomar eller depression som fastställdes med hjälp av skalor utformade för att ställa

depressionsdiagnoser. Patienter med sjukdomar i centrala nervsystemet och psykiska störningar exkluderades också från studien. Patienterna skulle inte heller vid tillfället ta vitaminer eller andra kosttillskott (42).

Patienterna randomiserades så att en grupp fick ta 2000 IU vitamin E, en placebotablett liknande donepezil och en multivitamin dagligen eller 10 mg donepezil, placeboform av vitamin E och en multivitamin eller placeboformer av både vitamin E och donepezil och en multivitamin dagligen.

Patienterna fick initialt 5 mg donepezil dagligen men dosen höjdes till 10 mg efter sex veckors behandling och för vitamin E var ingångsdosen 1000 IU, vilket patienterna tog två gånger dagligen efter sex veckor, det vill säga 2000 IU vitamin E dagligen.

Behandlingen varade under tre år och det gjordes undersökningar på patienterna med sex månader mellan varje undersökning (42).

Den primära utfallsvariabeln var tiden det tog för patienten att utveckla möjlig eller sannolik AD vilket bedömdes med hjälp av kriterierna från NINCDS-ADRDA. Vid upptäckten av en sådan utveckling av AD enligt kriterierna avråddes patienten att avsluta behandlingen av donepezil i ett blint syfte och erbjöds donepezil tills studien avslutades. Vid beräkning för primära analysen så gjordes en ITT analys för att jämföra vitamin E med placebo samt donepezil med placebo (42).

Resultat

Av alla 790 deltagare så var det 769 som fullföljde studien med 259 patienter i placebogruppen, 253 patienter i donepezilgruppen och 257 i vitamin E-gruppen. Medelvärdet för åldern i varje grupp låg vid 72–73 år. Det fanns fler män än kvinnor i alla tre grupperna med 47 %, 44 % och 46 % kvinnor i respektive placebo, donepezil och vitamin E-grupperna (42).

Medelvärdet för MMSE poängen var 27,35±1,8 i placebogruppen, 27,25±1,8 i

donepezilgruppen och 27,20±1,9 i vitamin E-gruppen. De höga MMSE poängen innebär att patienterna ansågs ha mycket milda demenssymtom i alla tre grupperna.

CDR poängen angav att placebogruppen hade ett medelvärde på 1,87±0,8, för donepezilgruppen var medelvärdet 1,80±0,8 och medelvärdet för CDR-poängen i vitamin E-gruppen var 1,78±0,8 (42).

Efter tre år var det totalt 212 patienter som utvecklade demenssymtom och fick

E-gruppen och placebogruppen för hur lång tid det tog för patienterna att utvecklad AD, hazard ratio 1,02 (95% konfidensintervall 0,74 - 1,41), med p-värdet 0,91. Det fanns inte heller en signifikant skillnad mellan donepezilgruppen och placebogruppen, hazard ratio 0,80 (95 % konfidensintervall 0,57 – 1,13), där p-värdet var 0,42 (42).

Det gjordes en undersökning för skillnaderna mellan grupperna för varje undersökning som patienterna hade var sjätte månad men det fanns inte några signifikanta skillnader mellan de två aktiva grupperna och placebo där heller (42).

Vad gäller biverkningar var den vanligaste diarré med 10,2 % i vitamin E-gruppen och 16,7 % i donepezilgruppen vilket är signifikant mer än placebogruppen där 6,6 % upplevde att de fick diarré. Efter diarré var det muskelkramper och sömnlöshet som var de vanligaste biverkningar dock mycket låg procentandel i vitamin E-gruppen jämfört med donepezil där skillnaden med placebo var signifikant (42). Resultaten av denna studie är sammanfattade i Tabell IV.

Tabell IV. Sammanfattning av studie 4 där vitamin E jämfördes med donepezil för att fördröja utvecklingen av AD.

Studie Syfte Metod Resultat

Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment Petersen et al. 2005 Avgöra om Vitamin E eller donepezil kan fördröja utvecklingen av AD vid lindrig kognitiv störning. En studie med 769 patienter med mycket mild kognitivnedsättning. Patienterna fick antingen 2000 IU vitamin E en gång dagligen, 10 mg donepezil dagligen eller placebo, en gång dagligen. Primära utfallsvariabeln var tiden det tog för utveckling av möjlig eller sannolik AD.

Det fanns ingen signifikant skillnad mellan vitamin E och placebo (p-värde:0,91) eller mellan donepezil och placebo (p-värde: 0,42).

Studie 5: Down Syndrome and Dementia: A Randomized, Controlled Trial of

Antioxidant Supplementation (43)

Syfte

Syftet med studien var att avgöra om vitamin E, vitamin C och liponsyra är effektivt och säkert för att behandla demens hos patienter med Down syndrom (43).

Metod

Studien var formad som en dubbelblind och placebokontrollerad RCT-studie. Demens är vanligare hos patienter med Down syndrom och denna studie inkluderades för att vidga frågeställningen.

Patienterna som inkluderades i studien var 53 patienter med Down syndrom (medelålder 50 år) vars psykologiska undersökning visade tecken på demens. För att avgöra om patienterna hade demenssymtom så gjordes diagnosen med hjälp av DSM kriterierna. Ett annat inklusionskriterium var att patienterna hade ett medicinskt stabilt tillstånd tre månader innan start av behandlingen.

Patienterna som inkluderades skulle även ge samtycke för potentiell behandling av acetylkolinesteras-hämmare som behandling av demens under studien. Patienter som exkluderades från studien var patienter som hade någon form av negativ reaktion eller hypersensitivitet för någon av behandlingarna (43).

Studien gjordes i University of California och patienterna som rekryterades bodde på egen hand och inte i särskilda boenden. Patienterna randomiserades till antingen placebo som togs oralt eller en kapsel bestående av 900 IU vitamin E, 200 mg vitamin C och 600 mg av liponsyra. En kapsel togs i samband med frukost och två kapslar togs på kvällen i samband med middag. Alla deltagarna fick likaså en multivitamintablett en gång dagligen samt acetylkolinesteras-hämmare mot demens (43).

Patienterna undersöktes 2 – 4 veckor före början av behandlingen och därefter gjordes undersökningar efter 6, 12, 18 och 24 månader. Vid undersökningarna gjordes

neurologiska utredningar såväl som neuropsykologiska samt undersökning av vitamin E nivåer (43).

Den primära utfallsvariabeln var förbättring av kognitiv funktionsnedsättning eller förhindring av utvecklingen av kognitiv funktionsnedsättning vilket bedömdes med hjälp av The Dementia Questionnaire for Mentally Retarded Persons (DMR) och The Severe Impairment Battery (SIB). DMR bestod av 50 frågor som undersökte

patienternas korttids och -långtidsminne samt patientens förståelse av framtiden och det förflutna genom att svara på ”ja” eller ”nej” frågor. SIB bestod av 57 frågor och

användes för att bland annat undersöka patienternas uppmärksamhet, språk, orientering, minne, spatialförmåga och förmågan att interagera socialt (43).

Resultat

Totalt fanns det 53 deltagare i studien med 26 i placebogruppen och 27 i

behandlingsgruppen. Patienterna hade medelåldern 50 år i båda grupperna och det fanns fler män (58 %) än kvinnor (42 %) i placebogruppen jämfört med behandlingsgruppen där det fanns fler kvinnor (63 %) än män (37 %). I båda grupperna var majoriteten kaukasier med 81 % i placebogruppen och 93 % i behandlingsgruppen med resten av latinamerikansk eller asiatisk härkomst (43).

Resultatet av patienternas DMR och SIB poäng redovisas genom en uträkning av skillnad i förändringshastigheten. Under ett halvår var skillnaden i förändringen i DMR poäng 0,34 i jämförelse mellan placebogruppen och den aktiva gruppen. P – värdet räknades ut till 0.70 vilket innebär att skillnaden inte var statistisk signifikant. Vad gäller SIB så var skillnaden i förändringshastigheten i poäng 1,10 poäng per halvår vilket inte heller var statistiskt signifikant med ett p – värde på 0,63. Efter ett år var skillnaden i förändringshastigheten i DMR poäng 1,69 poäng och 3,71 poäng per två år.

Varken efter ett år eller två år visade en statistisk signifikant skillnad mellan grupperna med p – värden 0,47 respektive 0,39.

För SIB var skillnaden i förändringshastigheten -9,08 poäng per år vilket gav p – värdet 0,23 och -1,51 poäng per två år med p -värdet 0,81 vilket innebär att det inte fanns statistisk signifikanta skillnader vid förändringshastigheten för SIB (43).

Vad gäller allvarliga biverkningar så fanns det ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna och det vanligaste som förekom var pneumoni, 3 från placebogruppen och 7 från behandlingsgruppen, samt epileptiska anfall vilket det var 7 i placebogruppen och 12 i behandlingsgruppen som fick (43). Resultaten av denna studie är sammanfattade i Tabell V.

Tabell V. Sammanfattning från analys av studie fem, undersökning av vitamin E, vitamin C och liponsyra som behandling mot demens hos patienter med Down syndrom.

Studie Syfte Metod Resultat

Down Syndrome and Dementia: A Randomized, Controlled Trial of Antioxidant Supplementation Lott et al. 2011 Undersökning av vitamin E, vitamin C och liponsyra för behandling av demens hos patienter med Down syndrom. Studien innehöll 53 deltagare som randomiserades i placebogrupp eller behandlingsgrupp där de behandlades med 900 IU vitamin E, 200 mg vitamin C och 600 mg

liponsyra, tre doser dagligen. Alla patienter i båda grupperna tog en multivitamintablett dagligen samt acetylkolinesteras-hämmare som behandling mot demensen. Primära utfallsvariabel var förbättring av demens eller förhindring av funktionsnedsättning vilket avgjordes med hjälp av DMR och SIB. Studiens resultat redovisades med hjälp av beräkningar av förändringshastigheter i poäng vid DMR och SIB. Förändringen i poäng beräknas per halvår, per år och per två år. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan placebogruppen och grupper som behandlades med antioxidanter för någon av de tre beräkningarna med p -värden över 0,05. .

DISKUSSION

Studie 1

I studien av Sano et al. (1997) om vitamin E och selegilin som behandling vid AD för att fördröja sjukdomsutvecklingen så räknades tiden det tog för tre av utfallen: död, institutionalisering eller förlust av förmågan att utföra minst två vardagliga uppgifter. CDR som användes för att bedöma patienternas tillstånd var tredje månad vid besöken har beskrivits som ett ingående och pålitligt test vid bedömning av kognitiv funktion (39, 44).

Trots att patienterna visade liknande poäng på CDR, det vill säga liknande

demensdiagnoser, så visade poängen för MMSE att patienterna i placebogruppen hade högre poäng i början av studien även om skillnaden inte var statistiskt signifikant (p=0,071). Det fanns alltså en viss skillnad mellan vitamin E-gruppen och

placebogruppen i hur sjuka patienterna var med något svårare sjuka i vitamin

E-gruppen. Detta kan medföra en bias eftersom om patienterna är mindre sjuka i en grupp så är det en större sannolikhet att patienterna i den gruppen inte utvecklar

demenssymtom lika snabbt som den andra gruppen (39).

I denna studie fanns det dessutom fler kvinnor än män vilket ger en osäkerhet för hur väl vitamin E fungerar på män när det kommer till fördröjning av AD progression om resultatet ska appliceras för män också (39).

Av de tre utfallen som studien av Sano et al. (1997) baserades på fanns det endast en signifikant skillnad när det kom till institutionalisering mellan vitamin E-gruppen och placebo (P = 0,003). Den absoluta riskreduktionen räknades ut till 13%. Denna siffra anger att risken att bli insatt i ett institut på grund av kognitiv nedsättning är 13% mindre om en patient behandlas med vitamin E. NNT – talet anger att 7,7 personer med måttlig AD måste behandlas med vitamin E för att ytterligare en ska undgå

institutionalisering (39).

Studien anger inte vilka etniciteter som patienterna hade eller andra genetiska faktorer vilket kan göra så att det inte går att tala om hur bra vitamin E skulle ha fungerat för bromsning av AD utvecklingen hos individer med olika bakgrunder. Det går inte heller att med hjälp av denna studie säga något om vitamin E-effekten på familjär AD

eftersom det inte är angett om patienterna bär på specifika gener som är karakteriserade vid AD (39).

Studie 2

I studie 2 av Kryscio et al. (2017) undersöktes selen och vitamin E mot placebo och resultatet visade att det inte fanns någon signifikant skillnad mellan grupperna för att förhindra demens.

Metoden som användes var testet MIS, vilket endast undersöker patienternas

minnesförmåga. Detta kan medföra felkällor eftersom minnesförlust endast är ett av de symtom som upptäcks vid demens och utveckling av AD och om det är det enda som undersöks så kan det leda till att vissa patienter får diagnosen utan att det gäller demens. Resultatet kan således ange större siffror för antalet patienter som utvecklade AD än vad som egentligen var fallet. Dessutom gjordes undersökningarna via telefonsamtal vilket inte är en tillämplig metod på grund av att läkarna inte kan göra en utförlig

Det fanns ingen data på deltagarnas genetiska faktorer, tex om de bär på gener som är signifikanta för utveckling av AD. För mer relevant undersökning och analys bör deltagarna undersökas för genetiska faktorer för att på så sätt analysera om vitamin E hade en effekt på utvecklingen av AD hos patienter som hade en risk att utveckla sjukdomen och vidare kunna jämföra med patienterna som inte visade genetiska mutationer (40).

Dosen vitamin E som användes i studien var lägre än vad som användes i de andra tre studierna vilket kan bidra till att behandlingen inte gav någon effekt på förhindrandet av AD utvecklingen. Detta förstärker teorin om att studien krävde en bättre och starkare metod för att påvisa ett pålitligt resultat (40).

Studie 3

Studie 3 av Dysken et al. (2014) visade att deltagarna som behandlades med vitamin E utvecklade AD symtom långsammare enligt ADCS-ADL testet. Skillnaden mellan placebogruppen och vitamin E-gruppen var signifikant. En av studiens svagheter ligger dock i att det är oklart hur länge patienterna behandlades för att uppnå ett sådant resultat eftersom det var olika för alla patienter.

Metoden som användes i studien var svag i förhållande till den här litteraturstudiens syfte. Poängen i ADCS-ADL anger patientens förmåga att utföra en vardaglig uppgift och förlust av exempelvis två poäng kan innebära att patienten förlorade förmåga att klä på sig eller något liknande vilket är ett relativt allvarligt symtom. Således påvisar studien att deltagarna som behandlades med vitamin E utvecklade inte symtom lika snabbt som deltagarna som endast tog placebo men skalan anger inte hur dåligt

patienterna verkligen mådde eller vilken grad av AD som patienterna hade efter en viss tid (41).

Vitamin E som kombinationsterapi, i detta fall med memantin, gav inga signifikanta skillnader. Eftersom patienterna samtidigt behandlades med acetylkolinesteras-hämmare så visar studien att en kombination med vitamin E är möjlig (41).

Resultatet i studie tre riktar sig i första hand till män eftersom majoriteten av deltagarna var män och på så sätt går det inte att med hjälp av resultatet från studie tre tala om hur kvinnor reagerar på vitamin E i relation till AD. Vad gäller etniciteter så var majoriteten kaukasier med endast 14 % med annan bakgrund vilket gör det osäkert om vitamin E ger samma effekt oavsett etnicitet när det kommer till AD (41).

Studie 4

I studie fyra av Petersen et al. (2005) visade resultatet ingen signifikant skillnad mellan placebogruppen och vitamin E-gruppen (42).

Patienterna i placebo, donepezil och vitamin E-grupperna uppgjordes av majoriteten män vilket resulterar i att resultatet riktar sig mot män. MMSE poängen angav ungefär samma medelvärde i alla grupperna och angav att patienterna hade milda

demenssymtom. Trots att det inte var statistiskt signifikant så var medelvärdet för CDR poängen lägre i vitamin E-gruppen vilket kan innebära att det fanns fler patienter där med milda demenssymtom och färre patienter med svårare demenssymtom. Trots detta, visade resultatet att det inte fanns en signifikant skillnad mellan placebogruppen och