En litteraturstudie för jämförelsen av effekten av progestinet dienogest och GnRH-antagonisten elagolix på endometriosassocierad bäckensmärta

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap

Examensarbete

En litteraturstudie för jämförelsen av effekten av progestinet dienogest och GnRH-antagonisten elagolix på

endometriosassocierad bäckensmärta

Namn: Amanda Gillsjö

Handledare: Kristina Magnusson Termin: VT21

Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E

En litteraturstudie för jämförelsen av effekten av progestinet dienogest och GnRH-antagonisten elagolix på

endometriosassocierad bäckensmärta

Amanda Gillsjö

Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp

Linnéuniversitetet, Kalmar

Handledare

Kristina Magnusson Inst. för Kemi och Biomedicin

Universitetslektor Linnéuniversitetet

SE-391 82 Kalmar

Examinator

Maria Bergström Inst. för Kemi och Biomedicin

Universitetslektor Linnéuniversitetet

SE-391 82 Kalmar

Nyckelord

Endometrios; Smärta; Elagolix; Dienogest Sammanfattning

Bakgrund: Endometrios är en kronisk östrogenberoende sjukdom som innebär att livmodervävnad tillväxer utanför livmodern och karakteriseras av symtom såsom smärta, trötthet och infertilitet.

Mål vid behandling är god funktionalitet och ökad livskvalitet. Behandlingsalternativ inkluderar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), kombinerade orala preventivmedel, gonadotropinfrisättande hormonanaloger (GnRHa) och progestiner. Progestinet dienogest aktiverar progesteronreceptorn medan GnRH-antagonisten elagolix blockerar GnRH-receptorn. Båda läkemedlen minskar därmed frisättningen av follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH), varvid frisättningen av könshormonet östrogen minskar. Syfte: Syftet med arbetet var att utvärdera och jämföra effekten av läkemedlen dienogest och elagolix vid behandling av endometriosassocierad bäckensmärta. Metod: Denna litteraturstudie är baserad på sju

randomiserade kontrollerade vetenskapliga studier (RCT) som hämtats från den medicinska databasen PubMed. De sökord som använts är ”endometriosis”, ”pain”, ”elagolix” och ”dienogest”.

Resultat: Dienogest i dosen 2mg gav upphov till statistiskt signifikant större förbättringar avseende endometriosassocierad bäckensmärta jämfört med placebo. I de studier där 2mg dienogest var den enda interventionen, d.v.s. inga jämförelser med placebo utfördes, uppvisades förbättringar avseende endometriosassocierad bäckensmärta. De studier som utvärderade elagolix var inte helt entydiga. I en studie gav elagolix i doserna 150mg och 250mg en gång dagligen inte upphov till statistiskt signifikanta förbättringar avseende endometriosassocierad bäckensmärta jämfört med placebo. I en annan studie där elagolix i doserna 150mg en gång dagligen respektive 200mg 2 gånger dagligen undersöktes uppkom statistiskt signifikant större förbättringar jämfört med placebo avseende endometriosassocierad bäckensmärta. I en förlängningsstudie där endast elagolix

undersöktes (d.v.s. inga jämförelser med placebo utfördes) uppkom numeriska förbättringar avseende endometriosassocierad bäckensmärta. Slutsats: Denna litteraturstudie visar att 2mg dienogest en gång dagligen och 150mg elagolix en gång dagligen har god effekt avseende endometriosassocierad bäckensmärta samt att 200mg elagolix 2 gånger dagligen har god effekt vid medelsvår till svår endometriosassocierad bäckensmärta. Det går dock inte att med säkerhet fastslå att ett läkemedel är bättre än det andra för att minska endometriosassocierad bäckensmärta.

ABSTRACT

Background: Endometriosis is a chronic oestrogen-dependent disease where

endometrial tissue grows outside the uterus and is characterised by symptoms such as pain, fatigue, and infertility. The purpose of treatment is achieving functionality as well as increasing quality of life. Treatment options include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), combined oral contraceptives, gonadotropin-releasing hormone analogues (GnRHa) and progestins. The progesterone dienogest activate the

progesterone receptor while the GnRH-antagonist elagolix blocks the GnRH-receptor.

Both drugs result in decreased release of follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). Thereby the release of the sex hormone oestrogen decreases.

Purpose: The aim of this study was to evaluate and compare the effects of dienogest and elagolix for the treatment of endometriosis-associated pelvic-pain (EAPP).

Method: This work is a literary review based on seven randomized controlled trials (RCT) that were retrieved from the medical database PubMed.gov using the keywords ("Endometriosis"[Mesh]) AND ("Pain") AND ("Dienogest" OR "Elagolix").

Results: Dienogest in the dose of 2mg resulted in statistically significant improvement compared to placebo with regards to EAPP. In studies solely evaluating 2mg dienogest, i.e. when no comparison with placebo was performed, improvements of EAPP arose.

The studies evaluating the effects of elagolix were not fully conclusive. One study showed that elagolix in the doses 150mg and 250mg once daily did not show statistically significant improvements with respect to EAPP compared to placebo.

Another study showed 150mg elagolix once daily respectively 200mg elagolix twice daily to be statistically significant better at reducing EAPP than placebo. A third study showed numerical improvement with respect to EAPP when elagolix was the sole study treatment, i.e. when the effect of elagolix was not compared to the effect of placebo.

Conclusion: This literature study shows that 2mg dienogest onca daily and 150mg elagolix once daily has a favourable effect in decreasing endometriosis-associated pelvic-pain. Furthermore, 200mg elagolix twice daily offers favourable effects in terms of treating moderate to severe endometriosis-associated pelvic-pain. However,

establishing the superiority of one drug over the other based on the results generated in this study is not possible.

FÖRORD

Detta examensarbete inom området farmaci omfattar 15 högskolepoäng och ingår i Farmaceutprogrammet 180 hp vid Linnéuniversitetet i Kalmar. Arbetet motsvarar 10 veckors studier och skrevs under våren 2021.

Jag vill rikta ett stort tack till min handledare Kristina Magnusson för dina goda råd och för att du väglett mig under arbetets gång med både ärlighet och humor. Jag vill även tacka min vän Jakob Nilsson för din hjälp med att överbrygga Excels brist på adekvata funktioner.

Gillbonderyd, 2021-03-12 Amanda Gillsjö

FÖRKORTNINGAR

B&B scale Biberoglu and Behrman scale BMD Bone Mineral Density (bentäthet) CGI scale Clinical Global Impressions scale CYP Cytokrom P450-enzym

DXA Dual-energy X-ray Absorptiometry

EAPP Endometriosis-Associated Pelvic-Pain (endometriosassocierad bäckensmärta)

GnRHa Gonadotropin Releasing Hormone analogues (gonadotropinfrisättande hormonanaloger)

MR Magnetresonanstomografi NRS Numerical Rating Scale

NSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel)

p.o. peroral

r-ASRM revised American Society of Reproductive Medicine SF-36 Medical Outcomes Study Short Form 36

SEM Standard Error of Mean (medelvärdets standardfel) SERM Selektiva östrogenreceptormodulatorer

SD Standard Deviation (standardavvikelse) TNF Tumörnekrosfaktor

VAS Visual Analog Scale (visuell analog skala)

DEFINITIONER

Anovulation – utebliven ägglossning Asteni – allmän brist på energi och kraft Atrofi – minskning av vävnad

Dysmenorré – smärtsam menstruation Dyspareuni – smärta vid samlag

Dysuri – smärta vid blåstömning/miktion

Ektopisk vävnad – ansamling av normal vävnad på ”fel” plats Endometrium – livmoderslemhinna

Glandulära celler – en slags körtelepitelcell Induration – förhårdnad

Laparoskopi – titthålskirurgi Laparotomi – bukoperation

Menorragi – ovanligt kraftig menstruationsblödning Menarke – första menstruationen

Myom – benign tumör av muskelvävnad Myometrium – livmoderns muskulatur Oocyt – äggcell

Open label-studie – studie där deltagare och de som utför studien vet om vilken typ av intervention deltagarna får

Osteoporos - benskörhet

Palpation – undersökning med fingrarna

Peritoneala endometrioshärder – vävnad från uterus som finns i bukhinnan Peroral – intag av läkemedel via munnen

Stromaceller – en form av bindvävsceller

Urogenitala systemet – alla organ som rör fortplantning samt produktion och tömning av urin.

Värmevallning – periodisk, plötslig värmekänsla.

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

INTRODUKTION ________________________________________ - 1 -

Endometrios _____________________________________________________ - 1 - Diagnostisering ___________________________________________________ - 1 - Mätverktyg för skattning av smärta __________________________________ - 2 - Patogenes och patofysiologi _________________________________________ - 2 - Behandling _______________________________________________________ - 4 - Dienogest ______________________________________________________ - 5 - Elagolix ________________________________________________________ - 6 -

SYFTE _________________________________________________ - 7 - MATERIAL OCH METOD ________________________________ - 7 -

RESULTAT _____________________________________________ - 8 -

Studie 1: Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study (33) ________ - 8 -

Syfte __________________________________________________________ - 8 - Metod _________________________________________________________ - 8 - Resultat ________________________________________________________ - 9 - Studie 2: Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long- term dienogest treatment (20) ______________________________________ - 10 -

Syfte _________________________________________________________ - 10 - Metod ________________________________________________________ - 10 - Resultat _______________________________________________________ - 10 - Studie 3: Dienogest for treatment of endometriosis in Chinese women: A

placebo-controlled, randomized, double-blind phase 3 study (36) ________ - 11 - Syfte _________________________________________________________ - 11 - Metod ________________________________________________________ - 12 - Resultat _______________________________________________________ - 12 - Studie 4: Dienogest for treatment of endometriosis in women: A 28-week, open- label, extension Study (37) _________________________________________ - 13 -

Syfte _________________________________________________________ - 13 - Metod ________________________________________________________ - 13 - Resultat _______________________________________________________ - 14 - Studie 5: Elagolix treatment for endometriosis-associated pain: results from a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study (38) ________ - 15 -

Syfte _________________________________________________________ - 15 - Metod ________________________________________________________ - 15 - Resultat _______________________________________________________ - 16 - Studie 6: Treatment of endometriosis-associated pain with Elagolix, an oral GnRH antagonist (40) ____________________________________________ - 17 -

Syfte _________________________________________________________ - 17 - Metod ________________________________________________________ - 17 -

Resultat _______________________________________________________ - 17 - Studie 7: Long term outcomes of Elagolix in women with endometriosis: results from two extension studies (41) _____________________________________ - 19 -

Syfte _________________________________________________________ - 19 - Metod ________________________________________________________ - 19 - Resultat _______________________________________________________ - 19 - Sammanfattning av resultat _______________________________________ - 21 -

DISKUSSION __________________________________________ - 22 -

Effekten på endometriosassocierad bäckensmärta _____________________ - 22 - Visuell analog skala (VAS) och Numerical Rating Scale (NRS) __________ - 24 - Effekten av dienogest och elagolix på stödjande smärtlindring ___________ - 24 - Följsamhet till behandling _________________________________________ - 25 - Patienterna _____________________________________________________ - 25 - Biverkningar ____________________________________________________ - 27 -

SLUTSATS ____________________________________________ - 27 -

REFERENSER _________________________________________ - 28 -

INTRODUKTION

Endometrios

Endometrios är en östrogenberoende sjukdom som innebär att livmodervävnad återfinns utanför livmodern, s.k. ektopisk endometrial vävnad (1). Den ektopiska vävnaden påträffas oftast på bäckenet, men kan även återfinnas på exempelvis tarmen, diafragman (1), äggstockar samt äggledare (2) och ger upphov till kronisk inflammation (3, 4).

Vid endometrios drabbas patienten av symtom såsom dysmenorré, dysuri, kronisk bäckensmärta (1, 5), dyspareuni, oregelbunden blödning från livmodern (6), trötthet samt infertilitet (3, 7). Dock finns det även asymtomatiska fall (3). Det uppskattas att ca 30-50% av kvinnorna som har endometrios drabbas av infertilitet (1). Symtomen debuterar ofta i tonåren och kan återkomma periodvis (8). Smärtan vid dyspareuni kan leda till påverkan på sexlivet i form av undvikande av sexuellt umgänge eller avbrytning av samlag (9). Vidare är symtomens svårighetsgrad inte nödvändigtvis korrelerade med sjukdomens svårighetsgrad (1, 4, 5).

Den exakta prevalensen för endometrios är inte fastställd, men uppskattningar varierar mellan 2-10% av kvinnor i fertil ålder (3, 7). Svårigheter i att fastställa den exakta prevalensen beror på att det finns variationer i kliniska symtom (1) samt att diagnosen endast kan säkerställas med hjälp av laparoskopi och histologisk undersökning (1, 10).

Av de kvinnor som drabbas av infertilitet har 30% endometrios och 45% av de kvinnor med kronisk bäckensmärta har endometrios (11).

Samhällets kostnader till följd av endometrios är substantiella men inte tydligt klarlagda (2, 7). Hälso- och sjukvårdens kostnader för patienter med endometrios är väsentligt högre än de genomsnittliga kostnaderna för vuxna kvinnor (2). Vidare är endometrios associerat med lägre arbetsproduktivitet, vilket till största delen utgörs av minskad effektivitet på arbetet och inte sjukfrånvaro (10). Därutöver är de indirekta kostnaderna från förlust av arbetsproduktivitet högre än de direkta kostnaderna för endometrios inom hälso- och sjukvården (7). Dock är det få kvinnor som bytt arbete eller förlorat arbetet till följd av endometrios (9). Socialstyrelsen i Sverige gick 2018 ut med de första nationella riktlinjerna för behandling vid endometrios för att öka kvalitén på vården vid endometrios för att minska de direkta och indirekta kostnaderna vid endometrios (8).

Utöver symtomen och samhällets kostnader utgör endometrios en stor negativ påverkan på patientens livskvalitet (2, 7, 10), relationer och utbildning (9). En internationell studie visade att 19% av deltagarna ansåg att endometrios var en av orsakerna till deras skilsmässa (9).

Diagnostisering

Endometrios kan klassificeras enligt fyra stadier beroende på svårighetsgrad,

lokalisering och djup; stadie I (minimal-), stadie II (mild-), stadie III (medelsvår-) och stadie IV (svår endometrios) (11). Det finns olika typer av endometrios; ytlig

endometrios med små peritoneala endometrioshärder, ovarialendometriom med cystor på äggstockar och djup endometrios (8, 12). Vid djup endometrios har ektopisk endometrial vävnad vuxit in mer än 5 mm in i omkringliggande vävnad (12).

Från första besöket hos läkare tar diagnostiseringen i genomsnitt 6,7 år (10), men det kan dröja så lång tid som 10 år (3). Normalisering av smärta i samband med

menstruation och samlag leder till fördröjd diagnostik och behandling (8). Endometrios har också visat sig vara en underdiagnostiserad sjukdom (7). Diagnostisering av

endometrios kan i sig inverka positivt på emotionella och sociala faktorer (1).

Det finns ingen klinisk undersökning som enskilt kan avgöra om en person lider av endometrios (1, 8). Ofta misstolkas symtomen på endometrios för andra sjukdomar med liknande symtom, vilket kan leda till feldiagnostiseringar (8). Kliniska fynd som tyder på endometrios och som bör uppmärksammas av vårdgivare är bäckensmärta som uppträder tidigt efter menarke, infertilitet samt smärta vid vaginala undersökningar (1).

Vid misstänkt endometrios utförs även palpation av buken och undersökning av bäckenet (3).

Patientens sjukdomshistoria, symtom samt eventuella fynd vid gynekologisk

undersökning är tillräcklig för att inleda behandling vid endometrios (8). Det krävs dock laparoskopi för att säkerställa diagnosen endometrios (10), och att typiska

endometrioshärder syns (8). För att diagnosmetoden ska vara effektiv är det viktigt att det i kombination med laparoskopi också tas biopsier för histologisk bekräftelse, och vid diagnostiken avlägsnas de endometrioshärder som påträffas för att minska

endometriosassocierad smärta (3). Då det finns risk för allvarliga komplikationer under laparoskopi och kostnaden för interventionen är relativt hög utförs det endast om det finns indikationer för endometrios (8). Om det vid laparoskopi inte påträffas

endometrioshärder är det mycket troligt att personen inte lider av endometrios (3).

Vidare kan undersökningar för att upptäcka endometrioshärder även göras med ultraljud eller magnetresonanstomografi (MR) (1, 8). MR kan detektera djup endometrios (1, 8) och förekomsten av endometrios på ovanliga platser i kroppen, såsom lunga och blindtarm (8). Det finns dock svårigheter att upptäcka små endometrioshärder med MR (8).Vaginalt ultraljud kan användas för att diagnostisera ovarialendometriom och djup endometrios samt för att skilja mellan tillstånd med dylika symtom som endometrios, däribland missbildningar och myom på livmodern (8). Ultraljud kan däremot inte uppdaga endometrioshärder mindre än 1 mm stora (1) eller peritoneal endometrios (8).

Fördelarna med ultraljud inkluderar att det är säkert, lättillgängligt och billigt (8).

Mätverktyg för skattning av smärta

Det finns olika sätt att mäta smärta, både endimensionella verktyg där endast en faktor utvärderas, och flerdimensionella verktyg där flertalet faktorer kontrolleras (13). Det bedömningsverktyg som anses vara ”gold-standard” för utvärdering av smärta och som används oftast vid endometrios är visuell analog skala (VAS) (14). VAS består av en 10 cm lång linje på vilken patienten får gradera sin smärta från ”ingen smärta” till

”värsta tänkbara smärta” (13, 14). Avståndet till markeringen mäts sedan i millimeter från extremen ”ingen smärta” och genererar ett smärtpoäng mellan 0-100 mm (14).

Numerical rating scale (NRS) är en variant av VAS där patienten bedömer sin smärta på en skala mellan 0 till 10 (14), där 0 innebär ”ingen smärta” och 10 innebär ”värsta tänkbara smärta” (15).

Patogenes och patofysiologi

Endometrioshärder är heterogena och består av endometriala, glandulära, stroma-, epitelial- samt immunceller (4). På grund av heterogeniteten finns flertalet olika teorier om hur endometrioshärderna etableras som ektopisk vävnad (4). Den teorin som blivit

allmänt accepterad är teorin om retrograd menstruation (4, 6). Retrograd menstruation innebär att menstruationsblod rinner från livmodern genom äggledarna till bukhålan där det sedan kan implanteras i vävnad (4, 16). Retrograd menstruation sker hos majoriteten av kvinnor (4, 17) men då prevalensen för endometrios är lägre än andelen kvinnor som har retrograd menstruation är inte detta en fullgod förklaring till sjukdomsuppkomsten.

Övriga teorier som har framförts inkluderar att endometriala celler förs utanför uterus via blodomloppet, att de som drabbas av endometrios har en genetisk predisposition för sjukdomen som sedan triggas av miljöfaktorer, samt att immunsystemet är involverat eftersom abnormala B- och T-celler och abnormala nivåer av cytokiner, tillväxtfaktorer och interleukiner påträffas i endometrioshärder (16).

De hormoner som är direkt involverade i menstruationscykeln är follikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH), östrogen och progesteron. Nivåerna av dessa hormoner fluktuerar cykliskt under menstruationscykeln. Under

menstruationscykelns första 14 dagar utvecklas en follikel som består av bland annat en oocyt, granulosaceller och thecaceller. Ägglossningen stimuleras av LH och innebär att oocyten frisätts. De kvarvarande delarna av follikeln omvandlas till en struktur som kallas corpus luteum och frisätter bland annat östrogen och progesteron. (18).

Frisättningen av FSH och LH från främre hypofysen stimuleras av

gonadotropinfrisättande hormon (GnRH), vilket frisätts från hypotalamus.

LH påverkar thecaceller i folliklar att producera och frisätta androgener, vilka

diffunderar in i follikelns granulosaceller och där omvandlas till östrogen med hjälp av enzymet aromatas. Östrogen har flertalet olika funktioner i kroppen under olika delar av en kvinnas liv, inklusive stimulering av tillväxt av bröst och yttre könsorgan under pubertet, skydd mot osteoporos samt stimulering av tillväxten av äggceller i äggstockar och kontraktion av myometrium. Utöver detta utöver östrogen negativ feedback på hypotalamus och främre hypofysen så att frisättningen av GnRH respektive FSH och LH minskar (18), se figur 1.

Fig. 1. Reglering av frisättning av GnRH, FSH, LH och östrogen. Modifierad från figur 17.24 (18).

Östrogen och progesteron stimulerar tillväxt av livmoderns endometrium i huvudsak efter ägglossning för att ett embryo ska kunna inplanteras och få näring. Progesteron har även en inhiberande effekt på kontraktioner i myometrium. Om ingen graviditet sker bryts corpus luteum ner, vilket minskar nivåerna av progesteron och östrogen så att endometriet avstöts i form av menstruation (18). I det fall att en befruktning sker av oocyten kommer corpus luteum att fortsätta frisätta progesteron, vilket ger negativ feedback på frisättningen av GnRH samt FSH och LH. Detta resulterar i hämning av ytterligare ägglossning (19).

De tillväxt- och avstötningsprocesser som sker av livmoderns endometrium sker även i endometrioshärderna som finns utanför uterus, varför tillväxten av endometrioshärder är beroende av både östrogen och progesteron (16). Menstruationen har ingen naturlig utväg från andra positioner i kroppen än uterus, utan vävnaden kan bilda cystor som kan omformas till ärrvävnad (16). Blödningen intensifierar också den inflammatoriska aktiviteten i den ektopiska vävnaden, således är symtomen för endometrios mest uttalade strax före och i början av menstruationen (8).

Behandling

Det är viktigt med behandling eftersom den ofta ger en positiv påverkan på livskvalitén även om en del av symtomen kvarstår efter behandling (9). Tidigt insatt behandling är också viktigt för att minimera risken för kronisk smärta, för att bevara fertiliteten samt för att minska risken för negativa effekter på arbete, skolgång och fritid (8).

Målet med behandlingen vid endometrios är alltid att patienten ska ha god funktionalitet och att symtomen ska vara hanterbara utan att personen påverkas alltför mycket av eventuella biverkningar från behandlingen (8). Vidare mål inkluderar att öka

livskvalitén (8, 20). Behandlingsstrategin beror på svårighetsgraden hos symtomen hos den individuella patienten (16), likväl som eventuell önskan om graviditet samt

biverkningsprofilerna hos respektive behandlingsmetod (1).

Målet vid farmakologisk behandling av endometrios är att minska smärtan och förhindra progression av sjukdomen (16). Vid farmakologisk behandling av

endometriosassocierad smärta finns flertalet olika alternativ, inklusive icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), kombinerade orala preventivmedel, gonadotropinfrisättande hormonanaloger (GnRHa), progestiner, aromatasinhibitorer, androgener och selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) (16, 21).

NSAIDs används ofta som förstahandsval vid behandling mot smärta i samband med endometrios (3). Dock är bevisen för att NSAIDs har effekt vid endometrios inte entydiga. Bevis har framförts att NSAIDs har effekt vid primär dysmenorré (3), medan andra studier inte har kunnat fastställa att NSAIDs är mer effektiva än placebo för behandling av smärta i samband med endometrios (21, 22).

Vid behandling med kombinerade orala preventivmedel induceras en artificiell

”graviditet” i kroppen som ger anovulation och minskat menstruationsflöde eftersom hormonnivåerna i kroppen upphör att fluktuera som under en normal

menstruationscykel (16). Kombinerade orala preventivmedel ger initial smärtlindring, men evidens saknas för effekten vid långvarig behandling vid endometrios (22). Inget specifik kombinerat oralt preventivmedel är mer fördelaktig än andra för behandling av

endometrios och biverkningar som kan uppstå vid behandling inkluderar illamående och huvudvärk (16).

GnRH-agonister och -antagonister är effektiva för att behandla smärtan i samband med endometrios (21). GnRH-agonister ökar initialt frisättningen av FSH och LH, men vid kontinuerlig administrering minskar sekretionen av FSH och LH (19, 23), vilket beror på nedreglering av GnRH-receptorer på hypofysen (16, 19, 23). Följden av detta blir minskade nivåer av östrogen som leder till minskad äggledarfunktion såväl som

artificiell menopaus (16). Till följd av detta kan de problem som inträder vid menopaus också uppkomma vid behandling med GnRH-agonister; urogenital atrofi, försämrad bentäthet och vasomotoriska symtom (16). Atrofin medför t.ex. torr vagina, försämrad bentäthet ger ökad risk för osteoporos och benbrott medan vasomotoriska symtom inkluderar t.ex. värmevallningar (18). På grund av de svåra biverkningarna är inte GnRH-agonister rekommenderade för behandling som överstiger 6 månader (16). ”Add- back”-terapi i form av östrogen och progestin användas i så låga doser att inte

endometrial vävnad kan tillväxa, men i så pass höga doser att biverkningarna från GnRH-agonister minskar (16).

En antagonist binder till en receptor utan att aktivera den samtidigt som den förhindrar agonister att binda till den (19). Därmed binder GnRH-antagonister till och blockerar GnRH-receptorer på hypofysen, varför stimuleringen för FSH- och LH-frisättning uteblir. Följden av detta blir i förlängningen en minskad frisättning av östrogen. GnRH- antagonister har flera fördelar jämfört med GnRH-agonister, däribland snabbare

hormonsuppression utan initial ökning av hormonnivåer (16, 24). Icke-peptiderga GnRH-antagonister kan dessutom ges peroralt (p.o.) (16, 24).

Progestiner har i princip likvärdiga funktioner som endogent progesteron (19) och aktiverar progesteronreceptorer (25). Genom hämmad frisättning av GnRH, FSH och LH framkallas anovulation samtidigt som frisättningen av östrogen minskar (16, 26).

Resultatet av detta blir förhindrande av menstruation såväl som inhiberad tillväxt av endometrium i endometrioshärderna (16). Progestiner har påvisad effekt vid långvarig behandling av endometrios (22), men är associerade med biverkningar såsom

illamående, viktökning och depression (16). Äldre generationer progestiner som används som preventivmedel kan ge upphov till biverkningar på grund av ospecifik bindning till androgen- och glukokortikoidreceptorer, men nyare generationer har ökad specificitet för progesteronreceptorer (26).

Den farmakologiska behandlingen mot endometrios kan användas i kombination med kirurgisk behandling (21). Målet med den kirurgiska behandlingen är att avlägsna endometrioshärderna (11). Laparoskopisk borttagande av ektopisk vävnad kan användas exempelvis då patienten har en önskan att bli gravid (16). Det är dock viktigt att notera att många patienter svarar dåligt på laparoskopisk behandling av smärta, vilket troligtvis beror på att all ektopisk vävnad inte lokaliseras och avlägsnas (16).

Dienogest

Dienogest är en selektiv progestin av fjärde generationen med hög specificitet till progesteronreceptorn (25, 27). Vidare klassificeras det som en hybrid-progestin på grund av en kemisk struktur som ett derivat av 19-nortestosteron samtidigt som det har likheter med progesteronderivat (25, 28), se figur 2.

Fig. 2. Strukturformel för dienogest. Modifierad från figur 1 (25).

Efter administrering av dienogest uppnås maximal plasmakoncentration ca 2 timmar efter administrering (29). Biotillgängligheten hos dienogest är över 90% (28, 29). I kroppen återfinns 90% av dienogest bundet till albumin medan 10% finns fritt i plasman (28, 29). Det tar ca 2-3 dagar att uppnå steady-state (28).

Metabolismen av dienogest sker genom hydroxylation och konjugation till huvudsakligen inaktiva metaboliter (28), vilka utsöndras snabbt via urinen (29).

Halveringstiden hos dienogest är ca 11 timmar (28, 30). Den korta halveringstiden gör att dienogest inte ackumulerar i kroppens vävnader (28).

Dienogest har flertalet olika farmakologiska egenskaper som är relevanta för behandling vid endometrios, exempelvis framkallas endometrial atrofi (28) och anovulation (26, 27). Ytterligare egenskaper inkluderar antiproliferativa effekter på endometrioshärder samt antiinflammatoriska, antiangiogenesiska (27) och antiandrogena egenskaper (25, 30).

Generellt är dienogest väl tolererat eftersom det inte påverkar det kardiovaskulära systemet. Utöver detta har dienogest en låg påverkan på hepatiska enzymer och

mitokondriska cytokrom P450 (CYP)-enzymer. De biverkningar som rapporteras oftast för dienogest inbegriper exempelvis huvudvärk, depression, vaginal blödning,

obehagskänsla i brösten och viktökning (28).

Kontraindikationer till dienogest inkluderar odiagnostiserad vaginal blödning, graviditet, amning, tromboemboliska sjukdomar, diabetes samt vid sjukdomshistoria innehållande kardiovaskulär sjukdom eller hormonberoende tumörer (31).

Normal dosering för dienogest vid behandling av smärta vid endometrios är 2mg/dag (25, 26). Dienogest ges peroralt (p.o) och är godkänt för behandling av endometrios i Europa och Nordamerika (27).

Elagolix

Elagolix är en mycket potent icke-peptiderg GnRH-antagonist (32), se figur 3. Genom blockering av GnRH-receptorer ger elagolix en dosberoende suppression av frisättning av LH, FSH, östrogen och progesteron (23, 32).

Fig. 3. Strukturformel för elagolix. Modifierad från (16).

Ungefär 1 timme efter administrering nås maximal koncentration i plasman (24, 32). I kroppen återfinns ungefär 80% bundet till plasmaproteiner (32). Halveringstiden för elagolix är 4-6 timmar (23, 32). Elagolix metaboliseras huvudsakligen av CYP3A i levern och ca 90% utsöndras med avföringen (32). Den huvudsakliga metaboliten vid metabolism av elagolix har troligtvis ingen biologisk effekt då den är mycket mindre potent än elagolix (24).

Elagolix har generellt en acceptabel tolerabilitet och säkerhet (24). I dosen 150 mg är de vanligaste biverkningarna värmevallningar, illamående och huvudvärk, vilka

uppkommer hos ca 10% av användarna (24). Vidare ger elagolix en liten men betydande sänkning i BMD (24). Elagolix är bland annat kontraindicerat vid graviditet, osteoporos och nedsatt leverfunktion (32). Elagolix har dock inte visats ha några teratogena effekter (24).

Normal dosering vid endometrios är 150mg elagolix en gång dagligen i minst 24 månader, och om patienten även lider av dyspareuni bör doseringen vara 200mg elagolix 2 gånger dagligen i minst 6 månader (32). Elagolix godkändes i USA under 2018 för behandling mot medelsvår till svår smärta i samband med endometrios (32), men är ännu inte godkänt i Sverige.

Baserat på smärtsymtom, påverkan på livskvalité, arbete, skola, relationer och fritid som endometrios ger upphov till och som hittills beskrivits i introduktionen är det essentiellt att det finns en effektiv behandling för att minska endometriosassocierad smärta. För att etablera vilken behandling som är mest effektiv är det relevant att utvärdera samtliga behandlingar oavsett var respektive läkemedel är godkänt. Därmed finns det ett värde i att utvärdera och jämföra effekten av det i Sverige godkända läkemedlet dienogest med läkemedlet elagolix, vilket inte är godkänt i Sverige.

SYFTE

Syftet med litteraturarbetet var att utvärdera och jämföra effekten av läkemedlen dienogest och elagolix vid behandling av endometriosassocierad bäckensmärta.

MATERIAL OCH METOD

Detta examensarbete är en litteraturstudie baserad på 7 vetenskapliga publikationer där resultatet från 4 randomiserade kontrollerade vetenskapliga studier (RCT) redovisas.

Publikationerna har hämtats från den medicinska databasen PubMed.gov under november 2020-januari 2021.

Vid litteratursökningen användes sökorden ("Endometriosis"[Mesh]) AND ("Pain") AND ("Dienogest" OR "Elagolix") och sökningen begränsades till ”RCT”, vilket resulterade i 20 studier.

Inklusionskriterierna var att studierna skulle undersöka endometrios, smärta och minst ett av de två läkemedlen dienogest och elagolix. Exklusionskriterier var om andra läkemedel än elagolix eller dienogest studerades, om syftet med studien var att utvärdera effekter på förlust av arbete eller trötthet, samt post-hoc analyser av andra RCT-studier. Detta resulterade i totalt 7 artiklar.

Därefter granskades vilka utfallsvariabler som användes i studierna för att utvärdera effekten av elagolix och dienogest. För att underlätta jämförelsen mellan läkemedlen urskildes de utfallsvariabler som ansågs mest likvärdiga. Därmed kommer endast de studieresultat som uppmättes med hjälp av visuell analog skala (VAS) respektive Numerical Rating Scale (NRS) att redovisas tillsammans med eventuella mått på användning av stödjande smärtlindring.

Av de i studierna använda utfallsvariablerna för säkerheten för respektive läkemedel kommer endast biverkningarna att tas i beaktande.

RESULTAT

Studie 1: Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study (33)

Syfte

Syftet med studien var att undersöka och utvärdera effekten och säkerheten vid administrering av 2mg peroralt (p.o) given dienogest jämfört med placebo för behandling av endometriosassocierad bäckensmärta (EAPP).

Metod

Studien var randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad och internationell.

Studien genomfördes vid 19 center i Tyskland, 8 center i Italien samt 6 center i Ukraina.

Inklusionskriterier för studien var att kvinnorna var fertila i åldern 18-45 år och med histologiskt påvisad endometrios tidigast 12 månader innan studiestart men i övrigt krävdes generellt god hälsa. Vid screening och baseline krävdes EAPP ≥ 30 mm på visuell analog skala (VAS). Kvinnorna exkluderades vid amenorré som varat i tre månader eller längre, om kvinnorna använt hormonella läkemedel 1-6 månader före studiestart, då kirurgisk behandling krävdes eller om gynekologisk undersökning uppdagade övriga abnormaliteter utöver endometrios.

Efter screening genomgick kvinnorna en 4 veckor lång behandlingsfri period fram till studiestart. Vid studiestarten randomiserades deltagarna i ett 1:1-förhållande till 2mg dienogest eller identiska placebotabletter en gång dagligen under 12 veckor.

Följsamheten till behandling kontrollerades med hjälp av tabletträkning samt dagböcker som deltagarna skrev under studien. Patienterna fick använda ibuprofentabletter mot smärta vid behov med maxdos 1200mg/dag, där användningen skulle noteras i

dagböckerna. Enligt powerberäkningen krävdes 88 patienter per studiegrupp för en power på 90%.

Den primära utfallsvariabeln för effekten hos dienogest var förändring i EAPP, vilket utvärderades vid baseline samt vecka 4, 8 och 12 genom användning av VAS-skalan och kontroll av dagböcker för intag av ibuprofentabletter. Sekundära utfallsvariabler var pelvic symptoms score, physical symptoms score samt total poäng i Biberoglu och Behrman (B&B)-skalan (14), livskvalitet enligt SF-36 Health Survey Questionnaire (SF-36) (34), Clinical Global Impressions (CGI)-skalan (35) samt avhopp från studien.

Alla patienter som tog minst en dos av behandlingen och deltog i minst en undersökning inkluderades i analysen för utfallsvariablerna.

Resultat

Av de 198 patienter (n=102 dienogest, respektive n=96 placebo) som inkluderades i studien slutförde 188 patienter (94,9%) studien. Avhopp från studien orsakades

exempelvis av biverkningar (n=3; 1,5%) och tillbakatagande av samtycke (n=2; 1,0%).

Vidare hade de flesta patienter antingen stadium III eller stadium IV endometrios enligt r-ASRM (70,6% dienogestgruppen, respektive 70,8% i placebogruppen). Därutöver var följsamheten till behandlingen beräknades till 99,7% i dienogestgruppen och 99,1% i placebogruppen.

Utfallsvariabler

Vid baseline var genomsnittet av VAS 56,8 mm för dienogestgruppen och 57,0 mm för placebogruppen. Under studien minskade VAS-poängen i genomsnitt 27,4 mm i

dienogestgruppen och 15,1 mm i placebogruppen, se figur 4. Behandling med dienogest ledde till statistiskt signifikant större sänkningar i VAS än behandling med placebo (p

<0,0001), trots att även placebogruppen uppnådde kliniskt relevanta sänkningar i VAS.

Fig. 4. Förändring i VAS-poäng (medelvärde ± SD) över 12 veckor vid behandling med dienogest respektive placebo. Hämtad från figur 2 (33). Tillstånd att använda figuren har erhållits.

Vid baseline rapporterade dienogestgruppen genomsnittlig användning av 9,9 tabletter 400mg ibuprofen/28 dagar, medan placebogruppen rapporterade 9,4 tabletter/28 dagar.

Under studien minskade användningen av ibuprofentabletter med 4,4 ± 6,4 tabletter/28 dagar (medelvärde ± SD) i dienogestgruppen och med 3,7 ± 8,2 tabletter/28 dagar i placebogruppen. Skillnaden mellan grupperna var dock inte statistiskt signifikant.

Biverkningar

Deltagarna rapporterade inga allvarliga eller oväntade biverkningar. I dienogestgruppen var de mest frekvent rapporterade biverkningarna huvudvärk, illamående och cystit. Hos 15 av 102 deltagare (7,6%) i dienogestgruppen inträffade biverkningar vars orsak

troligen kan hänföras till läkemedlet. Dessa biverkningar inkluderade huvudvärk (n=11;

10,8%), obehag i brösten (n=2; 2,0%), illamående (n=3; 3,9%), depression (n=2; 2,0%) och asteni (n=2; 2,0%).

Av de 3 deltagare som avslutade studien till följd av biverkningar ingick 2 (1,0%) av dessa i dienogestgruppen och avhoppsanledningen var obehag i brösten respektive blödning från livmodern.

Studie 2: Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment (20)

Syfte

Studien syftade till att undersöka effekten och säkerheten vid långtidsbehandling med dienogest.

Metod

Studien var en internationell, open-label studie som genomfördes vid 17 center i

Tyskland, 5 center i Italien och 6 center i Ukraina mellan juli 2004 och november 2007.

Inklusionskriterier för studien var att deltagarna skulle ha slutfört den 12 veckor långa placebokontrollerade studien, beskriven som studie 1 ovan (33), utan större frånsteg från protokollet.

Alla deltagare administrerades 2mg p.o. dienogest en gång dagligen i upp till 52 veckor.

Initialt skulle studien endast vara i 36 veckor, men detta förlängdes under studien till 52 veckor. Alla deltagare som tog minst en dos dienogest och undersöktes minst en gång inkluderades i analysen av utfallsvariablerna, oavsett om de deltog under 36 eller 52 veckor. Deltagarna förde dagbok för att kontrollera bland annat följsamheten till behandling. Författarna beräknade att minst 133 deltagare behövdes.

Vissa deltagare fick även möjlighet att delta i en follow-up studie som bestod av 24 behandlingsfria veckor. För att delta i denna del av studien skulle deltagarna ha genomfört förlängningsstudien vid ett av 6 specifika center.

De primära utfallsvariablerna var förändring i EAPP, vilket mättes med hjälp av VAS, och mönstret av mellanblödningar. Studiepopulationen delades in i subgrupper för analys baserat på om de randomiserades till dienogest eller placebo under den placebokontrollerade studien; tidigare-dienogest respektive tidigare-placebo.

Resultat

Totalt deltog 168 kvinnor i förlängningsstudien, vilken slutfördes av 152 kvinnor (90,5%). Av de 168 deltagarna genomförde 26 kvinnor studien innan förlängningen till 52 veckor hade skett. Orsaker till avhopp från studien var exempelvis biverkningar (n=4; 2,4%) och bristande effekt hos behandlingen (n=1; 0,6%).

Uppföljningsstudien (24 behandlingsfria veckor) påbörjades av 34 deltagare och slutfördes av 31 deltagare. Alla 34 deltagare inkluderades i analysen. Se figur 5 för bildlig representation över antalet deltagare i respektive studiedel.

Fig. 5. Antal deltagare i respektive studieperiod. Figuren är modifierad från figur 1 (20).

Följsamheten till behandling som beräknades från dagböckerna uppgick till 98,3%.

Utfallsvariabler

Från förlängningsstudiens start fram till dess avslut sjönk VAS-poängen för EAPP för den totala populationen av studiedeltagare, se tabell I.

Tabell I. VAS-poäng för endometriosassocierad bäckensmärta vid studiestart och studieslut av förlängningsstudien.

Deltagare VAS vid studiestart

(medelvärde, mm ± SD, mm)

VAS vid studieslut (medelvärde, mm ± SD, mm)

Total population (n=168) 34,08 ± 21,60 11,52 ± 11,26

Tidigare-dienogest (n=87) 27,89 ± 20,24 9,72 ± 7,44

Tidigare-placebo (n=81) 40,73 ± 21,14 13,49 ± 14,14

Från baseline i den placebokontrollerade studien till slutet av förlängningsstudien (totalt 65 veckors behandling) sjönk VAS med i genomsnitt (± SD) 43,2 mm ± 21,7 mm för den totala populationen. Detta medförde en statistiskt signifikant skillnad mellan VAS vid den placebokontrollerade studiens baseline och efter 65 veckors behandling (p

<0,001).

Under den 24 veckor långa behandlingsfria perioden som genomfördes av en subgrupp av 34 deltagare ökade VAS med totalt 14,56 mm ± 9,55 mm (medelvärde ± SD).

Biverkningar

Biverkningar som kunde vara läkemedelsrelaterade förekom hos 27 av 168 kvinnor (16,1%) under förlängningsstudien, och inkluderade bland annat obehag i brösten (n=7;

4,2%), illamående (n=5; 3,0%) och irritabilitet (n=4; 2,4%). Av de läkemedelsrelaterade biverkningarna ansågs 92,5% vara milda eller medelsvåra. Den enda allvarliga

biverkning som rapporterades och som ansågs vara läkemedelsrelaterad var depression, vilket uppstod hos en kvinna (0,60%) efter ungefär 4 månader. Totalt avslutade 4 deltagare (2,4%) studien i förtid på grund av biverkningarna viktökning, migrän, depression och smärta i brösten.

Under den 24-veckor långa behandlingsfria perioden rapporterade 7 av 34 (20,6%) biverkningar. Dessa biverkningar inkluderade huvudvärk (n=2) och biverkningar som inte ansågs läkemedelsrelaterade.

Studie 3: Dienogest for treatment of endometriosis in Chinese women: A placebo-controlled, randomized, double-blind phase 3 study (36)

Syfte

Studien syftade till att undersöka effekten och säkerheten vid administrering av 2mg dienogest en gång dagligen hos kinesiska kvinnor med endometrios.

Metod

Studien var dubbelblind, randomiserad samt placebokontrollerad och utfördes på 23 center i Kina mellan mars 2013 och april 2015.

Inklusionskriterier för studien var att deltagarna skulle vara kvinnor mellan 18-45 år gamla med laparoskopiskt eller laparotomiskt diagnosticerad endometrios tidigast 10 år innan studiens början. Vidare krävdes en VAS-poäng av minst 30mm för EAPP.

Kvinnorna exkluderades exempelvis vid graviditet, amenorré som varat i över 3 månader under de senaste 6 månaderna, om de använt hormonell terapi inom visst tidsintervall innan påbörjande av studien (GnRH-agonister inom 6 månader, orala preventivmedel inom 1 månad etc.) samt om endometriosen krävde kirurgisk intervention.

Deltagarna randomiserades i ration 1:1 till antingen placebo eller p.o. behandling med 2mg dienogest en gång dagligen under 24 veckor. Deltagarna fick tillgång till stödjande smärtlindring i form av 200mg ibuprofentabletter. Användning av stödjande

smärtlindring liksom intag av studieläkemedlet noterades i elektroniska dagböcker av deltagarna. Följsamheten till behandling utvärderades med hjälp av de elektroniska dagböckerna samt tabletträkning av prövare. Enligt beräkningar krävdes 125 kvinnor per studiegrupp.

Den primära utfallsvariabeln var förändring i EAPP från baseline till vecka 24, vilket mättes genom förändring i VAS-poäng. Övriga utfallsvariabler var andel deltagare som svarade på behandling (mätt i 25%, 50% eller 75% minskning av VAS-poäng),

förändring i intag av stödjande smärtlindring under de senaste 4 veckorna, förändring i poäng enligt B&B-skalan (14), patienternas tillfredställelse med behandlingen enligt CGI (35) samt SF-36 (34) för att mäta förändring i livskvalitet. Alla deltagare som tog minst en dos läkemedel samt observerades minst en gång efter intag av första dosen läkemedel inkluderades i analysen för utfallsvariablerna.

Resultat

Totalt inkluderades 255 kvinnor i analysen (n=129 placebo, respektive n=126 dienogest). Den vanligaste orsaken till avhopp från studien var tillbakatagande av samtycke (n=12 placebo, respektive n=13 dienogest, totalt 9,8%), men även avhopp på grund av exempelvis biverkningar skedde (n=2 placebo, respektive n=2 dienogest, totalt 1,57%).

Följsamheten till behandling beräknades med tabletträkning till 93,0% i

dienogestgruppen och 90,5% i placebogruppen. Med hjälp av deltagarnas elektroniska dagböcker uppskattades följsamheten till 77,8% i dienogestgruppen och 72,1% i placebogruppen. Skillnaden i den uppskattade följsamheten antas bero på inexakt användning av de elektroniska dagböckerna.

Utfallsvariabler

Efter 24 veckors behandling minskade VAS i båda grupperna, se figur 6. Behandling med dienogest ledde till statistiskt signifikant större förbättringar avseende EAPP (större sänkning i VAS-poäng) än behandling med placebo (p <0,0001).

Fig. 6. Förändring i VAS-poäng mellan baseline och efter 24 veckors behandling med 2mg dienogest en gång dagligen respektive placebo. *** = p <0,0001, jämfört med placebo.

Vid baseline var genomsnittet av antalet intagna 200mg ibuprofentabletter (± SD) under de senaste 4 veckorna 1,5 ± 3,50 för dienogestgruppen och 1,7 ± 2,95 för

placebogruppen. Vid studiens slut var motsvarande siffror 0,5 ± 1,84 respektive 1,9 ± 3,72. Medan deltagarna i dienogestgruppen minskade intaget av stödjande smärtlindring med i genomsnitt 1,0 ± 3,24 tabletter/4 veckor, syntes i placebogruppen en ökning med i genomsnitt 0,2 ± 3,25 tabletter/4 veckor.

Biverkningar

Biverkningar rapporterades av 63 kvinnor (50,0%) i dienogestgruppen, varav hos 37 kvinnor (29,4%) ansågs biverkningarna läkemedelsrelaterade. I placebogruppen rapporterade 57 kvinnor (44,2%) biverkningar, varav 13 kvinnor (10,1%) ansågs ha drabbats av läkemedelsrelaterade biverkningar. Den vanligaste biverkningen som ansågs relaterad till behandlingen var vaginal blödning, vilket rapporterades av 10 kvinnor (7,9%) i dienogestgruppen respektive 3 kvinnor (2,3%) i placebogruppen.

Av de 4 kvinnor (1,57%) som avslutade studien i förtid på grund av biverkningar orsakades avhoppen hos 3 av dessa av vaginal blödning (n=2 dienogest; 1,6%,

respektive n=1 placebo; 0,8%). Den fjärde kvinnan hade randomiserats till placebo och avslutade studien i förtid på grund av menorragi.

Studie 4: Dienogest for treatment of endometriosis in women: A 28-week, open-label, extension Study (37)

Syfte

Studien syftade till att undersöka effekten och säkerheten vid långvarig behandling med dienogest hos kinesiska kvinnor med endometrios.

Metod

Studien var en open-label förlängningsstudie av den 24 veckor långa dubbelblind placebokontrollerad studien, beskriven som studie 3 (36). Inklusionskriterierna för deltagarna i förlängningsstudien var att de hade deltagit i den 24 veckor långa placebokontrollerade studien.

Förlängningsstudien genomfördes på 23 center i Kina och alla studiedeltagare fick p.o.

behandling med 2mg dienogest en gång dagligen under 28 veckor. Följsamheten till behandling undersöktes med hjälp av tabletträkning av prövare och noteringar från deltagarnas elektroniska dagböcker. Deltagarna fick använda sig av stödjande smärtlindring i form av 200mg ibuprofenkapslar vid behov, vilket noterades i de elektroniska dagböckerna.

Den primära utfallsvariabeln var genomsnittlig förändring av EAPP, vilket mättes genom förändring i VAS. Även de sekundära utfallsvariablerna var identiska med de i studie 3.

Alla deltagare som tog minst en dos av dienogest i studien inkluderades i analyserna.

Vidare delades deltagarna in i subgrupperna tidigare-dienogest och tidigare-placebo för vidare analys baserat på om de randomiserades till dienogest respektive placebo under den placebokontrollerade studien.

Resultat

Totalt deltog 220 kvinnor i förlängningsstudien (n=111 tidigare-dienogest, respektive n=109 tidigare-placebo), men den slutfördes av 203 kvinnor (n=104 tidigare-dienogest, respektive n=99 tidigare-placebo, totalt 92,3%). De två huvudsakliga anledningarna till avhopp från studien var tillbakatagande av samtycke (n=14; 6,4%) och biverkningar (n=2; 0,9%). Inget avhopp skedde på grund av bristande effekt av dienogestbehandling.

Följsamheten till behandling bedömdes till 83,9% baserat på tabletträkning och 69,0%

baserat på de elektroniska dagböckerna. Skillnaden mellan resultatet av de olika uppskattningsverktygen bedömdes bero på att deltagarna inte använt de elektroniska dagböckerna fullt ut.

Utfallsvariabler

Från förlängningsstudiens baseline till studiens slut minskade EAPP i båda subgrupperna, se tabell II. Inga statistiska signifikanta samband säkerställs med avseende på resultaten vid förlängningsstudiens slut.

Tabell II. VAS-poäng för EAPP vid studiestart och studieslut av förlängningsstudien.

Deltagare VAS vid studiestart

(medelvärde, mm ± SD, mm)

VAS vid studieslut (medelvärde, mm ± SD, mm)

Tidigare-dienogest (n=111) 18,9 ± 18,82 14,5 ± 17,60

Tidigare-placebo (n=109) 44,7 ± 25,79 20,6 ± 23,64

Från baseline av den placebokontrollerade studien fram till slutet på 28 veckors förlängningsstudie minskade VAS-poängen i båda grupperna, se figur 7.

Fig. 7. Förändringar I EAPP mätt i VAS-poäng från baseline av placebokontrollerad studie till förlängningsstudiens slut. * = p <0,0001. Hämtad från figur 2 (37). Tillstånd att använda figuren har erhållits.

Biverkningar

17 personer (15,3%) i tidigare-dienogestgruppen och 30 personer i tidigare- placebogruppen (27,5%) drabbades av minst en biverkning. De två vanligaste

biverkningarna var vaginal blödning (n=16; 7,3%) samt ökade triglyceridnivåer i blodet (n=7; 3,2%). De 2 individer som avslutade studien i förtid på grund av biverkningar drabbades av endometrios (tidigare-dienogest) respektive ryggartros (tidigare-placebo), men författarna ansåg inte att någon av dessa orsakats av dienogest.

Studie 5: Elagolix treatment for endometriosis-associated pain: results from a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study (38)

Syfte

Syftet med studien var att utvärdera effekten och säkerheten av 150mg respektive 250mg elagolix en gång dagligen.

Metod

Studien var randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad och utfördes på 50 olika center i USA mellan februari 2008 och augusti 2009.

Efter screening fick alla deltagare placebo under 4 veckor, varefter baseline-egenskaper mättes och patienterna randomiserades till 12 veckors behandling med placebo, 150mg elagolix eller 250mg elagolix (ration 1:1:1). Därefter randomiserades deltagarna i placebogruppen till elagolixgrupperna (ration 1:1), och behandlingen fortgick i 12 veckor till totalt 24 veckor. Deltagarna som först randomiserats till elagolixgrupperna fortsatte sin behandling under de sista 12 veckorna. Ett uppföljningsbesök utfördes 6 veckor efter studieslutet. Enligt beräkningar krävdes 150 deltagare (50 per studiegrupp) för en power på 84%.

Studiedeltagarna var kvinnor i åldern 18-49 år med laparoskopiskt diagnosticerad endometrios tidigast 8 år före screening. Vidare inklusionskriterier var bland annat Composite Pelvic Signs and Symptoms Score (CPSSS, en modifierad version av B&B- skalan (39)) ≥ 6 vid screening och ≥ 2 poäng för dysmenorré samt ≥ 1 poäng för icke-

menstruell bäckensmärta vid baseline. Kvinnorna exkluderades bland annat om de hade använt en GnRH-agonist eller -antagonist 6 månader innan screening, vid uteblivet svar på behandling vid tidigare behandling med GnRH-analoger, eller om de använt

hormonell terapi 1 månad innan screening.

Utfallsvariablerna för effekten av elagolix var bland annat förändring i bäckensmärta med Numerical Rating Scale (NRS), dysmenorré och icke-menstruell bäckensmärta med B&B-skalan (14), vilka utvärderades dagligen i elektroniska dagböcker. I dagböckerna noterades även användandet av stödjande smärtlindring i form av milda smärtnedsättare (t.ex. naproxen, ibuprofen och paracetamol) och starka smärtnedsättare (t.ex. kodein/paracetamol och hydrokodon/paracetamol).

Resultat

Av de 155 kvinnor (n=52 placebo, respektive n=51 150mg elagolix, respektive n=52 250mg elagolix) som randomiserades slutförde 102 kvinnor studien (65,8%).

Några anledningar till avhopp från studien var tillbakatagande av samtycke (n=23;

14,8%), biverkningar (n=7; 4,5%) samt bristande effekt (n=6; 3,9%). Av deltagarna som gjorde avhopp på grund av bristande effekt hade 2 randomiserats till 150mg elagolix (3,9% av deltagarna i gruppen), 1 till 250mg elagolix (1,9% av deltagarna i gruppen) och 3 till placebo (5,8% av deltagarna i gruppen).

Majoriteten av deltagarna hade endometrios stadium I eller II (56%) och 14% av deltagarna hade okänd svårighetsgrad.

Utfallsvariabler

NRS-poängen vid baseline var ca 3 för 250mg elagolixgruppen, ca 3,25 för 150mg elagolixgruppen och ca 3,4 för placebogruppen. Förändringen i NRS-poäng från baseline till vecka 12 var i genomsnitt (± SEM) -0,88 ± 0,18 för placebogruppen, -1,19

± 0,18 för 150mg elagolix och -1,25 ± 0,18 för 250mg elagolix. Skillnaden mellan resultaten från grupperna var dock inte statistiskt signifikanta. Från vecka 12 till 24 uppkom ytterligare numerisk minskning i NRS ytterligare i samtliga grupper.

Genomsnittlig daglig (± SEM) användning av stödjande smärtlindring minskade något i alla grupper fram till vecka 12; -2,1 ± 1,6 placebo; -2,6 ± 1,6 150mg elagolix; -3,3 ± 1,6 250mg elagolix. Det var en statistiskt signifikant skillnad i minskat intag av stödjande smärtlindring mellan individerna som behandlats med placebo respektive 250mg elagolix (p = 0,026).

Biverkningar

Biverkningar som uppstod oftare hos deltagarna i elagolixgrupperna jämfört med placebogruppen var huvudvärk, illamående och oro. Elagolix visade dock en acceptabel säkerhetsprofil under studien. Av de 7 deltagare (4,5%) som avslutade studien i förtid på grund av biverkningar hade 1 deltagare (0,6%) först randomiserats till placebo och sedan till 150mg elagolix, 2 deltagare (1,3%) till 150mg elagolix samt 4 deltagare (2,6%) till 250mg elagolix.

Studie 6: Treatment of endometriosis-associated pain with Elagolix, an oral GnRH antagonist (40)

Syfte

Syftet med studien var att utvärdera säkerhet och effekt av elagolixadministrering vid behandling av medelsvår till svår endometriosassocierad smärta.

Metod

Studien var tvådelad; Elaris Endometriosis I och II (Elaris EM-I respektive Elaris EM- II). Elaris EM-I utfördes på 151 center i USA och Kanada under tidsperioden juli 2012 till maj 2014 medan Elaris EM-II utfördes på 187 center på 5 kontinenter mellan november 2013 och juli 2015. Utöver detta var studierna dubbelblindade,

randomiserade och placebokontrollerade.

Inklusionskriterierna för studien var bland annat kvinnliga studiedeltagare i åldern 18- 49 år som ännu inte nått klimakteriet med kirurgiskt diagnosticerad medelsvår till svår endometrios. Kvinnorna exkluderades bland annat vid kronisk smärta som inte var relaterat till endometrios och vid andra kliniskt betydande gynekologiska sjukdomar.

Studierna delades in i 3 intervaller; wash-out period för hormonella terapier, screening i 0-100 dagar och 6 månaders behandlingsperiod. Deltagarna randomiserades till 150mg elagolix en gång dagligen, 200mg elagolix två gånger dagligen eller placebo i ration 2:2:3. Enligt beräkningar krävdes 875 deltagare i Elaris EM-I och 788 i Elaris EM-II för en power på mer än 90%.

De primära utfallsvariablerna var andelen kvinnor som hade en kliniskt relevant

minskning i svårighetsgrad avseende symtomen dysmenorré respektive icke-menstruell bäckensmärta efter 3 månaders behandling. Svårighetsgraden mättes med hjälp av smärtpoäng på en skala från 0 (ingen smärta) till 3 (svår smärta) samt förändrat intag av stödjande smärtlindring. Den förändring från baseline som ansågs kliniskt relevant i Elaris EM-I var -0,81 avseende dysmenorré och -0,36 avseende icke-menstruell bäckensmärta. I Elaris EM-II var motsvarande värden -0,85 respektive -0,43. Tillåten stödjande smärtlindring var naproxen 500mg, någon i landet tillåten opioid eller både NSAID och opioid. Smärtpoäng och intag av smärtlindrande läkemedel noterades dagligen i patienternas elektroniska dagböcker. Sekundära utfallsvariabler inkluderade bland annat förändringar i dysmenorré och icke-menstruell bäckensmärta i upp till 6 månader, NRS-poäng vid 3 månader, dyspareuni (på en skala mellan 0-3), användande av stödjande smärtlindring.

Resultat

Av de 872 kvinnor som randomiserades i Elaris EM-I slutförde 653 kvinnor studien (74,9%). Motsvarande siffror för Elaris EM-II var 817 respektive 632 (77,4%). De vanligaste orsakerna till avhopp var tillbakadragande av samtycke (Elaris EM-I n=76;

Elaris EM-II n=60) och biverkningar (Elaris EM-I n=61; Elaris EM-II n=55).

Utfallsvariabler

Den genomsnittliga förändringen i NRS-poäng var statistiskt signifikant större för de kvinnor som behandlats med elagolix i någon dos än de som behandlats med placebo i både Elaris EM-I och Elaris EM-II, se figur 8 och 9.

Fig. 8. NRS-poäng vid baseline och efter 3 månaders behandling för Elaris EM-I. *** = p

<0,001 jämfört med placebo.

Fig. 9. NRS-poäng vid baseline och efter 3 månaders behandling för Elaris EM-II. *** = p

<0,001 jämfört med placebo.

Efter 3 månader hade det genomsnittliga intaget av stödjande smärtlindring (antal tabletter ± SEM) minskat med 0,29 ± 0,03 i placebogruppen. Motsvarande siffror för de båda elagolixgrupperna var 0,29 ± 0,04 (150mg elagolix) respektive 0,55 ± 0,04 (200mg elagolix) i Elaris EM-I. I Elaris EM-II var korresponderande siffror 0,31 ± 0,03

(placebo), 0,36 ± 0,04 (150mg elagolix) respektive 0,49 ± 0,03 (200mg elagolix). Det var statistiskt signifikant färre kvinnor som behandlats med 200mg elagolix 2 gånger dagligen som använde stödjande smärtlindring jämfört med de kvinnor som behandlats med placebo för både Elaris EM-I och Elaris EM-II.

Biverkningar

Över 72% av deltagarna i alla grupper rapporterade minst en biverkning. De vanligaste biverkningarna var värmevallningar, huvudvärk och illamående.

I Elaris EM-I avslutade totalt 61 personer (7,0%) studien i förtid på grund av

biverkningar, varav 16 (1,8%) i 150mg elagolix-gruppen, 23 (2,6%) i 200mg elagolix- gruppen och 22 (2,5%) i placebogruppen. I Elaris EM-II avslutade 55 deltagare (6,7%) studien i förtid på grund av biverkningar, av dessa ingick 10 (1,22%) i 150mg elagolix- gruppen, 23 (2,8%) i 200mg elagolix-gruppen och 22 (2,7%) i placebogruppen.

Studie 7: Long term outcomes of Elagolix in women with endometriosis:

results from two extension studies (41)

Syfte

Studien syftade till att utvärdera säkerheten och effekten vid långvarig behandling med elagolix för endometriosassocierad smärta.

Metod

Studierna var förlängningsstudier; Elaris EM-III var en förlängning av Elaris EM-I och Elaris EM-IV var en förlängning av Elaris EM-II. Elaris EM-III utfördes på 151 center i USA, Kanada och Puerto Rico mellan december 2012 och oktober 2014 medan Elaris EM-IV utfördes mellan maj 2014 och januari 2016 på 148 center på 5 kontinenter.

Förlängningsstudierna var dubbelblinda och randomiserade. Inklusionskriterierna för studierna var deltagande i Elaris EM-I respektive Elaris EM-II.

Förlängningsstudierna bestod av en behandlingsperiod på 6 månader och en

uppföljningsperiod i upp till 12 månader. Doseringen av läkemedel var samma som i föregående studier, d.v.s. de som randomiserats till 150mg elagolix en gång dagligen respektive 200mg elagolix två gånger dagligen fortsatte med respektive dos under förlängningsstudien. Deltagarna tilläts också stödjande smärtstillande läkemedel i form av naproxen 500mg, någon i landet tillåten opioid eller både NSAID och opioid.

De primära utfallsvariablerna var andelen kvinnor som hade en kliniskt relevant

minskning i svårighetsgrad avseende symtomen dysmenorré respektive icke-menstruell bäckensmärta efter 12 månaders behandling med elagolix (detta mättes på samma sätt som i Elaris EM-I och Elaris EM-II (40)). Sekundära utfallsvariabler såsom förändring i NRS-poäng som ett mått på EAPP, andelen deltagare som svarat på behandling för dyspareuni samt användandet av stödjande smärtlindring vid baseline och efter 12 månaders behandling undersöktes också.

Resultat

Elaris EM-III påbörjades av 287 kvinnor och slutfördes av 226 personer (78,7%). I Elaris EM-IV slutförde 232 av 282 kvinnor studien (82,3%). De vanligaste

anledningarna till avhopp från studien var på grund av tillbakatagande av samtycke (n=25) samt biverkningar (n=25). En person (0,4%) i Elaris EM-IV 200mg 2ggr/dag avslutade studien i förtid på grund av bristande effekt av behandlingen.

Utfallsvariabler

Efter 12 månaders behandling sjönk NRS-poängen jämfört med baseline, se figur 10 och 11. Författarna har inte utfört statistiska jämförelser mellan grupperna.

Fig. 10. NRS-poäng vid baseline och efter 12 månaders behandling för Elaris EM-III för respektive dos av elagolix; 150mg/dag respektive 200mg 2ggr/dag.

Fig. 11. NRS-poäng vid baseline och efter 12 månaders behandling för Elaris EM-IV för respektive dos av elagolix; 150mg/dag respektive 200mg 2ggr/dag.

I både Elaris EM-III och Elaris EM-IV minskade intaget av stödjande smärtlindring i antal tabletter av både NSAID och opioider, se tabell III. Inga statistiska analyser utfördes för resultatet.

Tabell III. Förändring i intag av stödjande smärtlindring för Elaris EM-III och Elaris EM-IV.

Förändring i intag av antal tabletter av NSAID jämfört med baseline (medelvärde ±

SEM)

Förändring i intag av antal tabletter av opioider jämfört med baseline (medelvärde ±

SEM) Elaris EM-

III

Elagolix 150mg/dag (n=149)

-0,27 ± 0,52 -0,13 ± 0,44

Elagolix 200mg 2ggr/dag (n=138)

-0,31 ± 0,43 -0,25 ± 0,53

Elaris EM- IV

Elagolix 150mg/dag (n=142)

-0,26 ± 0,57 -0,20 ± 0,62

Elagolix 200mg 2ggr/dag (n=112)

-0,32 ± 0,38 -0,27 ± 0,68

Biverkningar

Ungefär 90% av deltagarna rapporterade minst en biverkning över den 12 månader långa behandlingsperioden. De tre vanligaste biverkningarna var värmevallningar, huvudvärk och illamående. I Elaris EM-IV rapporterades även förvärrad bäckensmärta som bedömts av undersökaren som biverkning hos 3 deltagare i respektive studiegrupp (n=6; 2,1% av deltagarna i Elaris EM-IV). I Elaris EM-III avslutade 18 personer (6,3%) studien i förtid på grund av biverkningar. I Elaris EM-IV avslutade 21 personer (7,4%) studien i förtid på grund av biverkningar.

Sammanfattning av resultat

Tabell IV. Sammanfattning av studierna 1 till 7.

Studie Syfte Deltagare Metod Resultat

Studie 1: (33) Att utvärdera effekten och säkerheten vid behandling med 2 mg dienogest jämfört med placebo för behandling av EAPP.

Kvinnor i åldern 18-45 år med histologiskt påvisad endometrios samt ≥ 30 mm i VAS- poäng för EAPP. Av 198 kvinnor slutförde 188 studien.

2 mg dienogest eller placebo 1gg/dag i 12 veckor (i

kombination med analgetika vid behov).

Statistiskt signifikant förbättring avseende EAPP (sänkning i VAS) med 2mg dienogest än placebo.

Studie 2: (20) Att undersöka effekten och säkerheten vid långtidsbehandling med dienogest.

Kvinnor som fullföljt studie 1. Av 168 kvinnor slutförde 152 studien.

2 mg dienogest 1gg/dag i upp till 52 veckor (i kombination med analgetika vid behov).

Statistiskt signifikant förbättring avseende EAPP (sänkning i VAS) från baseline i studie 1 till slutet på studie 2.

Studie 3: (36) Att undersöka effekten och säkerheten vid behandling med 2mg dienogest hos kinesiska kvinnor med endometrios.

Kvinnor i åldern 18-45 år med laparoskopiskt eller laparotomiskt diagnosticerad

endometrios med ≥ 30 mm i VAS-poäng för EAPP. Av 262 kvinnor slutförde 255 studien.

2 mg dienogest eller placebo 1gg/dag i 24 veckor (i

kombination med analgetika vid behov).

Statistiskt signifikant större förbättring avseende EAPP (sänkning i VAS) med 2 mg dienogest än placebo.

Studie 4: (37) Att undersöka effekten och säkerheten vid långvarig behandling med dienogest hos

Kvinnor som deltagit i studie 3. Av 220 kvinnor slutförde 203 studien.

2 mg dienogest 1gg/dag i 28 veckor (i

kombination med

Förbättring avseende EAPP (sänkning i VAS) hos både deltagare som fick