Farmakologisk behandling av bipolär sjukdom. Alina Karanti, PhD Vårdenhetsöverläkare Bipolärmottagningen

Farmakologisk behandling av bipolär

sjukdom

Alina Karanti, PhD

Vårdenhetsöverläkare Bipolärmottagningen

Innehåll

• Stämningsstabiliserande – evidens, praktisk användning och biverkningar

• Senaste forskningen inom litiumbehandling – insättning, uppföljning, och biverkningar

• Praxis och evidens inom kombinationsbehandlingar

• Antidepressiva vid bipolär sjukdom – riktlinjer

• Graviditet och farmakologisk behandling vid bipolär sjukdom

Profylax vid bipolär sjukdom

• Återfallsförebyggande terapi är hörnstenen i behandlingen av bipolär sjukdom

• Hög risk för recidiv (> 90%)

• Utsättning av medicin är den vanligaste orsaken till återfall i såväl mani som depression

• Varje skov ökar risken för ett nytt skov

• Kognitiv dysfunktion korrelerar till antalet skov (såväl maniska som depressiva)

• Risken för självmord är högst under de första åren av sjukdom

• Optimal behandling= maximal effekt till ett minimum av

biverkningar ^*

Stämningsstabiliserande

• Stämningsstabiliserande – En behandling som är

effektiv mot antingen depression eller mani utan att öka risken för motsatta skov

• Litium

• Vissa antiepileptika: lamotrigin, valproat, karbamazepin

• Vissa atypiska neuroleptika – quetiapin, olanzapin,

aripiprazol, lurasidon, klozapin, risperdal

Litium – Gold standard

Litiumbehandling- insättning,

uppföljning, biverkningar

• Första handsval vid bipolär typ 1 i alla riktlinjer, ofta även vid bipolär typ 2, (recidiverande

depressioner, postpartum episod, efter ECT)

• Antisuicidal effekt

• Vid bipolär sjukdom: Bra respons 30-40%,

förbättrade 40%, ingen respons 20-30%

• Saknas biomarkörer för litiumrespons

Litium –

Prediktorer för respons

Positiva prediktorer

• Klassiskt skovvis förlopp med symptomfria intervall

• Typiska euforiska manier resp melankoliska depressioner

• Familjeanamnes

• Färre än 10 skov

Negativa prediktorer

• Täta återfall (>3 skov/år)

• Mixed state

• Missbruk

ALDA skala

Litium responders: 7-10 p

Litiumbehandling- insättning,

uppföljning, biverkningar

• Terapeutisk nivå 0.5-0.9 ( vid mani upp till 1.2)

• Preparat

• Lithionit 42 mg (litiumsulfat), 6 mmol Li/tablett

• Litarex 42 mg (litiumcitrat), 6 mmol Li/tablett, licens. Mixtur litiumcitrat 10 ml motsvarar 6 mmol= 1 tablett

• Litiumkarbonat 300 mg, 8 mmol Li/tablett, licens

(vid gastrointenstinala biverkningar)

Litiumbehandling- insättning,

uppföljning, biverkningar

Insättning

• 1+1, S-Litium om 5-7 dagar därefter dosjustering.

Öka därefter med en veckas intervall.

• Snabb upptittrering: 3+3, S-Litium efter 2 dagar och tät monitorering

• Linjärt samband mellan dos – koncentration, steady state

Biverkningar: tremor, gastrointestinala, hypotyreos, hyperparatyreoidism, njurpåverkan, polyuri, acne, psoriasis, viktuppgång

Uppföljning: Provtagning var 4e månad (S-Li, TSH, T4,

Krea) + en gång per år (HBA1c, jonCa, elstatus, lipider)

Litiumbehandling- handläggning vid biverkningar

• Hypercalcemi: jonCa>1.31. Kontrollera om provet. Om fortfarande förhöjt, tas PTH. Om PTH>7, remiss till endokrinologen

• Polyuri (>3 l/d): ev sätta in amilorid 5 mg x 1

• Tremor: dosberoende. Ev Propranolol 10-40 mg

• Gastrointestinala biv: byte till annan litiumsalt

• Vid stigande Krea och sänkt GFR, remiss för iohexol-clearance.

Om nedsatt Iohexol-clearance, remiss till njurmedicin

• Hypotyreos. Under första året kan förekomma övergående TSH stegring. Vid hög TSH och låg T4, tillägg av Levaxin, ev endokrinkonsult

Litiumbehandling- intoxikation

Intoxikation (ofta accidentiellt)

• 1.5-2.5 måttlig intoxikation som kräver medicinska

åtgärder (ökad tremor, diarré, polyuri, kognitiv påverkan)

• >2.5 allvarlig intoxikation (Somnolens, neurologiska symptom, kramper, hjärnödem, hjärtrytmrubbningar, koma).

Handläggning

• 0.9 Kontrolleras om

• 1.0-1.2: Ring patienten, Feldosering? <12-timmars intervall? Uttorkning? Nytillkommen sjukdom? Ny medicinering? Symptom?

• Inga symptom – kontrollera om S-Litium

• Symptom – sänk dosen, ta om S-litium om 5 dagar

• 1.3-1.4: Sätt ut litium i 2 dagar, ta om S-litium, justera dosen

• >1.4: Till medicinakuten för provtagning och bedömning

Litiumbehandling- interaktioner

Interaktioner: farmaka som höjer S-litium

• NSAID kan höja S-litium med 30%. Undvik. Vid kur, kontrollera S-litium

• COX-2 hämmare och ACE-hämmare

• Tiazider och loop diuretika

• Metronidazol

• Karbamazepin

Koffein (teofyllin) ökar clearance. Om patienten slutar/minskar kraftigt på kaffeintaget, stiger S-litium

L-metyldopa kan ge symptom på litiumintoxikation trots normala S-litium

Litium förlänger effekten av muskelrelaxerande medel

Litiumnefropati

• 1/3 av patienter med > 10 års litium behandling får nedsatt njurfunktion men endast 5% är av svår eller mycket svår grad. (Aiff 2015)

• ”End-stage renal disease”: Ovanligt, Absoluta risken för dialys är 0,5%

• Njurfunktionsnedsättning troligen progredierar även efter utsättning

• Ålder, antal litium-intoxikationer samt somatisk samsjuklighet påverkar negativt

• Medelvärde av S-litium inte påvisats påverka risken/prognosen??

• Risk-benefit individuell bedömning

• Amilorid kan skydda??

• Engångs dosering?? Flera studier behövs

Litium – Risk för återinläggning

Kessing, L. V., G. Hellmund, et al. (2011). "Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort

study." Br J Psychiatry 199(1): 57-63.

Kessing, L. V., G. Hellmund, et al. (2012). "An observational nationwide register based cohort study on lamotrigine versus lithium in bipolar disorder." J Psychopharmacol 26(5): 644-652.

Risk för återinläggning- Pharmacological treatment and risk of psychiatric hospital admission in bipolar disorder”

Joas, Karanti et al.

Br J Psych 2017

Hazard Ratio (95% CI) All psychiatric

hospitalizations

Manic episodes

Depressive episodes

Mixed episodes

Lithium 0.66* (0.62, 0.70) 0.56* (0.48, 0.65) 0.61* (0.53, 0.69) 0.56* (0.39, 0.79)

Valproate 0.73* (0.67, 0.79) 0.64* (0.53, 0.78) 0.73* (0.59, 0.89) 0.66* (0.44, 0.99)

Carbamazepine 0.92 (0.77, 1.10) 0.50* (0.29, 0.86) 0.98 (0.64, 1.48) 1.65 (0.59, 4.62)

Lamotrigine 0.78* (0.73, 0.84) 1.00 (0.78, 1.28) 0.73* (0.63, 0.84) 0.82 (0.53, 1.27)

Quetiapine 0.82* (0.76, 0.89) 0.73* (0.58, 0.93) 0.66* (0.54, 0.81) 0.92 (0.62, 1.39)

Olanzapine 0.77* (0.72, 0.83) 0.56* (0.46, 0.67) 0.80* (0.68, 0.93) 0.78 (0.52, 1.17)

All models adjusted for previous time spent in psychiatric inpatient care and age.

Litiumbehandling

Joas et al HR (95% CI)

Lähteenvuo et al HR (95% CI)

Miura et al RR (95% CI)

Litium 0.66 (0.62-0.70) 0.67 (0.6-0.73) 0.62 (0.53-0.72) Valproat 0.73 (0.67-0.79) 0.88 (0.81-0.95) 0.63 (0.47-0.83) Karbamazepin 0.92 (0.77-1.10) 0.74 (0.63-0.87) 0.68 (0.44-1.06) Lamotrigin 0.78 (0.73-0.84) 0.78 (0.73-0.84) 0.76 (0.62-0.94) Quetiapin 0.82 (0.76-0.89) 0.92 (0.85-0.98) 0.52 (0.40-0.68) Olanzapin 0.77 (0.72-0.83) 1.03 (0.93-1.13) 0.50 (0.39-0.63

Litiumbehandling

Suicidal behavior during lithium and valproate treatment: a within- individual 8 year prospective study of 50,000 patients whith bipolar disorder

Song J et al. Am J Psychiatry 2017

Risk för suicidala handlingar vid litium vs valproat behandling hos bipolära patienter

HR (95% CI)

Litium 0.86 (0.78-0.95)

Valproat 1.02 (0.89-1.15)

Valproat

Valproat

• Ur FASS: ” Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom när litium är kontraindicerat eller inte tolereras.

Fortsatt behandling efter den maniska episoden kan övervägas hos patienter som har svarat på valproat vid akut mani. ”

• Snabb antimanisk effekt vid snabb upptrappning (500 -> 2000 mg/d på 3 dagar)

• Möjligen bättre vid mixed state och rapid cykling, samt vid samtidigt missbruk ?

• S-Valproat 300-700 umol/L

• Vid utsättning: successiv nertrappning under 4 veckor för att minska risken för relaps

Valproat -

Biverkningar

• GI

• Viktuppgång

• CNS (sedation), Valproatencefalopati

• Håravfall

• Lever

• Teratogent – Undvik hos fertila kvinnor!

Valproatencefalopati

• Valproat är föremål för utökad övervakning

• Sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning

• Progressiv och ibland reversibel

• Okänd patofysiologi

• Mycket ovanligt?

• Variabel klinisk bild

• Tremor, tonusökning, bradykinesi, ataxi, demens, somnolens, balansstörning, inkontinens, strokeliknande episode, ´latens, exekutiv dysfunktion, perseveration

• Differentialdiagnos

• cerebrovaskulär sjukdom, normaltryckshydrocefalus, demens, Parkinsons sjukdom

Valproatencefalopati

• Undvik sätta in valproat hos äldre och vid hjärnskada

• Hitta alla med risk för VE och följ upp alt överväg byte

• Remittera inte ut till primärvården

• Minska användningen ?

• Hjälp drabbade snabbt

• Stoppa pågående VE snabbt

• Undvika komplikationer vid utsättning, hitta ny behandling

• Identifiera patientskada, rapportera

• Inte störa patienterna som har nytta av valproat

Lamotrigin

• Profylaktisk effekt mot depressiva återfall vid bipolär sjukdom

• Effekt vid akut bipolär depression i kombination med Litium

• Biverkningar

• CNS (huvudvärk, sedation, yrsel)

• Hud (makulopapilära exantem, Steven Johnsons syndrom -> sällsynt vid snabb upptrappning!

• Långsam upptrappning

• Interaktion Valproat (halvera lamotrigin!) och

Karbamazepin (dubbla lamotrigin!)

Atypiska

neuroleptika

• Olanzapin

• Om effekt vid mani -> förebyggande effekt vid bipolär sjukdom

• Akut antidepressiv effekt i kombination med fluoxetin

• Biverkningar: CNS (sedation), metabola biverkningar

• Quetiapin

• Om effekt vid mani eller depression -> förebyggande effekt vid bipolär sjukdom

• Aripiprazol

• Vid mani samt profylaktiskt hos bipolära typ 1 med huvudsakligen manier som har svarat på beh med aripiprazol tidigare

• Biverkningar: CNS (EPS, akatisi, sedation), GI

• Risperdal

• Klozapin

Atypiska

neuroleptika

• Vid utsättning -> Successiv nertrappning under minst 4 veckor för att minska risken för relaps!

• Beakta metabola biverkningar!

Val av

stämningsstabiliserande

Polarity Index (PI)

Mått av den relativa antimaniska vs antidepressiva effekten av medicinering

NNT för den antidepressiva effekt NNT för den antimaniska effekt

PI > 1 ger bättre antimanisk profylax

PI < 1 ger bättre antidepressiv profylax

Polarity Index (PI) of pharmacological agents used for

maintenance treatment of bipolar disorder

Popovic, Eur Neuropsychopharmacology 2012

NNH- Number Needed to Harm

Biverkningsprofil

Litiumbehandling

• Gold standard

• Bäst evidens

• Effekten överväger i de flesta fall

biverkningar

Hur ser det ut i Sverige?

Snabba förändringar i förskrivningen till bipolära patienter

Typ I Typ II

0 10 20 30 40 50 60 70 80

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Lithium Lamotrigine Valproate

Quetiapine Olanzapine Antidepressants

0 10 20 30 40 50 60

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Lithium Lamotrigine Valproate

Quetiapine Olanzapine Antidepressants

Karanti A, J Affect Disord. 2016

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6

Kön och odds ratios för behandling

Gender differences in the treatment of patients with bipolar disorder: a study of 7,354 patients. Karanti et al, J Aff Disord 2015

Justerad för åldern, bipolär subtyp, GAF symptom, komorbid ångest, komorbid beroende, tidigare suicidförsök, antal depressiva, maniska och blandad skov

Val av

stämningsstabiliserande

• Bipolär typ 1: överväg litium!

• Målet: > 70% av typ 1 behandlas med litium

• Litium räddar liv!

• Undvik Valproat hos fertila kvinnor

• Tänk på polaritet: mest maniska eller depressiva skov?

• Tänk på karaktäristiska av sjukdomen: klassisk manodepressivitet? Prediktorer?

• Tänk på biverkningsprofil

• Monitorera och utvärdera!

Praxis inom

kombinationsbehandlingar

• Depression: Li + quetiapin, Li + lamotrigin, Li + SSRI/buproprion/mirtazapin/venlafaxin/TCA, Li + IMAO-hämmare

• Mani: Li/Valproat + (atypiskt) neuroleptikum, Litium + Valproat + sedativa, Li + Valproat + neuroleptikum

• Profylax:

• Litium + antiepileptikum

• Litium + atypiskt neuroleptilkum

• Antiepileptikum + atypiskt neuroleptikum

• Kombination av antiepileptika??

• Kombination av atypiska neuroleptika??

Evidens inom

kombinationsbehandlingar- Ej tillräcklig evidens

• Litium + AD vid terapirefraktära uni-och bipolära depressioner: mer än 50% av patienter svarade, ca ¼ av patienter, rapid effekt (inom några dagar)

• Li + lamotrigin vid akut bipolär depression

• BALANCE-studie: Li samt Li+Val bättre än Val i monoterapi(färre skov). Li likvärdig med Li+Val.

• Meta-analys samt naturalistisk studie: quetiapine + litium (80% eutymi under 4 år) är bättre än i) litium (46% eutymi), ii) quetiapine (29%

eutymi), iii) lamotrigin (42% eutymi), iv) valproat (33% eutymi)

• Kombinationsbehandling med quetiapin + Val/Li -> enda behandling där NNT < 10 för både mani profylax (NNT 8) och depression profylax (NNT 6) jmf med monoterapierna

• CEQUEL studie: Lamotrigin 200 mg/d + quetiapin 300 mg/d är bättre än quetiapin och placebo

• Risk för biverkningar vid polyfarmaci

Antidepressiva vid bipolär

sjukdom -

riktlinjer

Antidepressiva vid bipolär

sjukdom - riktlinjer

• Ingen konsensus

• Antidepressiva ökar risken för switch till hypomani/mani

• Antidepressiva ökar risken för rapid cykling

• Antidepressiva ökar risken för dysfori (AD induced dysphoria)

• Antidepressiva har ingen effekt vid bipolär depression

• Antidepressiva har full/partiell effekt vid bipolär depression

• Antidepressiva i monoterapi har stabiliserande effekt

hos vissa individer med bipolär typ II

Antidepressiva vid bipolär

sjukdom

Antidepressiva vid bipolär sjukdom

Mani hos patienter med bipolär diagnos som fick antidepressiva eller

antidepressiva och

stämningsstabiliserande behandling – Antidepressiva i monoterapi ökade påtagligt risken för mani inom 0-3 månader från insättande behandling Antidepresiva i combination med

stämningsstabiliserande visade INGEN ökad risk för mani (t o m något sänkt risk vid behandlingsintervall 3-9 månader)

Rekommendationer för antidepressiva vid bipolär depression - ISBD

• AD kan användas som adjunktiv behandling vid BPI/BPII om det finns anamnes på tidigare respons på AD

• AD bör undvikas/sättas ut vid mixed state eller vid rapid cykling

• AD i monoterapi bör undvikas vid BPI

• Underhållsbehandling med AD kan bli aktuell om patienten återfaller i depression efter utsättningsförsök av AD

• Bipolär patient som sättes in på AD bör monitoreras avseende tecken på hypomani/mani inkl psykomotorisk agitation och i så fall bör AD sättas ut.

• SNRI, TCA användes i andra hand pga högre risk för switch (än exv SSRI,

Buproprion)

Behandling av akut bipolär depression

• Viss evidens för att antidepressiva kan ha effekt vid bipolär II depression;

effekten är mindre säker vid bipolär I depression

• Lamotrigin i monoterapi osäker effekt vid behandling av akuta bipolära depressioner. Kan användas som augmentering till litium och vid profylax

• Quetiapin

• Olanzapin + Fluoxetin

• Antidepressiva + stämningsstabiliserande

• Lamotrigin + litium

• ECT

*

Graviditet och farmakologisk behandling

• Vid utsättning av litium under graviditet drabbas 74% av återfall i affektivt skov efter förlossning

(Viguera 2000)

• Ca 25-50% av bipolära kvinnor som är

obehandlade drabbas av postpartum psykos

• Litium kan minska risken för postpartum psykos, depression och mani

Litium den enda medicin med evidens att

förebygga postpartum psykos och mani

Graviditet och farmakologisk behandling

• Risken för strukturella fostermissbildningar i normalpopulationen: 2%

• Risken för strukturella fostermissbildningar för valproat i doser 800-1000 mg är 10%. Ny forskning indikerar

ökad risk för inlärningssvårigheter vid exponering under fosterlivet. i) Undvika helt, ii) om möjligt inte heller höja dosen efter 1a trimestern då

organanläggningen är färdig men organutveckling pågår.

• Risken är störst vid polyterapi, bör om möjligt undvikas

• Folacin 5 mg till kvinnor

Graviditet och farmakologisk behandling

• Hög risk: Instabil sjukdom, anamnes på svåra affektiva skov, snabbt insjuknande vid tidigare utsättningsförsök, anamnes på postpartum skov. Fortsätta med farmaka under graviditeten inkl litium (undantag för Ergenyl/karbamazepin). Om ingen medicin, rekommenderas att sättas in.

• Medelrisk: Överväg utsättning innan graviditet och

återinsättning efter 1a trimestern. För antidepressiva vanligtvis SSRI (eller nortriptylin Sensaval pga ev lägre postnatala

komplikationer).

• Låg risk: Stabil under lång tid, inga snabba/allvarliga skov vid tidigare utsättningsförsök, ingen anamnes på postpartum skov.

Utsättningsförsök av mediciner i god tid. För

stämningsstabiliserande inkl litium uttrappning under minst en månad. Vid tecken på försämring ska farmaka återinsättas.

Valproat ska ersättas av annat stämningsstabiliserande.

Graviditet och antidepressiva

• www.janusinfo.se

• SSRI:

• Graviditet: Ja. Bra evidens för sertralin, fluoxetin, citalopram.

(Paroxetin ev lite ökad risk för hjärtmissbildningar?)

• Amning: Ja

• SNRI:

• Graviditet: Ja. Liten risk för prematuritet, låg födelsevikt

• Amning: Ja

• TCA

• Graviditet: Nortriptylin (Sensaval) Ja. Klomipramin ev lite ökad risk för hjärtmissbildningar

• Amning: ja

• Andra: Voxra, Brintellix, Valdoxan

• Graviditet. Saknas tillräcklig erfarenhet

• Amning:

Graviditet och litium

• Special MVC

• Ökad risk för hjärtmissbildningar vid exponering under 1a

trimestern (risken troligen något mindre än vad man har ansett tidigare)

• Vid medicinering under 1a trimestern, riktat ultraljud vecka 18

• S-litium var 4e vecka

• TSH, Krea, Ca: 1 gång per trimester

• Vid ankomst på förlossning, kontrollera S-litium (0.5-0.8). Pausa litium fr o m förlossningsvärkar börjar. Viktigt med hydrering under förlossning (per os eller iv). Litium återinsättes strax efter

förlossning med prekonceptuella dosering. S-litium innan hemgång.

• Amning: restriktion/Avrådas. S-litium hos barnet ca 25% av S-litium hos mamman. Vid amning, övervakning av barnläkare med S-litium hos barnet

Graviditet och antiepileptika

• Folacin 5 mg ca en månad innan graviditet samt under hela 1a trimestern för att minska risken för neuralrörsmissbildning

• Valproat ska sättas ut! Teratogen effekt! Amning: ja

• Lamotrigin

• Graviditet: Eftersträva lägre doser <200 mg (<300 mg). S-lamotrigin i slutet av graviditeten är ca ¼ del av den prekonceptionella nivån.

S-lamotrigin bör mätas innan graviditet och med jämna intervall under graviditeten. Efter förlossningen återställs metabolismen inom 2 veckor, med snabba förändringar redan under de första dygnen. Dosen lamotrigin kan successivt trappas ner med start på förlossningsdagen och under första veckan efter partus, till

prekonceptionella nivån.

• Amning: risk för höga nivåer hos barnet men sällan påverkan, under tät kontroll av barnläkare (v2,4,8), ev delamning

Graviditet och neuroleptika

• Graviditet: bäst evidens för haloperidol, risperidon, olanzapin.

Växande evidens för quetiapin. Undvik klozapin

• Amning:

• Olanzapin, quetiapin: Ja

• Haldol och klozapin: Avråds

• Risperidon, zuklopenthixol: Under övervakning av barnläkare

Graviditet och farmakologisk behandling

BENSODIAZEPINER

• Graviditet: risk för abstinens hos nyfödda vid regelbunden medicinering under senare delen av graviditeten. Använd i första hand kortverkande oxazepam och lorazepam.

• Amning: Använd oxazepam, ej regelbundet

INSOMNINGSTABLETT (zopiklon, zolpidem)

• Graviditet: Ja

• Amning: Begränsat evidens. Observant för ev sedation/matsvårigheter hos barnet

Graviditet och farmakologisk behandling

SÖMNTABLETTER

• Propavan

• Graviditet: Ja

• Amning: måttlig risk även vid enstaka doser

• Lergigan

• Graviditet: Ja

• Amning: Ja vid enstaka doser. Observant för sedation hos barnet vid regelbunden dosering

• Atarax

• Graviditet: Undvik pga utsättningssymptom hos nyfödda, men ingen risk för missbildningar

• Amning: Undvik

• Theralen

• Graviditet: Ja

• Amning: Ja vid enstaka doser. Observant för sedation hos barnet vid regelbunden dosering

Graviditet och farmakologisk behandling

• Överväga risk för insjuknande i svår affektiv sjukdom (med konsekvenser både för mamma och

fostret/barnet) vs risk för fosterskador

• Planerade graviditeter. Ta upp frågan i god tid.

Individuell bedömning i samråd med kvinnan/paret

• Undvik polyterapi om möjligt

• Håll doserna på lägsta effektiva nivå

• Följ koncentrationer av läkemedel, i slutet av

graviditeten kan behövas dosökning – glöm då inte

att sänka tillbaka dosen vid förlossning

TACK FÖR UPPMÄRKSAMHETEN