Får KOL-patienter färre exacerbationer om de behandlas medtiotropium i sprayinhalator jämfört med pulverinhalator? - En litteraturstudie

(1)

Får KOL-patienter färre exacerbationer om de behandlas med tiotropium i sprayinhalator jämfört med pulverinhalator? - En

litteraturstudie Av Bano Hanna

Examensarbete i Farmakoterapi, 15 hp, Vt. 2019, Receptarieprogrammet

Handledare: Srebrenka Dobric´

Examinator: Margareta Hammarlund-Udenaes

Avdelningen för Farmakokinetik och läkemedelsterapi Institutionen för Farmaceutisk biovetenskap

Farmaceutiska fakulteten

(2)

Innehållsförteckning

POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING ... 3

ABSTRAKT ... 4

BAKGRUND ... 5

DIAGNOSTISERING AV KOL ... 5

KLASSIFICERING ... 5

Exacerbation ... 7

LÄKEMEDELSBEHANDLING VID KOL ... 7

Kortverkande beta-2-agonist (SABA) ... 8

Långverkande antikolinergika (LAMA) ... 8

Långverkande beta-2-agonister (LABA) ... 8

Inhalationssteriod (ICS) ... 8

Läkemedelsbehandling vid de olika klassificeringar ... 8

INHALATORER OCH INHALATIONSTEKNIK ... 9

SYFTE ... 11

METOD ... 11

RELEVANSBEDÖMNING ... 11

INKLUSIONSKRITERIER OCH EXKLUSIONSKRITERIER ... 12

POPULATION ... 12

INTERVENTION OCH KONTROLL ... 12

UTFALLSMÅTT ... 12

HANDSÖKNING ... 12

KVALITETSGRANSKNING ... 12

ETIK ... 12

STATISTIK ... 13

RESULTAT ... 14

RANDOMISERAD STUDIE AV WISE ET AL. ... 15

SYSTEMATISKA ÖVERSIKTER ... 16

DISKUSSION ... 17

METODDISKUSSION ... 17

RELEVANS- OCH KVALITETSBEDÖMNING ... 18

RESULTATDISKUSSION ... 18

FRAMTIDA STUDIER OCH ASPEKTER OM BYTE AV INHALATORER FRÅN HANDIHALER TILL RESPIMAT OCH DESS PÅVERKAN .. 19

SLUTSATS ... 19

REFERENSLISTA ... 20 BILAGOR ... FEL! BOKMÄRKET ÄR INTE DEFINIERAT.

(3)

Populärvetenskaplig sammanfattning

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) definieras som ett långsamt utvecklade av en inflammation och en tilltäppning i luftrören och lungorna. KOL kan drabba både män och kvinnor och det är ovanligt att individer som är yngre än 40 år får sjukdomen.

Riskfaktorer till utvecklande av KOL kan tillexempel vara tobaksrökning, långvarig exponering av ämnen som irriterar luftvägarna som till exempel gaser, damm eller rök.

Symtomen omfattas bland annat av andfåddhet både vid ansträngning och i vila, pipande ljud från bröstet, långvarig produktiv hosta med slem, trötthet och utmattning.

Det finns olika läkemedelsgrupper vid behandling av KOL, främst rekommenderas långverkande antikolinergika (LAMA) t.ex. tiotropium för patienter med

försämringsperioder (exacerbationer). Substansen tiotropium kan administreras både via pressured meter dose inhaler (pMDI), sprayinhalator och dry powder inhaler (DPI), pulverinhalator. Hur dessa inhaleras skiljer sig åt och korrekt inhalationsteknik är en

avgörande faktor för att få bästa möjliga effekt av läkemedlet.

Syftet med litteraturarbetet var att studera om antalet exacerbationer minskar för KOL- patienter beroende på om de administrerar tiotropium via pMDI-inhalator eller PDI- inhalator.

Metod: I denna litteraturstudie gjordes en systematisk litteratursökning där

informationssökningen gjordes utifrån den metod som Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) använder. Sökningar gjordes i databaserna PubMed och Cochrane Libary mellan perioden januari – februari 2019.

Resultatet: Till litteraturarbetet inkluderades tre artiklar. Relevans och

kvalitetsbedömning gjordes enligt SBU:s riktlinjer med hjälp av olika mallar för att bedöma kvalitén på artiklarna, dessa bedömdes som att ha en medelhög kvalitet.

olika mallar för att bedöma kvalitén på artiklarna, dessa bedömdes som att ha en medelhög kvalitet. Det påvisade ingen skillnad mellan sprayinhalatorn (pMDI) och pulverinhalatorn (PDI) med avseende på dess påverkan på antal exacerbationer (försämringsperioder).

(4)

Abstrakt

Bakgrund: Kroniskt obstruktiv lungsjukdom definieras som ett långsamt utvecklade av en inflammation och en obstruktivitet i luftrören och lungorna. De patienter som har exacerbationsproblem rekommenderas långverkande antikolinergika (LAMA) t.ex.

tiotropium som har omfattande dokumentation. Substansen kan administreras både via pressured meter dose inhaler (pMDI), sprayinhalator och dry powder inhaler (DPI), pulverinhalator. Hur dessa inhaleras skiljer sig åt och korrekt inhalationsteknik är en

avgörande faktor för att få bästa möjliga effekt av läkemedlet

Syfte: Att studera om antalet exacerbationer minskar för KOL-patienter beroende på om de administrerar tiotropium via pMDI-inhalator eller PDI-inhalator.

Metod: En systematisk litteratursökning gjordes där informationssökningen gjordes utifrån den metod som Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) använder. Sökningen gjordes i databaserna Cochrane Library och Pubmed.

Inklusionskriterierna var randomiserade studier och systematiska översikter inkluderas, den populationen som inkluderades utgjordes av män och kvinnor> 40 år med

diagnosen KOL bekräftad med spirometri enligt FEV1/FVC < 0,7.

Relevansbedömningen samt kvalitetsgranskningen gjordes med hjälp av mallar från SBU.

Resultat: Tre artiklar inkluderades i litteraturarbetet, en randomiserad studie och två systematiska översikter. Samtliga bedömdes ha medelhög kvalité. Resultaten i dessa visade att ingen skillnad avseende exacerbationsfrekvensen kunde ses hos patienter som använde tiotroipum via en pMDI jämfört med en PDI.

Slutsats: Valet mellan PDI och pMDI inhalator har enligt utvalda rapporter inte någon betydelse för dess påverkan på antalet exacerbationer.

(5)

Bakgrund

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en av de stora folksjukdomarna idag och prevalensen i Sverige är 8–10%. Av dessa är det 65% som har ett lindrigt tillstånd och ca 5% har ett svårare tillstånd (1). KOL definieras som ett långsamt utvecklade av en inflammation och en obstruktivitet i luftrören och lungorna (2). Siffror från World Health Organisation (WHO) visar att KOL är bland de tre vanligaste dödsorsakerna i Sverige och även i andra länder (1,3,4). Sjukdomen drabbar både män och kvinnor, däremot har det observerats att fler kvinnor får diagnosen KOL då de möjligtvis kan bero på att fler kvinnor idag röker eller utsätts för biobränslen i U-länder (1,2). Det är ovanligt att individer som är yngre än 40 år får KOL (1).

Det finns olika riskfaktorer som kan vara bakomliggande orsaken till utvecklande av KOL exempelvis tobaksrökning, långvarig exponering av ämnen som irriterar luftvägarna som till exempel gaser, damm eller rök eller bristen på proteinet alfa-1- antitrypsin (ett protein som inaktiverar enzymer som ibland angriper frisk lungvävnad t.ex. vid rökning) (1,2,5).

Symtomutvecklingen är långsam och symtomen omfattas bland annat av andfåddhet både vid ansträngning och i vila, pipande ljud från bröstet, långvarig produktiv hosta med slem, trötthet och utmattning. Symtomen varierar hos olika patienter och det beror främst på vilken grad av lungfunktionsnedsättning som patienten har samt vilket stadie av KOL de befinner sig i (1,2).

Diagnostisering av KOL

Diagnosen KOL fastställs med hjälp av spirometri, ett test för att mäta lungfunktionen.

Om undersökningen visar en sänkt kvot av forcerad exspiratorisk volym, FEV1/forcerad vitalkapacitet, FVC <0,7 (1,2,6,7).

Klassificering

Utifrån Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) internationella riktlinjerna delas KOL in i olika stadier. En sammanvägning av den spirometriska klassificeringen baserad på FEV1-värdet (tabell 1), luftvägssymtom samt förekomst av exacerbationer avgör vilken behandling patienten bör få (7,8).

(6)

Tabell 1. Klassificering av FEV1-värdet

Stadieindelning: Tillstånd: FEV1 (%):

GOLD 1 Mild FEV₁≥ 80 % av förväntad värde

GOLD 2 Måttlig 50%≤FEV₁ <79% av förväntad värde GOLD 3 Svår 30 % ≤ FEV₁< 49 % av förväntad värde GOLD 4 Väldigt svår FEV₁ < 30 % av förväntad värde

Bedömning av sjukdomens svårighetsgrad samt symtom hos patienten görs med hjälp av skattningsskalan COPD Assessment Test (CAT) (8). CAT är ett frågeformulär med åtta frågor där patienten själv får fylla i sina symtom (dess grad av trötthet, hosta med slem, energi, sömn, problem med andfåddhet) på en skattningsskala mellan 0 (inga symtom) till 5 (svåra symtom). Totalt kan man få 40 poäng och generellt anger ett CAT poäng <10 inte ha någon klinisk betydelse däremot CAT >10 poäng är kliniskt relevant (1,6). Med modified mrc dyspnea scale (mMRC-skala) tas hänsyn till patientens

dyspné. Skalan är en femgradig från 0 till 4. Om mMRC är 0 eller 1 är det inte kliniskt relevant (1,6).

Det finns olika skattningsskalor, ovannämnda används framförallt idag. En ytterligare skala är clinical COPD Questionnaire (CCQ) som är ett annat frågeformulär som används vid bedömning av KOL-symtom, i denna uppskattas symtom från den senaste veckan med hjälp av tio frågor som uppskattas från 0 till 6. Ett CCQ-värde på 0-1 är inte kliniskt relevant för diagnosen KOL däremot är värden över 1 kliniskt relevanta (1,6).

(7)

Exacerbation

Exacerbationer definieras som försämringsperioder av sjukdomen. De patienter som får en exacerbation får en försämring av symptom exempelvis ökad dyspné och svårigheter med att hosta upp slem. Vissa försämringar kan leda till sjukhusinläggning och risken för att få en exacerbation ökar ju kraftigare lungfunktionsnedsättning patienten har (1,2).

Beroende på symtomförekomsten samt lungfunktionen klassificeras sjukdomen i fyra olika kategorier A, B, C och D (Figur 1). Vid klassificering tas också hänsyn till exacerbationer under det senaste året (1). Patienter som hamnar i grupp C eller D är de som har haft två eller flera exacerbationer under det senaste året som lett till

sjukhusinläggning (7).

C D

^≥2

A B

¹

0

mMRC 0-1 mMRC ≥2 Exacerbationer CAT <10 CAT≥ 10

Figur 1: GOLD - indelning (modifierad från gold.org) (7)

Läkemedelsbehandling vid KOL

Målet med läkemedelsbehandling är att förebygga och minska symtom, få en bättre lungfunktion och minska antalet exacerbationer (8). I samband med

läkemedelsbehandling rekommenderas att patienter tar hänsyn till de icke

farmakologiska råden som lindrar symtomen vid KOL, till exempel rökavvänjning, fysisk träning, vaccination mm (1,8).

(8)

Kortverkande beta-2-agonist (SABA)

En kortverkande beta-2-agonist ger en snabb effekt. Dessa används för snabb symtomlindring vid akuta tillstånd. Farmakologiskt verkar SABA som en bronkdilaterare. Substansen terbutalin är exempel på en SABA (8).

Långverkande antikolinergika (LAMA)

Substanserna glykopyrron, tiotropium, umeklidinium och aklidinium är exempel på LAMA. Dokumentationen är mest omfattande för tiotropium men det rådande

evidensunderlagret är inte tillräckligt för att rekommendera en substans över en annan.

Substansen tiotropium finns både som pulverinhalator (Spiriva Handihaler) och sprayinhalator (Spiriva Respimat) och har i studier påvisat positiv effekt på både

symtom och livskvalitet (8). Tiotropium har även visat sig ha en förebyggande effekt på exacerbationer i flera studier där antal exacerbationer var det primära utfallsmåttet (1,8).

För de övriga substanserna finns inga studier på påverkan på antal exacerbationer (8).

Farmakologiskt verkar tiotropium som en muskarinreceptorantagonist (9).

Långverkande beta-2-agonister (LABA)

Formoterol och salmeterol är exempel på långverkande beta-2-agonister, dessa vidgar luftrören. Farmakologiskt verkar LABA genom att stimulera beta-2-receptorer (8). Det finns inte tillräckligt med dokumentation på att LABA kan förebygga eller minska antalet exacerbationer som monoterapibehandling (8).

Inhalationssteriod (ICS)

Exempel på ICS är budesonid. I studier har det påvisats att kombinationsbehandling med ICS och LABA minskar risken för exacerbationer (8). ICS verkar genom att hämma inflammation som sker i luftrören vid KOL (10).

Läkemedelsbehandling vid de olika klassificeringar

För patienter i grupp GOLD A rekommenderas endast kortverkande beta-2-agonister (SABA) vid behov (7,8). Patienter i GOLD B rekommenderas långverkande beta-2- agonister (LABA) alternativt långverkande antikolinergika (LAMA) i monoterapi, eller en kombination av dessa (7,8). För patienter i GOLD C bör behandlingen i första hand utgöras av LAMA i monoterapi (7,8). För patienter i GOLD D ska behandlingen utgöras

(9)

av LABA eller LAMA i monoterapi. Vid otillräcklig effekt kan dessa kombineras alternativt kombinera ICS med LABA. Om detta inte hjälper ska trippelbehandling med ICS + LABA + LAMA ordineras (6,7,8).

Inhalatorer och inhalationsteknik

Det finns två typer av inhalatorer. Den vanligaste är en sprayinhalator som producerar en aerosol och kan delas in i pressurised metered dose inhaler (pMDI) eller soft mist inhalers (SMI). Pulverinhalator (dry powder inhaler, DPI) är en annan variant och finns i multidos- samt singeldos. Multidos fungerar på så sätt att man matar fram doserna en och en. I en singeldosinhalator laddas inhalatorn med ny kapsel inför varje inhalation (11).

Inhalationstekniken för KOL-patienter är ett stort problem eftersom hanteringen av inhalatorerna är väldigt olika beroende av patientens tidigare erfarenhet av inhalatorer, samtidigt användning av olika inhalatorer, ålder och grad av

lungfunktionsnedsättningen (svårare att genera en tillräcklig inhalationskraft),

otillräcklig information om hantering av inhalator mm (11). Ett vanligt exempel är att en del patienter glömmer att skaka sprayinhalatorn före användning, vilket kan påverka effekten av substansen i inhalatorerna (12). Idag är det väldigt vanligt att KOL patienter får en utbildning i inhalationsteknik och en uppföljning av denna (8,11).

Valet av inhalator görs utifrån patientens förmåga att inhalera,

handhavandetekniken och åldern. Exempelvis så kan äldre patienter som på grund av den kognitiva förmågan eller reumatid artrit i lederna kan göra det svårare att hantera en inhalator (8,11).

För en sprayinhalator (aerosolinhalator) är tekniken väldigt viktig, då de krävs att patienten före inhalationen andas ut fullständigt. Inandningen bör sedan vara djup och ske samtidigt som man frigör en puff från inhalatorn. Det är även väldigt viktig att patienten håller andan i några sekunder efter inhalation. Detta för att minska risken för utandning av partiklar, vilket en del patienter missar när de inhalerar alldeles för snabbt (11). För PDI-inhalatorer krävs ett inhalationsflöde som gör att substansens partiklar delas upp till mindre partiklar, vilket är viktigt att ta hänsyn till för KOL patienter vid val av inhalator. Detta då denna typ av inhalator kräver en

(10)

högre inhalationskraft, något som KOL-patienter kan ha svårt att genera (12).

Pulverinhalatorer fungerar på så sätt att vid inhalation kommer pulvret lämna inhalatorn, när inhalatorn startar i jämförelse med sprayinhalatorn som kräver en aktivering av dosen koordinera med inhalationen (11).

En sprayinhalator fungerar genom att aerosolmolnet aktiveras i början av en inhalation vilket minskar risken för koordinationsproblem (11,12). Fördelarna med

sprayinhalatorer är att de är billiga och uppfattas som enkla att hantera (12).

Sprayinhalatorer finns som Flutiform, Evohaler, Respimat (12,13). Pulverinhalatorer innehåller endast läkemedelssubstans eller bara läkemedelssubstansen samt en bärarmolekyl som exempelvis laktos (12). Pulverinhalatorer finns i olika typer som Easyhaler, Turbuhaler, Diskus, Breezhaler och Handihaler (13).

(11)

Syfte

Att studera om antalet exacerbationer minskar för KOL-patienter beroende på om de administrerar tiotropium via pMDI-inhalator eller PDI-inhalator.

Metod

I denna litteraturstudie gjordes en systematisk litteratursökning där

informationssökningen gjordes utifrån den metod som Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBUs) använder. Frågeställningen formulerades genom PICO (Population, Intervention/behandling, Controll/kontrollgrupp, Outcome/Effektmått).

Sökningen gjordes under perioden januari - februari 2019 och sökningen baserades på PICO och sökningen av vetenskapliga artiklar gjordes i databaserna Cochrane Library och Pubmed. Sökningen gjordes utifrån inklusions-och exklusionskriterier och sökorden omfattades av “tiotropium”, ” tiotropium bromide”, ”Dry powder inhaler”, ” Pressurised meterad dose inhaler” och ” pMDI tiotropium bromide” mm. För att avgränsa

sökningen så mycket som möjligt kombinerades sökorden även med OR/AND. Översikt av sökorden och sökkombinationerna presenteras i tabell A1.1., bilaga A1.

Relevansbedömning

En relevansbedömning gjordes i syfte att bedöma om studierna var relevanta och kunde svara på frågeställningen samt om de uppfyllde inklusions-och exklusionskriterier.

Relevansbedömning gjordes med hjälp av SBU:s mall för bedömning av relevans (Bilaga A2). Resultatet från sökningen och de artiklar som inte uppfyllde

litteraturstudiens inklusion- och exklusion kriterier samt PICO, exkluderades. De

artiklar som ansågs vara relevanta lästes i fulltext samt kvalitetsgranskades med hjälp av mallar från SBU (Bilaga A3 och A4, mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier respektive mall för systematiska översikter. Översikt av relevansbedömningen presenteras i Tabell 2. Bedömning av relevans.

(12)

Inklusionskriterier och exklusionskriterier

De artiklar som inkluderades i detta arbete var randomiserade kontrollerade studier (RCT), systematiska översikter och metaanalyser. Begränsning i språket gjordes så att endast engelska och svenska artiklar inkluderades.

Population

Populationen utgjordes av män och kvinnor > 40 år som hade diagnosen KOL bekräftad med spirometri enligt FEV1/FVC < 0,7. Patienterna med diagnosen astma samt patienter med diagnosen astma-KOL-överlapp exkluderades.

Intervention och kontroll

Interventionen sattes till patienter som använde tiotropium med doseringen 2x1, i en pMDI-inhalator, och som kontroll valdes patienter som använde tiotropium med doseringen 1x1, i en PDI-inhalator (14,15).

Utfallsmått

Det utfallsmåttet som undersöktes var antal exacerbationer det senaste året och förändring i FEV1.Ett minskat FEV1 medför en mindre risk för exacerbationer.

Handsökning

Även en variant av handsökning gjordes för att eventuellt identifiera lämpliga artiklar som inte framkom i sökningen. Denna gjordes genom att gå igenom referenslistan i de artiklar som bedömdes vara relevanta att ingå i kvalitetsgranskningen. Under

handsökningen till litteraturarbetet hittades ingen relevant artikel.

Kvalitetsgranskning

En kvalitetsgranskning gjordes på en randomiserad studie samt två systematiska översikter med hjälp av mallar från SBU. Den randomiserade studien granskades med bilaga A3 och de resterande två systematiska översikterna granskades med Bilaga A4.

Etik

En etikprövning behövdes inte, av den anledning att detta arbete är en litteraturstudie.

(13)

Statistik

Samtliga studier definierade exacerbationerna som en försämring av över två betydande symtom (dyspné, hosta, sputum etc), som pågått under minst 3 dagar och därmed kräver en ändring av behandling, förskrivning av nytt läkemedel eller inläggning på sjukhus.

Antalet exacerbationer studerades genom p-värden som tagits från studierna. Samtliga studier påvisade ett konfidensintervall mellan 0,98; 95% CI 0,93-1,03; p = 0,42), vilket innebar att detta hade inte signifikant betydelse, alltså var exacerbationsfrekvensen mellan inhalatorerna likartade.

Tabell 2. Bedömning av relevans Studie Studiepopulation Undersökt

intervention Jämförelse-

intervention Effektmått Studielängd Bedömning

Wise et al.

[16], 2013

Ja Ja Ja Ja Ja Relevant

Dahl et al.

[17], 2016

Ja Ja Ja Ja Ja Relevant

Halpin et al.

[18], 2016

Ja Ja Ej tillämplig Ja Ja Relevant

(14)

Resultat

Med hjälp av sökningarna från databaserna samlades totalt 58 artiklar in, där abstrakt och titlar lästes. Totalt exkluderades 53 artiklar bort då de inte uppfyllde

inklusionkriterierna (fel studietyp, fel substans, en annan typ av inhalator) eller att syfte inte stämde överens med litteraturarbetets syfte. En relevansbedömning av de resterande fem artiklarna gjordes. Utifrån dessa fem artiklar exkluderades två stycken. De tre artiklar som återstod kvalitetsgranskades varav en var en randomiserad studie och två var systematiska översikter. De bedömdes ha medelhögstudiekvalitet. Sökningen presenteras i figur 2.

Figur 2: Flödesschema för litteratursökningen

En schematisk bild över sökningarna på databaserna samt antalet

exkluderade/inkluderade artiklar, samt vilken kvalitet de kvarstående artiklarna hade.

(15)

Randomiserad studie av Wise et al.

TIOSPIR® är en studie som var en randomiserad, dubbelblind och parallellgrupperad där 17 135 KOL-patienter deltog från olika delar av världen (16). Syftet med studien var att studera tiotropiums effekt och säkerhet samt att se över hur de olika inhalatorerna pMDI respektive PDI innehållandes tiotropium kunde påverka antal exacerbationer inklusive tiden till första exacerbation, det vill säga om substansen eller inhalatorerna hade någon positiv eller negativ inverkan på exacerbationer. Studien pågick från maj 2010 till april 2011, en uppföljning gjordes under 2–3 år. I denna studie jämfördes inhalatorn Respimat (pMDI) i styrkan 2,5 μg eller 5 μg med inhalatorn HandiHaler (PDI) i styrkan 18 μg. Båda hade doseringen en gång om dagen (16). Patienterna i studien delades upp i tre grupper där vardera grupper fick en inhalator. En grupp fick Handihaler 18 μg, grupp 2 fick Respimat i 2,5 μg och grupp 3 fick Respimat i 5 μg.

Interventionen sattes som Respimat i styrkorna 2,5 μg och 5 μg jämfördes med

Handihalern 18 μg. En uppföljning gjordes var 12:e vecka för att studera deras i FEV1- värde samt ett besök 30 dagar efter avslutad behandling. Uppföljningen gjordes för att studera endast säkerhet och effektprofiler av inhalatorerna (16).

Av 17 135 patienter genomgick 1370 en delstudie för att studera utfallsmåttet

exacerbationer. I studien studerade man deras FEV1 med spirometri. Mätningarna med spirometri gjordes vid baslinjen och efter 24 veckor för att fastställa ett FEV1 och FVC värde. Även lungfunktionstester (PFT) gjordes på klinikerna vid en viss tidpunkt innan den dagliga doseringen av tiotropium och cirka 24 timmar efter dosering gjordes ett spirometritest mellan 07:00 och 10:00 på morgonen (16). I delstudien definierades en exacerbation som en försämring av sjukdomen som ledde till att symtomen ökade som exempelvis ökad dyspne, svårigheter med att hosta upp slem uppkom. Minst två eller flera symtom skulle försämras (dyspné, hosta, sputum etc), och skulle ha pågått under minst 3 dagar samt krävde en ändring av behandling, förskrivning av nytt läkemedel eller inläggning på sjukhus (16).

Resultatet från delstudien bevisade att tiotropium Respimat i 5 μg var likvärdig med HandiHaler med styrkan 18 μg, när det gällde dess påverkan på FEV1. Man kunde inte heller se en skillnad mellan själva inhalatorerna med avseende på

exacerbationsfrekvensen. Resultaten visade också att risken för måttliga eller svåra

(16)

exacerbationer var liknande i de tre grupperna. Resultat av de övriga utfallsmåtten påvisade att de tre olika grupperna hade samma säkerhetsprofil och effekt på exacerbationer (16).

Systematiska översikter

Studien gjord av Dahl et al. var en litteratursökning genomförd i databaserna US National Library of Medicine, National Institutes of Health PubMed database,

American Thoracic Society (ATS) med flera (17). I denna översikt fokuserade man på preparaten Respimat 5 μg och HandiHaler 18 μg, båda preparateten innehöll substansen tiotropium. Syftet med litteratursökning var att undersöka om att det fanns studier som kunde påvisa om de fanns skillnader i FEV1-värdet beroende på om patienten

behandlades med preparaten Respimat och HandiHaler som innehåller substansen tiotropium hos KOL-patienter och hur valet av inhalator kunde påverka denna. I flera jämförande randomiserade studier där man studerade KOL-patienter har det påvisats att tiotropiums effekt på FEV1, när den administreras via inhalatorn Respimat, är likvärdig med den effekt substansen ger via administration i HandiHaler (17). När det gäller effekten på antal exacerbationer refereras det till studien gjord av Wise et al (17).

I denna översikt studerades också hur läkarna övervägde beslutet om valet av olika typer av inhalatorer vid KOL. Rent generellt sågs att ett sådant avgörande beslut berodde främst på patientens förmåga att exempelvis hantera en inhalator, vilket är väldigt viktigt för patienter med kroniska sjukdomar då det påverkar sjukdomsförloppet.

Studien påvisade att varje patient bör bedömas enskilt för att avgöra valet av inhalator. I TIOSPIR® uppmärksammades att en del läkare övervägt om patienternas byte av inhalator från tiotropium HandiHaler till tiotropium Respimat och hur detta kunde påverka exempelvis effekten, förvärring av symtom etc. Det som påvisades var att hanteringen av inhalatorerna skiljde sig. Läkarna berättar att de själva avgjorde valet mellan inhalatorerna HandiHalern och Respimat och det baserades på andra faktorer som kan påverka inhalatorns effekt som tillexempel patients följsamhet, hanteringen, den handhavande tekniken mm (17).

I ytterligare en systematisk översikt gjord av Halpin et al samlades exacerbationsdata från olika studier där de jämförde tiotropiums effekt mellan Respimat samt Handihaler.

(17)

Under studiens litteratursökning hittades 12 randomiserade studier där det primära utfallsmåttet var exacerbationsfrekvensen (18).

Resultaten visade att exacerbationsfrekvensen mellan HandiHaler 18 μg och Respimat 5 μg inte visade någon jämförbar skillnad med avseende på exacerbationsfrekvensen.

Utifrån resultaten bekräftades tiotropiums effekt på exacerbationer (18).

Diskussion

Metoddiskussion

Att endast tre artiklar inkluderades berodde på inklusions- och exklusionskriterierna. En del artiklar exkluderades på grund av att studietypen inte var relevant, till exempel observationsstudier eller enkätstudier. Att randomiserade kontrollerade studier

inkluderades beror på studietypens pålitlighet, vilket stärker litteraturarbetets resultat. I observationsstudier samt enkätstudier är oftast inte grupperna kontrollerade och det är behandlaren som påverkar randomiseringen av grupperna. Nackdelen med

observationsstudier är att man måste kontrollera för potentiella faktorer som kan påverka utfallet exempelvis selektionsbias, vilket påverkar tillförlitligheten av studien.

En styrka är att artiklarna söktes i två olika databaser PubMed samt Cochrane för att få ut originalartiklar samt systematiska översikter. Anledningen till att systematiska översikter inkluderades är på grund av att i Cochrane fås färdigställa reviews som är baserade på tillgänglig evidens som finns för frågeställningen. Detta stärkte resultatet då två systematiska översikter inkluderades. Dock kunde sökorden på Cochrane

kombinerats på flera olika sätt och hade förmodligen påvisat ett bättre sökresultat.

Anledningen till detta är på grund av att sökningen är gjord av en person som inte tidigare gjort sökningar på Cochrane Libary.

En svaghet i arbetet är att de identifierade artiklarna inte gav information om exakt vilken klassificering av KOL som patienterna hade. Enligt rekommendationerna bör behandling med LAMA ske i monoterapi hos patienter i GOLD C. Dock är samma behandlingsstrategi aktuell för patienter i GOLD B där exacerbationsproblematiken inte är lika frekvent. Detta gör att de erhållna resultaten inte direkt kan överföras till den

(18)

grupp (GOLD C och D) där detta kan tänkas vara av mer betydelse på grund av den exacerbationsproblematik dessa patienter har.

En annan svaghet är att i studierna tittades även på om patienterna hade en annan behandling förutom tiotropium (LAMA). I den randomiserade studien fanns det

patienter som behandlades även med en LABA utöver tiotropium. Resultatet blir väldigt missvisande då en kombinationsbehandling ger förstärkt effekt på exacerbationer.

Relevans- och kvalitetsbedömning

Vid en relevansbedömning och kvalitetsgranskning är det oftast fler personer som granskar samma artikel, för att sedan sätta sig tillsammans och diskutera samt avgöra kvaliteten. I denna litteraturstudie granskades artiklarna endast av en person, som inte hade någon tidigare erfarenhet inom relevans samt kvalitetsbedömning, vilket kan innebära att artiklarnas bedömning kan skilja sig åt med avseende på relevans och kvalitet.

Resultatdiskussion

En nackdel är att inte fler relevanta randomiserade kontrollerade studier identifierades i sökningen. Randomiserade studier värderas ofta högt på grund av tillförlitligheten av studiernas resultat. Av de inkluderade artiklarna var endast studien gjord av Wise et al.

randomiserad och anledningen till att denna studie bedömdes som medelhögkvalitet beror på en del brister exempelvis saknades detaljerad information om bortfallet av populationen och hur bortfallet sedan hanterades i studien samt en del brister i information bland annat gällande hur de studerade grupperna var fördelade (16).

Fördelen med det insamlade materialet var att det påvisade samma resultat, att påverkan på exacerbationsfrekvensen är densamma oavsett om tiotropium administrerades via pMDI eller PDI. Däremot fanns det andra faktorer som kunde påverka utfallet, till exempel patientens följsamhet (18).

I studien av Halpin et al. framfördes att läkaren avgör valet av inhalator baserad på andra faktorer än främst exacerbation (18). Faktorer som exempelvis handhavande tekniken, kostnader mm. En hypotes kan vara att läkare baserar valet av inhalator på utifrån sina egna kliniska eller personliga erfarenheter men för att stärka denna skulle en separat undersökning behövas. Generellt påvisar resultaten från studierna att det är

(19)

främst substansen tiotropium som påverkar antalet exacerbationer och inte valet av inhalatorerna som påverkar exacerbationsfrekvensen.

Målet för KOL patienter är att ha så få exacerbationer som möjligt. I studier anses en positiv påverkan på FEV1 värdet ge minskat antal exacerbationer, därmed en positiv effekt av substansen (16,17,18), vilket är rimligt då en god effekt av en substans ger minskade antal exacerbationer och mindre antal sjukhusinläggningar.

Framtida studier och aspekter om byte av inhalatorer från Handihaler till Respimat och dess påverkan

I en observationsstudie studerades inhalationsbytets påverkan på exacerbationer (bytet skedde från en Handihaler till en Respimat, båda innehållandes tiotropium) (19). Vissa av dessa patienter hade haft många års erfarenhet av Handihaler. Studien visade att patienter som under flera år har använt en Handihaler och fick byta till en Respimat föredrog den på grund av att de upplevde att det var enklare hantering. Dock kunde man inte se att bytet påverkade lungfunktionen eller antal exacerbationer (19).

Tyvärr finns det en brist på studier där man undersöker huruvida valet av inhalator har någon påverkan på antal exacerbation oavsett substansinnehåll. Med tanke på att

inhalationstekniken utgör en central del i behandlingen är det väldigt viktigt att framtida studier tar upp inhalatorns påverkan på exacerbationer, varför den ena väljs över den andra. Framtida studier bör ha mer fokus på de olika stadierna inom KOL och även jämföra inhalatorerna mer specifikt.

Slutsats

Sammanfattningsvis har detta arbete visat att valet mellan inhalatorerna sprayinhalatorn (pMDI) eller pulverinhalatorn (PDI) i sig inte har någon betydelse för dess påverkan på antalet exacerbationer eller förebyggande effekt.

(20)

Referenslista

1. Läkemedelsbehandling av kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) -

Bakgrundsdokumentation. [Internet]. [Citerad 31 januari 2019]. Tillgänglig vid:

https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-

sjukvard/behandlingsrekommendationer/bakg_dok/KOL_bakgrundsdokumentati on.pdf

2. Sundh J, Lisspers K , Hesselmar B. Astma och KOL. Läkemedelsboken [Internet]. [Citerad 30 januari 2019]. Tillgänglig vid:

https://lakemedelsboken.se/kapitel/andningsvagar/astma_och_kol.html?search=

Kroniskt&id=Kroniskt-obstruktiv-lungsjukdom-KOL-#Kroniskt-obstruktiv- lungsjukdom-KOL-

3. Hjärt och lungfonden – KOL-rapport 2015. [citerad 25 februari 2019].

Tillgänglig vid: https://www.hjart-lungfonden.se/Documents/Rapporter/Hjart- Lungfonden-KOL-rapport-2015.pdf

4. Dödsorsak – Sveriges vanligaste dödsorsaker [citerad 25 februari 2019].

Tillgänglig vid: https://www.dödsorsak.se

5. Riksförbundet HjärtLung – Alfa-1-antritrypsinbrist [citerad 23 februari 2019].

Tillgänglig vid: https://www.hjart-lung.se/lungor/diagnos-lungor/alfa-1- antitrypsinbrist/

6. Riksförbundet HjärtLung – Alfa-1-antritrypsinbrist [citerad 25 februari 2019].

Tillgänglig vid: https://www.hjart-lung.se/lungor/diagnos-lungor/alfa-1- antitrypsinbrist/

7. Global initiative for chronic obstructive lung disease- Pocket guide to COPD Diagnosis, mangament and prevention[citerad 23 februari 2019]. Tillgänglig vid: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11/GOLD-2019-POCKET- GUIDE-DRAFT-v1.7-14Nov2018-WMS.pdf

8. Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – behandlingsrekommendation.

[Internet]. [Citerad 31 januari 2019]. Tillgänglig vid:

https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-

sjukvard/behandlingsrekommendationer/Kroniskt_obstruktiv_lungsjukdom_KO L_behandlingsrekommendation.pdf

(21)

9. Braltus- FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 15 mars 2019]. Tillgänglig vid:

https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20141028000031#pharma codynamic

10. Budesonide Teva Pharma- FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 15 mars 2019]. Tillgänglig vid:

https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20120808000010 11. Läkartidningen - Val av inhalator är av stor vikt vid behandling av astma och

KOL [citerad 24 februari 2019]. Tillgänglig vid:

http://www.lakartidningen.se/Klinik-och-vetenskap/Klinisk-

oversikt/2019/02/V al-av-inhalator-ar-av-stor-vikt-vid-behandling-av-astma- och- KOL/

12. Inhalatorbehandling – Astma- & Allergilinjen [Internet]. [citerad 14 februari 2019]. Tillgänglig vid:

https://www.astmaochallergilinjen.se/vardpersonal/astma/behandling/inhalatorb ehandling/

13. Janusinfo – Inhalera rätt [Internet]. [citerad 15 februari 2019]. Tillgänglig vid:

https://janusinfo.se/fortbildning/forelasningsmaterial/fortbildningfilmer/filmer/in haleraratt.5.20326f62163f95008f17fe76.html

14. Spiriva- FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 15 februari 2019]. Tillgänglig vid:

https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=20020503000356&docTy pe=3&scrollPosition=202

15. Spiriva Respimat- FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 15 februari 2019].

Tillgänglig vid:

https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=20060830000018 16. R.A. Wise, A. Anzueto, D. Cotton, R. Dahl, T. Devins, B. Disse, et al.

Tiotropium Respimat Inhaler and the Risk of Death in COPD. The New England journal of medicine. 2013;369:1491–1501.

17. Dahl R, Kaplan A. A systematic review of comparative studies of tiotropium Respimat® and tiotropium HandiHaler® in patients with chronic obstructive

(22)

pulmonary disease: does inhaler choice matter? BMC Pulmonary Medicine.

2016;16(135):1-17.

18. Halpin M.G, Vogelmeier C, Pieper P, Metzdorf N, Richard F, Anzueto A. Effect of tiotropium on COPD exacerbations: A systematic review. Respiratory

Medicine. 2016;114:1–8.

19. Hanada S, Wada S, Ohno T, Sawaguchi H, Muraki M, Tohda Y. Questionnaire on switching from the tiotropium handihaler to the respimat inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: changes in handling and

preferences immediately and several years after the switch. International Journal of COPD. 2015;10:69–77.

(23)

Bilagor

Bilaga A1^:Tabell A1.1. Sökord för referenssökning under litteratursökningen DATABAS SÖKORD RESULTAT

PubMed 1. tiotropium 1651

PubMed 2. tiotropium bromide 1244

PubMed 3. Dry powder inhaler,

DPI

2403

PubMed 4. Pressurised meterad

dose inhaler, pMDI

234

PubMed 5. COPD 80008

PubMed 6. Respimat 262

PubMed 7. Handihaler Spiriva

Pubmed 8. COPD exacerbation 6253

Pubmed 9. Inhalation 120553

PubMed 1 AND 4 8

PubMed 1 AND 3 AND 5 54

PubMed 6 OR 7 369

PubMed 9 AND 5 AND 3 12

Cochrane 6 AND 7 2

Cochrane 2 AND 5 10

(24)

Bilaga A2.

SBU:s mall för relevansbedömning.

1:1 mall för bedömning av relevans

Bilaga 1. Mall för bedömning av relevans

REVIDERAD 

Författare: ____________________ År: _________ Artikelnummer: __________

1. Studiepopulation Ja Nej Oklart Ej tillämpl

a) Är den population som deltagarna togs från tydligt beskriven och relevant?

b) Är sättet att rekrytera deltagare acceptabelt?

c) Är studiens inklusionskriterier adekvata?

d) Är studiens exklusionskriterier adekvata? ¹

2. Undersökt intervention Ja Nej Oklart Ej tillämpl

a) Är den undersökta interventionen relevant? ² b) Är den undersökta interventionen

administrerad/utförd på ett korrekt sätt? ³ c) Är den undersökta interventionen administrerad/

utförd på ett reproducerbart sätt? ⁴

3. Jämförelseintervention Ja Nej Oklart Ej tillämpl

a) Är jämförelseinterventionen relevant? ⁵ b) Kan man utesluta att val av jämförelse-

intervention, dos eller administrationssätt/

utförande medfört ett systematiskt fel till förmån för endera interventionen?

4. Effektmått Ja Nej Oklart Ej tillämpl

a) Har undersökta eﬀektmått klinisk relevans?

5. Studielängd ⁶ Ja Nej Oklart Ej tillämpl

a) Är studiens längd adekvat?

b) Är uppföljningstiden adekvat?

Total bedömning av studierelevans

Relevant Inte relevant

(25)

Bilaga A3.

SBU:s mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier

2:1 mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier

Bilaga 2. Mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier

Granskningen av en studie gäller i första hand studiekvalitet, det vill säga risk för systematiska fel och risk för intressekonflikter (A). I den sammanvägda bedömningen av alla inkluderade studier enligt GRADE inkluderar man också studiernas överensstämmelse (B), överförbarhet (C), precision (D), publikationsbias (E), eﬀektstorlek (F), dos–respons- samband (G) och sannolikhet att eﬀekten är underskattad (H).

Alternativet ”oklart” används när uppgiften inte går att få fram från texten. Alternativet

”ej tillämpligt” väljs när frågan inte är relevant. Specificera i kommentarsfältet.

A. Granskning av studiens begränsningar –

eventuella systematiska fel (bias) Ja Nej Oklart Ej till- lämpligt A1. Selektionsbias

a) Användes en lämplig randomiseringsmetod?

b) Om studien har använt någon form av begräns- ning i randomiseringsprocessen (t ex block, strata, minimisering), är skälen till detta adekvata?

c) Var grupperna sammansatta på ett tillräckligt likartat sätt?

d) Om man har korrigerat för obalanser i baslinjevariabler, har det skett på ett adekvat sätt?

Kommentarer:

Bedömning av risk för selektionsbias:

A2. Behandlingsbias

a) Var studiedeltagarna blindade?

b) Var behandlare/prövare blindade?

c) Var följsamhet i grupperna acceptabel enligt tillförlitlig dokumentation?

d) Har deltagarna i övrigt behandlats/exponerats på samma sätt bortsett från interventionen?

Kommentarer:

Bedömning av risk för behandlingsbias:

(26)

utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården – en handbok 2:2

A. fortsättning Ja Nej Oklart Ej till-

lämpligt A3. Bedömningsbias (per utfallsmått)

a) Var utfallsmåttet okänsligt för bedömningsbias?

b) Var de personer som utvärderade resultaten blindade för vilken intervention som gavs?

c) Var personerna som utvärderade utfallet opartiska?

d) Var utfallet definierat på ett lämpligt sätt?

e) Var utfallet identifierat/diagnostiserat med validerade mätmetoder?

f) Har utfallet mätts vid optimala tidpunkter?

g) Var valet av statistiskt mått för rapporterat utfall lämpligt?

h) Var den analyserade populationen (ITT eller PP) lämplig för den fråga som är föremål för studien?

Kommentarer:

Bedömning av risk för bedömningsbias:

A4. Bortfallsbias (per utfallsmått) a) Var bortfallet tillfredsställande lågt i

förhållande till populationens storlek?

b) Var bortfallet tillfredsställande lågt i förhållande till storleken på utfallet?

c) Var bortfallets storlek balanserad mellan grupperna?

d) Var relevanta baslinjevariabler balanserade mellan de som avbryter sitt deltagande och de som fullföljer studien?

e) Var den statistiska hanteringen av bortfallet adekvat?

f) Var orsakerna till bortfallet analyserade?

Kommentarer:

Bedömning av risk för bortfallsbias:

(27)

2:3 mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier

A. fortsättning Ja Nej Oklart Ej till-

lämpligt A5. Rapporteringsbias

a) Har studien följt ett i förväg publicerat studieprotokoll?

b) Angavs vilket/vilka utfallsmått som var primära respektive sekundära?

c) Redovisades alla i studieprotokollet angivna utfallsmått på ett fullständigt sätt?

d) Mättes biverkningar/komplikationer på ett systematiskt sätt?

e) Redovisades enbart utfallsmått som angivits i förväg i studieprotokollet?

f) Var tidpunkterna för analys angivna i förväg?

Kommentarer:

Bedömning av risk för rapporteringsbias:

A6. Intressekonfliktbias

a) Föreligger, baserat på författarnas angivna bind- ningar och jäv, låg eller obefintlig risk att studiens resultat har påverkats av intressekonflikter?

b) Föreligger, baserat på uppgifter om studiens finansier ing, låg eller obefintlig risk att studien har påverkats av en finansiär med ekonomiskt intresse i resultatet?

c) Föreligger låg eller obefintlig risk för annan form av intressekonflikt (t ex att författarna har utvecklat interventionen)?

Kommentarer:

Bedömning av risk för intressekonfliktbias:

(28)

Sammanvägning av risk för bias (per utfallsmått) Låg Medelhög Hög A1. Selektionsbias

A2. Behandlingsbias A3. Bedömningsbias A4. Bortfallsbias A5. Rapporteringsbias A6. Intressekonfliktbias Kommentarer:

Sammanfattande bedömning av risk för systematiska fel (bias):

Underlag för sammanvägd bedömning enligt GRADE

B. Bristande överensstämmelse mellan studierna Hanteras endast på syntesnivå

C. Granskning av studiens överförbarhet Ja Nej Delvis Ej till- lämpligt a) Överensstämmer sammanhanget och

kontrollgruppens villkor med den situation som SBU-/HTA-rapportens slutsatser avser?

b) Är den inkluderade studiepopulationen tillräckligt lik den population som SBU-/

HTA-rapportens slutsatser avser?

c) Är interventionen relevant för de förhållanden som SBU-/HTA-rapportens slutsatser avser?

Kommentarer:

Bedömning av brister i överförbarhet:

D. Granskning av precision Ja Nej Delvis Ej till-

lämpligt a) Är precisionen acceptabel med hänsyn till antal

inkluderade individer och antal händelser (utfall)?

Kommentarer:

E. Granskning av publikationsbias Hanteras endast på syntesnivå

(29)

(30)

BILAGA A4

SBU:s mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter

6:1 mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter enligt amstar

Bilaga 6. Mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter enligt AMSTAR [1,2]

AMSTAR ger en beskrivning av hur författarna har genomfört en systematisk översikt och om översikten uppfyller grundläggande kvalitetskrav.

Ja Nej Kan inte svara

Ej till- lämpligt 1. Redovisas en förutbestämd metod

för genomförandet?

Forskningsfrågan och inklusionskriterierna ska vara fastställda innan översikten genomförs.

2. Gjordes studieurval och dataextraktion av två oberoende granskare?

Minst två oberoende granskare ska ha utfört data- extraktionen, och ett konsensusförfarande bör vara definierat för att lösa oenigheter.

3. Var litteratursökningen av tillfredsställande omfattning?

Sökningen bör göras i minst två elektroniska databaser.

Översikten ska ange de årtal och databaser som ingår (t ex Central, Embase och Medline). Ämnesord (key- words) och/eller MeSH-termer ska anges och i tillämp- liga fall sökstrategin.

Alla sökningar bör kompletteras med genomgång av över- siktsartiklar, läroböcker, aktuella innehålls förteckningar, ämnesspecifika databaser och register eller rådfrågning av experter, samt av referenslistorna i de framtagna studierna.

4. Användes studiernas publikationsform som ett inklusions-/exklusionskriterium?

Författarna bör ange om alla typer av publikationer omfattades av litteratursökningen. Om litteratur har exkluderats pga publikationsform (t ex ”grå litteratur”) eller pga språk, etc ska detta anges.

5. Finns förteckningar över inkluderade och exkluderade studier?

En förteckning över medtagna respektive uteslutna studier bör finnas i rapporten.

(31)

Ja Nej Kan inte svara

Ej till- lämpligt 6. Har de inkluderade studiernas

karakteristika och resultat redovisats?

Kända faktorer hos deltagarna i de utvärderade studierna (patient characteristics), såsom ålder, etnicitet, kön, relevanta socioekonomiska data, sjukdomstillstånd, varaktig- het, svårighetsgrad och andra sjukdomar, bör anges i rapporten. Uppgifter om del tagarna, åtgärd/behandling och utfall i studierna bör presenteras i sammanfattad form, t ex i en tabell.

7. Har den vetenskapliga kvaliteten hos de ingående studierna utvärderats och dokumenterats?

Förutbestämda metoder för kvalitetsvärderingen ska anges.

För eﬀektstudier bör exempelvis framgå om författarna valt att bara ta med randomiserade, dubbelblindade studier med kontrollgrupper som får placebo. För andra studietyper gäller andra ställningstaganden.

8. Har vederbörlig hänsyn tagits till de inkluderade studiernas vetenskapliga kvalitet vid formulering av slutsatserna?

Utvärderingen av metodologisk stringens och vetenskaplig kvalitet ska framgå i översiktens analys och dess slutsatser, och tydligt anges vid utformning av rekommendationer.

9. Användes lämpliga metoder för sammanvägning av studiernas resultat?

Lämpligheten i att lägga samman resultaten från de olika studierna bör säkerställas genom bedömning av de ingående studiernas homogenitet (dvs Chi²-test för beräkning av homogenitet, I²). Om heterogenitet finns bör man använda en modell som tar hänsyn till slump- eﬀekter (random eﬀects model) och/eller överväga om det ur klinisk synpunkt är lämpligt att slå ihop resultaten.

10. Har sannolikheten för publikationsbias* bedömts?

En bedömning av publikationsbias bör omfatta en kombination av grafiska hjälpmedel (t ex med funnel plot eller andra tester) och/eller statistiska metoder (t ex Eggers regressionsanalys).

11. Är eventuella intressekonflikter angivna?

Eventuella sponsorer och bidragsgivare bör tillkännages både i den systematiska översikten och i de ingående studierna.

* SBU:s kommentar: Publikationsbias leder till snedvriden publikation, t ex att positiva resultat publiceras oftare än negativa resultat.

(32)

Bilaga A5

Tabell för artikelmatris Författare,

år tidskrift

Titel Syfte Metod Resultat Kvalitets-

bedömning Wise et al.

(16)

Tiotropium Respimat Inhaler and the Risk of Death in COPD

Jämföra två inhalatorer innehållandes

substansen

tiotropium, Respimat i styrkan 1,25 μg eller 2,5 μg och en HandiHaler 18 μg med avseende på dödlighet samt exacerbationer

Randomiserad, dubbel-blindad, paraellgrupper

Tiotropium Respimat i styrkan,1,5 μg eller 2,5 μg hade en säkerhetsprofil samt exacerbations effekt som är i jämförbar med inhalatorn Handihaler.

Medelhög

Dahl et al.

(17)

A systematic review of comparative studies of tiotropium Respimat®

and tiotropium HandiHaler®

in patients with chronic obstructive pulmonary disease: does inhaler choice matter?

Jämföra huruvida valet mellan inhalatorerna Respimat respektive Handihaler påverkade exacerbationsfrekvensen

Systematisk översikt.

Litteratursökning på databaser.

Valet av inhalatorn baseras på andra faktorer än just dess påverkan på

exacerbationen.

Andra faktorer som t.ex

handhavandetekniken

Medelhög

Halpin et al. (18)

Effect of tiotropium on COPD

exacerbations

Studera effekten av tiotropium med avseende på antalet exacerbationer genom att jämföra

administration av den i inhalatorerna Respimat och Handihaler

Systematisk översikt,

litteratursökning på databaser

Resultaten visade att exacerbationsfrekvsen mellan HandiHaler®

18 mg och Respimat® 5 mg visade ingen jämförbar skillnad.

Medelhög

(33)

Bilaga A6

Tabell A6.1a Kvalitetsgranskning av randomiserade studier

Tabell A6.1b: Tabell kvalitetsgranskning av systematiska översikter

Studie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Summering

Dahl et al.

2016.

Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja

Halpin et al.

2016.

Ja Ja Ja Ja Ja oklart Ja Ja oklart oklart ja Studie Selektion-

bias

Behandlings- bias

Bedömning- bias

Bortfalls- bias

Rapporterings- bias

Intresse- Konflikten- bias

Summering av risk för bias

Wise et al.

2013.