Examensarbete 15 hp Receptarieprogrammet 180 hp
Rapporten godkänd: VT 2020
Handledare: Eva Sönnerstam och Maria Gustafsson, Examinator: Jerker Fick
Kan den antikolinergiska bördan leda till kognitiv
försämring och
Alzheimers sjukdom?
En litteraturstudie
Zainab Finjan Abdulla
Sammanfattning
Introduktion
Ett vanligt problem vid läkemedelsbehandling hos äldre är framförallt polyfarmaci och kanske även insättning av just antikolinergiska läkemedel, som betraktas olämpliga till äldre, dels på grund av känsligheten hos äldre och även med hänsyn till biverkningsprofilen hos dessa medel. Ett annat omdebatterat perspektiv är teorin om att antikolinergika kan orsaka kognitiv nedsättning och vidare Alzheimers sjukdom hos äldre patienter, som har studerats en hel del, där många studier kunnat se en korrelation mellan den antikolinergiska bördan och prevalensen av Alzheimers eller liknande demenssjukdom.
Andra studier föreslår också att samtidig behandling med acetylkolinesterashämmare och antikolinergika har motsatt effekt av varandra och kombinationsbehandlingen bör därför undvikas.
Syfte
Syftet med studien är att undersöka korrelationen mellan den antikolinergiska bördan eller exponeringen och kognitiv nedsättning och Alzheimers sjukdom eller liknande demenssjukdom. Studien vill också undersöka teorin om acetylkolinesterashämmare och antikolinergika verkligen har hämmande effekt av varandra eller om kombinationsbehandling av dessa är möjlig och/eller lämplig.
Metod
Denna litteraturstudie kommer att behandla åtta originalartiklar, där de sex första ska hjälpa besvara första frågeställningen medan de två sista besvarar den andra frågeställningen. Alla originalartiklar, samt den största delen av informationen som står i introduktionen är hämtade från databasen PubMed.
Resultat
Resultatet visade stora variationer mellan artiklarna och därför har inget konkret eller tydligt resultat erhållits. En del studier visade tydlig korrelation mellan den antikolinergiska exponeringen och kognitiv försämring, medan andra inte kunnat visa samma resultat, trots dubbel så lång studietid. När det gäller resultatet till den andra frågeställningen, visade båda studierna goda resultat på kombinationsbehandling, trots tidigare teori om hämmande effekt av varandra.
Diskussion
Likheterna mellan de flesta studierna var användningen av samma mätskalor och i princip samma syfte eller frågeställningar, vilket är en fördel för denna studie. Däremot var studiedesignen och studietiden varierande mellan de olika studierna, vilket gör det svårare att jämföra och kunna dra någon slutsats. Av de studier som behandlade långtidsanvändning av antikolinergika visade majoriteten av dessa ett samband mellan den antikolinergiska exponeringen och kognitiva och fysiska statusen.
Slutsats
Trots att många studier pekar åt att det kan finnas en korrelation mellan användningen av antikolinergika och risken för kognitiv nedsättning och utveckling av demenssjukdom, är det än svårt att uttala sig om detta. Dessa kliniska fynd utesluter inte faktumet att risken för kognitiv försämring och demenssjukdom ökar med åldern och behöver därför inte nödvändigtvis ha någon koppling till användning av en viss läkemedelsgrupp.
Nyckelord
Cholinergic antagonist, muscarinic antagonist, cognitive dysfunction, dementia, Alzheimers disease.
Förkortningslista
ACB = Anticholinergic Cognitive Burden AchR = Acetylkolinreceptor
AD = Alzheimers sjukdom
ADAS-cog = Alzheimer’s Disease Assessment Scale ADL = Activities of Daily Livings
ADRD = Alzheimer’s Disease or Related Dementias ADS = Anticholinergic Drug Scale
ARS = Anticholinergic Risk Scale BI = Barthel Index
BMI = Body Mass Index
BPSD = Beteendemässiga och psykiska symtom vid demenssjukdom CDR = Clinical Dementia Rating
ChEI = Acetylkolinesterashämmare CNT = Category Naming Test
DSM-IV = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders EPI = Estimated Patients’ Improvement
FCSRT = Free and Cued Selective Reminding Test GDS = Geriatric Depression Scale
GPI = Global Perception Index
IADL = Instrumental Activities of Daily Livings KOL = Kroniskt Obstruktiv Lungsjukdom mAchR = Muskarina acetylkolinreceptorer
MAPT = Multidomain Alzheimers Prevention Trial MCI = Mild Cognitive Impairment
MMSE = Mini Mental State Examination MTD = Maximala tolererade dosen NCD = Neurocognitive Disorder NPI = Neuropsychiatric Inventory
PIM = Potentially Inappropriate Medications PNS = Parasympatiska nervsystemet
PSQ = Patients’ Satisfaction Questions SBT = Short Blessed Test
SCD = Subjective Cognitive Decline SD = Standardavvikelse
WAIS-R = Weschler Adult Intelligence Scale-Revised
Innehållsförteckning
Introduktion………...1
Äldre och polyfarmaci….………..……….1
Antikolinergika………1
Mätning av antikolinergisk exponering………..………..1
Demenssjukdomar………2
Antikolinergika och demens………..……….2
Syfte………3
Metod………3
Resultat……….………..5
Studie 1……….…..5
Studie 2………..6
Studie 3……….…..……..7
Studie 4………..9
Studie 5……….11
Studie 6……….……13
Studie 7……….14
Studie 8……….…15
Sammanfattning av resultaten……….17
Diskussion……….19
Metoddiskussion………..………..19
Resultatdiskussion……….19
Slutsats……….21
Tackord………22
Referenser……….23
1
Introduktion
Äldre och polyfarmaci
I samband med åldrandet förändras den normala fysiologin och äldre blir känsligare för läkemedel och mer benägna att utveckla biverkningar. Detta beror på flertalet farmakokinetiska och -dynamiska faktorer som försämrad lever- och njurfunktion, ökat kroppsfett och minskad kroppsvolym samt förändrad receptorkänslighet [1]. Trots detta är polyfarmaci än idag ett vanligt problem bland äldre patienter i vilket resulterar i interaktioner mellan läkemedlen som i sin tur bidrar till hälsoskador och utveckling av biverkningar. Polyfarmaci definieras som användning av fler än fyra läkemedel och många gånger sätts in ett nytt läkemedel i hopp om att upphäva en nydebuterad biverkning av ett redan insatt läkemedel sedan tidigare. En läkemedelsgrupp som ofta sätts in hos äldre är antikolinergika, ett omdebatterat läkemedel som ofta benämns som PIM (potentially inappropriate medications), det vill säga olämpliga läkemedel till äldre med tanke på känsligheten hos äldre men särskilt för biverkningsprofilen hos antikolinergiska medel [2].
Antikolinergika
Antikolinergikum är ett samlingsnamn för en rad olika gruppers läkemedel som i sig inte är besläktade eller strukturellt lika, utan delas in i denna kategori på grund av dess liknande effekter. Några läkemedelsgrupper med antikolinergiska effekter är anxiolytika, antidepressiva, antipsykotiska, antihistaminer och spasmolytika. Några exempel på aktiva substanser med antikolinergisk effekt är hydroxizin, amitryptilin, olanzapin, tiotropium med fler. Graden av potensen mellan de olika aktiva substanserna varierar betydligt. En del läkemedel har större tendens att ge mer uttalade antikolinergiska effekter, eller snarare biverkningar vid terapeutiska doser medan andra kan ge mildare symtom. Kombination av läkemedel med antikolinerga effekter förstärker också effekterna och kallas för antikolinergiska bördan, i vilket ökar risken för uppkomst av biverkningar men tros även öka risken för försämring av kognitiv och fysisk funktion samt risken för dödlighet [2].
Läkemedel med antikolinergisk aktivitet blockerar AchR (acetylkolinreceptorer) och kanske framförallt mAchR (muskarina acetylkolinreceptorer) Vid blockad av dessa receptorer, hindras acetylkolin, ett neutrotransmittorsubstans som ingår i PNS (parasympatiska nervsystemet), från att binda sig till dessa. Resultatet blir uppkomsten av en rad olika ”biverkningar”, eller snarare antikolinergiska effekter. Biverkningarna delas in i centrala och perifera effekter, där de centrala inkluderar kognitiva och mentala tillstånd som konfusion, minnessvårigheter, delirium och hallucinos. I de perifera biverkningarna ses förstoppning, urinretention samt muntorrhet och torra slemhinnor överlag [3].
Mätning av antikolinergisk exponering
Bedömning av den antikolinergiska bördan eller exponeringen stöds av olika mätskalor som är utvecklade för att stödja vårdpersonal för en mer optimal och patientsäker förskrivning av läkemedel, och främst när det gäller äldre patienter och vid förskrivning av antikolinergiska läkemedel. De vanligaste mätskalorna är ACB (anticholinergic cognitive burden), ARS (anticholinergic risk scale) och ADS (anticholinergic drug scale). Alla tre mätskalorna betygsätter exponeringen av antikolinergiska i en skala från 0 till 3, där 0 indikerar ingen antikolinergisk aktivitet och 3 = hög antikolinergisk aktivitet. Vid användning av fler antikolinergiska läkemedel adderas poängen och betyget på den kumulativa eller totala exponeringen kan beskrivas som >3. Skalorna har också olika underlag och utgångspunkter för utvärdering av den antikolinergiska aktiviteten hos läkemedel och är till stor del baserade på experters åsikter eller bedömning.
ACB-skalan är baserad på systematiska översiktsstudier som dokumenterat läkemedel med känd antikolinergisk aktivitet, framförallt dem som antingen observerats eller misstänks för att kunna orsaka negativ påverkan på den kognitiva funktionen. Denna skala omfattas av 88 läkemedel som uppges ha betyget 1 eller mer, i vilket definieras som antikolinergiskt aktivt. ARS är också baserat på litteratur som dokumenterat läkemedel med känd antikolinergisk aktivitet, och sedan utvärderat av geriatriker och farmaceuter som kortar
2 ner listan efter särskilda egenskaper. Egenskaperna eller listan utgörs av läkemedel som bedöms ha en viss affinitet till mAchR och med hänsyn till de noterade biverkningsprofilerna hos varje läkemedel. I denna skala ingår 49 läkemedel som har lyckats uppvisa betyget 1 eller högre. ADS bedömer den antikolinergiska aktiviteten hos läkemedel utifrån den kliniska effekten och verkningsmekanismen hos dessa. ADS omfattar 117 läkemedel som definieras ge antikolinergiska effekter [4].
Gemensamt för de tre skalorna innebär betygen mellan 0-3+ samma sak, där 0 som tidigare nämndes, innebär ingen påvisad antikolinergisk aktivitet in-vitro eller visat ge antikolinergiska effekter kliniskt, och dessa läkemedel ingår således inte i skalorna. Betyget 1 innebar möjlig antikolinergisk aktivitet in-vitro men inte kunnat visa klinisk evidens.
Läkemedel som har betygen 2 eller 3 har kunnat kliniskt visa antikolinergiska effekter vid administrering, där det högre betyget gavs vid högre incidens av biverkningarna eller effekter. Några exempel på läkemedel med olika betyg eller antikolinergisk exponering är alprazolam, anxiolytika med betyget 1, karbamazepin, antiepileptika med betyget 2 och amitryptilin, trecykliskt antidepressiva med betyg 3, enligt ACB [5].
Demenssjukdomar
Demens är ett samlingsnamn för en rad neurodegenerativa tillstånd som definieras som kontinuerlig försämring av de kognitiva funktionerna. Prevalensen av demens i Sverige ligger i dagsläget på cirka 150 tusen fall och risken för insjuknande ökar med stigande ålder [6]. Det har diskuterats mycket om riskfaktorer som framförallt hög ålder, låg utbildningsnivå, samsjuklighet (bland annat högt blodtryck) och även arv, om någon i familjen har drabbats av AD (Alzheimers sjukdom) löper man större risk för att själv utveckla sjukdomen [7]. De huvudsakliga och kanske första tecken på demens är minnessvårigheter, koncentrationssvårigheter och afasi, i vilket innebär språkliga hinder.
Ju längre tid som går desto mer utvecklas tillståndet och kognitionen försämras tills att den slutligen orsakar funktionsnedsättningar och gör att den drabbade inte kan klara av vardagen självständigt. Det finns olika typer av demenssjukdomar som AD, Lewykroppsdemens, vaskulär demens, för att nämna några. Den vanligaste typen är AD som utgör drygt 60% av alla demenssjukdomar. Det som skiljer de olika typerna åt är till stor del patologin. Det unika som kan ses vid AD är förekomsten av degenerativa plack av β-amyloid proteiner i hjärnan som lagras och orsakar neurodegenerering. I dagsläget finns ännu inget broms- eller botemedel eller något effektivt läkemedel mot demens eller AD.
Däremot finns det teorier och belägg om att ChEI (acetylkolinesterashämmare) kan ge symtomlindrande effekter då de kognitiva störningarna beror på de låga nivåer av acetylkolin, som ses vid AD. Donepezil, galantamin och rivastigmin är de enda ChEI som finns idag [6].
Antikolinergika och demens
Enligt en artikel av Pfeifer GB och Zolot J, ska det finnas belägg som påstår att det finns ett samband mellan antikolinergiska läkemedel och insjuknande i demenssjukdomar. Artikeln menar att undersökningar har kommit fram till att ju högre kumulativ exponering av läkemedel med antikolinerg aktivitet desto större risk att utveckla demens. Dessutom menar forskarna i samma studier att intag av flera läkemedel med antikolinergiska effekter eller högpotenta antikolinergika som en del antidepressiva, antipsykotiska och antiepileptika, står för 10% av alla demensfall samt att antikolinergika ökar risken för demens med upp till 50%. Författaren bakom artikeln föreslår att vårdpersonal måste ställa sig kritiskt vid förskrivning av läkemedel med antikolinerga effekter, framförallt vid avseende till medelålders och äldre patienter. Vid förskrivning av flera nödvändiga antikolinergiska läkemedel föreslår författarna vidare att man sänker styrkorna på läkemedlen och att man är extra uppmärksam på biverkningar som delirium som kan vara ett tidigt tecken på kognitiv nedsättning som kan försummas och leda till demens [8].
I en annan artikel av Andrade C, skriver läkaren att man har samlat data från olika studier och observerat mer detaljerade kliniska fynd och vidare kommit fram till att antikolinergiska läkemedel ger ökad bildning av β-amyloid i hjärnan och därav tros öka
3 den tau-drivna neurodegenereringen. Författaren antar också att antikolinergika kan framkalla neuroinflammation. Med hänsyn till de nämnda faktorerna misstänker författaren att långtidsanvändning av antikolinergika kan leda till ADRD (Alzheimer’s disease or related dementias). Läkaren skriver också att det finns belägg från andra studier som försökt göra om samma undersökning kring sambandet mellan framkomsten av β- amyloid och användning av antikolinergika men inte lyckats få samma resultat.
Långtidsanvändning (+10 år) av antikolinergika har inte lyckats visa orsaka eller påskynda neurodegeneringen när man tittat på utvecklingen av plack men istället har man observerat en minskad kognitiv belastning vid intag av antikolinergika [9].
Vid samsjuklighet hos patienter som drabbas av demenssjukdom och annan sjukdom som exempelvis inkontinens, KOL (kroniskt obstruktiv lungsjukdom) eller allergi som behandlas med antikolinergika, anses vara en olämplig kombinationsbehandling enligt en källa. Källan menar att forskning har visat att antikolinergika har hämmande effekt av ChEI, vilket är läkemedel mot AD. Författaren menar att acetylkolin är viktigt för symtomlindring av demens samtidigt som antikolinergika bidrar till nedbrytningen av dessa [10]. Enligt Socialstyrelsens rekommendationer avråder man också från att använda läkemedel med högpotenta antikolinergiska effekter vid störningar i hjärnan, inte minst vid demenssjukdom. Även där påstås antikolinergiska läkemedel ha i förmåga att försämra den kognitiva funktionen [11].
Syfte
Syftet med den här studien är att undersöka om en hög antikolinerg börda har potential att orsaka irreversibel kognitiv nedsättning och ADRD bland äldre patienter från 65 år eller äldre. Sekundärt kommer det att studeras om behandling av antikolinergikum är lämpligt vid kombination med ChEI vid samsjuklighet, vid demenssjukdom och annan sjukdom där läkemedel av antikolinergisk effekt betraktas nödvändigt. I och med detta kommer det att studeras huruvida nyttan av en sådan kombinationsbehandling överväger de potentiella riskerna.
Metod
Denna litteraturstudie är baserad på 8 originalartiklar där alla är hämtade från databasen PubMed genom olika sökmetoder som presenteras längre fram i detta avsnitt (se tabell 1).
Artiklarna söktes och hämtades mellan datumen 27 mars och 25 april 2020.
MeSH-sökningar gav antingen alldeles för många träffar (400+) eller inga alls (vid val av begränsningen ”Clinical trial”). Dessutom var den största delen av träffarna som dök upp vid många träffar, inte relevanta till ämnet eller dem använda nyckelord, trots begränsningar. Därför gjordes fritextsökning istället som förvånansvärt gav bättre och mer ideella resultat i form av fåtal studier och relaterade till syftet. Vid fritextsökning sågs översiktsartiklar över och endast originalartiklar valdes. Vidare gjordes MeSH-sökningar, dock utan begränsningen ”Clinical trial”, och där igen översågs översiktsartiklar.
Inkluderingskriterier för val av artiklar är studier som berör kognitiv nedsättning och/eller demenssjukdom och studier som tydligt behandlar antikolinergika (utifrån titeln eller abstract). Vad gäller exkluderingskriterier omfattades studier på deltagare under 65 år, övriga tillstånd som bipolär sjukdom eller schizofreni som dykte upp bland träffarna.
Studier som fokuserade på perifera biverkningar av antikolinergika som förstoppning, muntorrhet eller fallrisk exkluderades också, då intresset var centrala effekter eller neurologiska/psykologiska bieffekter. Bland träffarna exkluderades även översiktsartiklar.
4 Tabell 1. Artikelsökning i PubMed med hjälp av relevanta sökord och filter.
Sökord Begränsningar Antal
träffar Antal valda
artiklar Referensnummer
“Cholinergic
Antagonist/adverse effects” [MeSH]
AND “Cognition Disorders/drug therapy” [MeSH]
Aged: 65+ years 11 1 [12]
anticholinergic burden older patients
comparison (fritextsökning)
Aged: 65+ years 5 1 [13]
“Cholinergic
Antagonist/adverse effects” [MeSH]
AND “Cognition”
[MeSH] AND
“Cognitive Dysfunction”
[MeSH]
Aged: 65+ years 11 3 [14], [15], [16]
“Muscarinic Antagonist”
[MeSH] AND
“Alzheimer’s Disease” [MeSH]
Clinical trial,
Aged: 65+ years 10 3 [17], [18], [19]
5
Resultat
Studie 1: Dauphinot et el. Anticholinergic drugs and functional, cognitive impairment and behavioral disturbances in patients from a memory clinic with subjective cognitive decline or neurocognitive disorders [12].
Syfte Målet med studien var att jämföra sambandet mellan antal läkemedel med antikolinerg verkan och den antikolinergiska bördan, uppmätt genom dem fem skalorna;
ACB, ARS, ADS, Han’s och Chew’s skalor. Studien skulle också bedöma den kognitiva nedsättningen som följd av den antikolinergiska bördan.
Metod Studietypen är en kohort- och tvärsnittsstudie på en studiepopulation om 473 patienter inskrivna på en minnesmottagning i Frankrike mellan januari 2012 till juni 2014.
Inkluderingskriterier omfattades av problem med kognitionen uttryckt av patienten själv eller av nära anhörig samt att patienten i fråga använder minst ett förskrivet läkemedel.
Datainsamlingen utfördes via elektroniska redovisningar efter ett patientfall på kliniken som fylls i och skickas in av sjuksköterskor eller receptionister. Sociodemografiska och kliniska uppgifterna hos varje medverkande patient samt uppgifter om förskrivna läkemedlens aktiva substanser, generika, beredningsform, styrka och dosering tas upp i rapporten. För varje patient beräknades den antikolinergiska bördan genom mätning av de fem skalorna; ADS, ACB, ARS, Han’s skala och Chew’s skala. Vid besök gjordes funktionella samt globala kognitiva test av geriatriker, neurologer eller erfaren sjuksköterska för att identifiera den kognitiva statusen samt förekomst av demens och/eller BPSD (beteendemässiga och psykiska symtom vid demenssjukdom). BPSD bedömdes genom NPI (neuropsychiatric Inventory) och ju högre poäng desto svårare BPSD (max 144 poäng).
Den globala kognitiva statusen mättes genom MMSE (Mini Mental State Examination), ett mått mellan 0-30, och ju lägre poäng desto mer nedsatt kognition. Den fysiska funktionen utvärderades också genom IADL (intruments of activities of daily livings), ett instrument som bedömer mellan 0-8 där 0 = beroende och 8 = oberoende (fysiskt självständig).
Författarna värderade ett p-värde under 0,05 som statistiskt signifikant.
Resultat Resultatet visade att 46,3% av det totala antalet deltagare (n = 473) beräknades ha svår NCD (neurocognitive disorder), 27,7% måttlig NCD och 26% SCD (subjective cognitive decline). Enligt geriatriker uppvisade 33,8% av det totala urvalet tydliga tecken på förekomst av AD, som de innan undersökning inte hade diagnos på. I snitt använde patienterna 5,3 +/- 2,6 olika läkemedel var, varav 1,9 +/- 1,7 av dessa hade antikolinergiska egenskaper. Det observerades att patienter som uppvisade svår NCD tog i snitt fler antikolinergiska läkemedel (2,1 +/- 1,8), en signifikant skillnad (p-värde = 0,03) jämfört med patienter med måttlig NCD (1,7 +/- 1,7) och SCD (1,6 +/- 1,7). Skillnaden i antal antikolinergiska läkemedel mellan grupperna svår NCD, måttlig NCD och SCD var inte signifikant (p-värde = 0,75). Vanligaste antikolinergiska läkemedel bland urvalsgruppen var furosemid (10,1%), alprazolam (9,0%) och paroxetin (6,6%). Patienterna med minst ett antikolinergt läkemedel utgjordes till 68,7%, varav 12,5% av dessa hade minst ett högpotent antikolinergt läkemedel. Enligt Han’s skala hade patienter med svår NCD större exponering av antikolinergika (p-värde = 0,01). Han’s skala visade på att ju högre antikolinergisk exponering, hade man lägre MMSE (p-värde = 0,04) samt högre NPI (p- värde = 0,04). Man kunde även se att ju fler antikolinergiska läkemedel eller högre exponering av antikolinergika desto lägre IADL (p-värde 0,02). Justering av sociodemografiska faktorer gjorde att många skalor (som inte tagits upp) inte visade relation till IADL eller MMSE.
Slutsats Sambandet mellan den antikolinergiska exponeringen och den kognitiva förmågan visade varierande svar beroende på vilken mätskala som används. Studien föreslår vidare att de olika mätvärden inte är motsvariga till varandra då de ger olika svar.
6 Figur 1. Poängfördelning av de fem mätskalorna hos olika kognitivt nedsatta grupper; svår NCD, måttlig NCD och SCD. Figuren presenterar antal patienter samt andel av varje grupp som uppfyller kriterierna för bedömning av antikolinergisk exponering, mätt i fem olika skalor.
ACB Anticholinergic Cognitive Burden ADS Anticholinergic Drug Scale ARS Anticholinergic Risk Scale NCD Neurocognitive Disorder SCD Subjective Cognitive Decline
Studie 2: Pasina et al. Association of Anticholinergic Burden with Cognitive and Functional Status in a Cohort of Hospitalized Elderly: Comparison of the Anticholinergic Cognitive Burden Scale and Anticholinergic Risk Scale [13].
Syfte Syftet med undersökningen var att hitta samband mellan den antikolinergiska bördan och den kognitiva och fysiska förmågan.
Metod Studiedesignen är utformad till en prospektiv tvärsnittsstudie och utfördes år 2008 där data samlades in från 66 kliniker i Italien där äldre patienter hade blivit inlagda.
Patienterna som frivilligt önskade delta fick fylla i en blankett för beviljande. Uppgifter som samlades in om patienter var: fastställda diagnoser, sociodemografiska uppgifter, farmakologisk behandling, längd på sjukhusinläggning, en del labvärden, fysiska förmågan bedömt av BI (Barthel Index) och kognitiv status värderat genom SBT (Short Blessed Test) och skickades in av vårdpersonal via elektroniska fallrapporter. BI bedömer hur pass självständig en patient där man testar olika variabel för att bedöma om patienten klarar av vardagen. BI betygsätts i poäng mellan 0-100 där 0 = beroende och 100 = oberoende. SBT är ett orienterings- och koncentrationstest och värderas av en skala mellan 0-28, där 0-4 indikerar normal kognition och 10-28 försämrad kognition och eventuellt demens. Tre månader efter utskrivning från sjukhus genomgick patienterna uppföljning där man samlade in utvecklingen av tidigare samlat data samt nytillkomna diagnoser eller biverkningar. Efter exkludering av patienter med demens, för att lättare kunna identifiera effekterna av antikolinergiska läkemedel hos kognitivt friska, gick 1232 patienter vidare.
Resultat Enligt skalan ACB, uppmättes antal användare av anitkolinergiska till 58,8% av patienterna (totalt 724) och 9,1% (112) enligt ARS. Båda skalorna, ACB och ARS kom fram
7 till att de vanligaste läkemedlen med antikolinerga effekter var av klass 1, från en skala mellan 0-4+, där 0-1 står för lågpotenta och >2 är medelhögpotenta antikolinergiska läkemedel. De vanligaste läkemedlen med antikolinergisk aktivitet visade vara bland annat furosemid och digoxin, både av klass 1 enligt skalorna ACB och ARS. SBT var högre hos patienter med antikolinergiska läkemedel (8,9 i medel) jämfört med patienterna utan (7,8 i medel) (p-värde 0,006) samtidigt som BI var snäppet lägre hos patienter som använde antikolinergika (76,9) jämfört med icke-användare (85,2) (p-värde = 0,003).
Slutsats Utveckling av delirium visade vara associerat med hög antikolinergisk exponering, av den totala effekten av alla antikolinergiska läkemedel som en individ intog.
Dock kunde man inte se detta samband efter justering av sociodemografiska variabel och slutsatsen till undersökningen är därför osäker.
Studie 3: Brombo et al. Association of Anticholinergic Drug Burden with Cognitive and Functional Decline Over Time in Older Inpatients: Results from the CRIME Project [14].
Syfte Studien hade i syfte att jämföra förhållandet mellan den beräknade antikolinergiska bördan, med hjälp av två mätningsverktyg ACB och ARS, och den kognitiva och fysiska påverkningen hos patienter. Det andra motivet var att studera om sjukhusinläggning påverkade den antikolinergiska bördan samt om mätskalorna ACB och ARS har någon korrelation till varandra.
Metod En retrospektiv och longitudinell studie som pågick under en tolvmånadersperiod mellan juni 2010 och maj 2011, rekryterades patienter från sju olika geriatriska och internmedicinska vårdavdelningar i Italien. Exkluderingskriterier var patienter under 65 år och alla patienter som inte beviljade deltagande. Data för varje deltagande patient hämtades från in- och utskrivning på sjukhus samt vid uppföljningsbesök vid tredje, sjätte samt tolfte månaden. Vid uppföljningen utfördes tester och intervjuer för att bedöma den fysiska statusen genom ADL (activities of daily livings) som bestämmer om patienten är beroende eller ej och klarar av sin vardag på egen hand, samt den kognitiva statusen mätt genom MMSE. För patienter som inte kunde förflytta sig på grund av sitt hälsotillstånd, var det möjligt för dessa att medverka via telefon. Patienter som inte själv kunde besvara frågor till enkäterna eller testerna på grund av sitt hälsotillstånd, fick en nära anhörig hjälpa svara istället. Totalt hade man 1123 patienter, varav endast 824 (73,4%) av dessa hade man tillgång till dess kognitiva status. Den antikolinergiska bördan bedömdes genom mätskalorna ACB och ARS som baseras på litteratur, listor över 88 respektive 49 läkemedel med antikolinerg aktivitet, förenad med geriatriker och experters bedömning av en behandling.
Resultat Grupperna delades in i två grupper, låga och medel/medelhöga poäng för båda skalorna, ACB och ARS. Prevalensen av demens visade vara högre vid ARS >1 med 42,8%
fall, jämfört med ARS = 0 som låg på 15,4% vilket är en signifikant skillnad mellan grupperna (p-värde <0,001). Gruppen med ACB >2 låg prevalensen av demens på 27,3%
jämfört med ACB = 0 som visade på 17,3% demensfall, vilket också är en signifikant skillnad (p-värde = 0,001). Vid uppföljning beräknade man att gruppen med ARS = 0, sjönk MMSE-nivån med -0,02 poäng i genomsnitt per månad. Parallellt sjönk MMSE- nivån för gruppen med ARS >1 med -0,15 poäng i genomsnitt, vilket är sju gånger större sänkning om månaden. ACB >2 gav mer än två gånger så stor risk för funktionsnedsättning jämfört med ACB = 0. För gruppen med ARS >1 hade man 3,5 gånger större risk för funktionsnedsättning jämfört med ARS = 0. Bland de patienter som inte hade några funktionshinder vid baseline (n = 493) justerade man analysen utifrån möjliga confounders och observerade att ACB >1 gav tre gånger så stor risk att utveckla ny nedsättning under studietiden jämfört med ACB = 0. Båda ARS och ACB visade att ju högre poäng desto lägre MMSE-nivå och större andel som utvecklar funktionsnedsättning (se tabell 2). Resultatet visade att den antikolinergiska bördan var särskilt högt vid sjukhusinläggning, där större
8 andel av gruppen uppvisade högre poäng på ACB och ARS-skalorna, jämfört med innan inläggning och efter utskrivning (se tabell 3).
Slutsats Studien kom fram till att ARS och ACB är delvis relaterade till varandra med tanke på motsvarigt resultat av båda. Vidare fastställer författaren ett samband mellan användning av antikolinergika och kognitiv nedsättning och att den antikolinergiska bördan är som högst vid sjukhusinläggning.
Tabell 2. Förhållande mellan antal läkemedel och ACB och ARS-skalorna samt utvecklingen av MMSE och ADL.
Variabel ARS = 0
(n = 915) ARS >1
(n = 208) ACB = 0
(n = 394) ACB = 1
(n = 381) ACB >2 (n = 348) Antal
sjukdomar
5,1 +/- 2,6 5,4 +/- 2,7 4,4 +/- 2,5 5,3 +/- 2,6 5,9 +/- 2,6
Antal läkemedel
7,4 +/- 2,8 7,7 +/- 2,8 6,0 +/- 2,4 7,8 +/- 2,7 8,6 +/- 2,6
Medel- MMSE
22,8 +/- 6,0 19,2 +/- 7,1 23,2 +/- 5,8 22,2 +/- 6,2 21,0 +/- 6,8
Nedsättning i ADL
393 (43%) 149 (71,6%) 155 (39,3% 182 (47,8%) 205 (58,9%)
ACB Anticholinergic Cognitive Burden ADL Activities of Daily Living
ARS Anticholinergic Risk Scale
MMSE Mini Mental State Examination
9 Tabell 3. Antikolinergiska bördan och fördelning av ACB och ARS-poäng under boende, sjukhusinläggning, utskrivning samt uppföljning. Värdena innan procentenheten indikerar andelen av patienterna, medräknade i två skalor; ACB och ARS och är indelade i fyra separata grupper eller spalterna nedan.
ACB Hemmavarande Sjukhusinläggning Utskrivning Uppföljning (vid tredje
månad)
0 40,6% 27,5% 35,1% 54,9%
1 33,3% 37,7% 33,9% 26,8%
2 15,4% 17,5% 16,7% 9,9%
>3 10,7% 17,3% 14,3% 8,4%
ARS
0 82,1% 75,6% 81,5% 87,2%
1 12,3% 15,0% 13,5% 8,7%
2 3,8% 4,9% 3,6% 2,9%
>3 1,8% 4,5% 1,4% 1,2%
ACB Anticholinergic Cognitive Burden ARS Anticholinergic Risk Scale
Studie 4: Wagg et al. Randomised, Multicentre, Placebo-controlled, Double- blind Crossover Study Investigating the Effect of Solifenacin and Oxybutynin in Elderly People with Mild Cognitive Impairment: The SENIOR Study [15].
Syfte Syftet var att utvärdera påverkningen av kognitionen hos äldre patienter vid användning av två läkemedel med antikolinerga effekter; solifenacin och oxybutynin samt jämföra resultatet med placebo.
Metod En randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad studie som utfördes mellan april 2010 till december samma år i tre prövningsenheter England med erfarenhet i forskning av MCI (mild cognitive impairment). Medverkande individer skulle vara 75 år eller äldre och ha tecken på MCI som bedömdes genom ett testverktyg. Andra inkluderingskriterier var MMSE >23, GDS (geriatric depression scale) <5 och BMI (body mass index) mellan 18-30 kg/m2. Även deltagare med risk för urinretention eller pågående behandling av urininkontinens exkluderades också. Sjuttio deltagare screenades och randomiserades i sex olika grupper. Schemat för behandlingarna omfattade 21 dagars behandling, därefter washout i 21 dagar och sedan 21 dagars behandling igen, och studien avslutades efter tre genomgångar av behandling. Grupp 1 bestod av tre individer som skulle administrera solifenacin 5 mg 1x1 i tre veckor, i första behandlingsperioden. Efter washout påbörjade man nästa behandlingsperiod med nytt läkemedel. Deltagarna randomiserades så att olika grupper administrerade olika läkemedel under samma behandlingsperiod. Alla sex grupper (och deltagare) skulle administrera solifenacin, oxybutynin och placebo under lika lång tid (21 dagar) i olika omgångar (se figur 2). Solifenacin 5 mg administrerades en gång om dagen och oxybutynin 10 mg två gånger om dagen. Styrkorna och doseringen på respektive läkemedel bestämdes utifrån de vanliga rekommendationerna.
10 Figur 2. Schematisk illustrering av behandlingsregimen. Inspirerad och omgjord av Wagg et al. [13].
Deltagarna var ordinerade att ta en tablett och en kapsel på morgonen och sedan placebo till kvällen. De olika tabletterna var oskiljbara i utseende och skulle tas vid samma tidpunkt varje dag. Kognitiva statusen utvärderades vid baseline och vid slutet av varje behandlingsperiod med ett utvecklat system som prövar de fem kognitiva modulerna:
uppmärksamhet, reaktionshastighet, exekutiv förmåga, episodisk minnesförmåga samt igenkänning av ord och bild. Testet utfördes innan dosering av utsett läkemedel och skulle upprepas 1, 2, 4 och 6 timmar efter dosering. Deltagarna ombads att inte inta stimulantia som koffein eller tobak inom en timme innan kognitiv testning.
Resultat Totalt antal som gick bort i bortfall var sex deltagare. Resultatet kunde inte visa någon signifikant skillnad på dem fem modulerna av kognitiva förmågan jämfört med baseline mellan solifenacin 6 timmar efter dosering och placebo samt oxybutynin 2 timmar efter dosering jämfört med placebo. Skillnad i testresultat på modulerna vid olika tidpunkterna (1, 2, 4, 6 timmar) efter dosering av solifenacin och placebo var inte statistiskt signifikant. En timme efter dosering av oxybutynin observerades en statistiskt signifikant sänkning av uppmärksamheten jämfört med placebo (p-värde = 0,008). Självskattning av uppmärksamhet visade även en statistiskt signifikant sänkning, vid tidpunkten 1+2 timmar efter intag av oxybutynin (p-värde = 0,035). Biverkningar orsakade av olika behandlingar dokumenterades. 14 deltagare (60,9%) som gick på solifenacin, 21 patienter (84%) på oxybutynin och 11 av de som fick placebo (50,0%) upplevde minst en biverkning.
Muntorrhet var den vanligaste och mest förekommande biverkningen hos alla tre grupper.
Inga försökspersoner som intog solifenacin upplevde minnessvårigheter, jämfört med oxybutynin 4% och placebo 4,5%. Psykiska störningar utvecklades hos 8,7% av försökspersonerna som administrerade solifenacin och 4% av de som intog oxybutynin, jämfört med placebo där ingen visade tecken på sådana biverkningar (se tabell 4).
Slutsats Varken denna studie eller tidigare undersökningar har kunnat visa att solifenacin har potential att orsaka kognitiv försämring hos äldre och författaren föreslår att vårdpersonal kan känna sig säkra i att förskriva solifenacin mot inkontinens till äldre patienter, då man inte har kunnat observera tydliga risker av solifenacin.
11 Tabell 4. Frekvens av centrala biverkningar vid administrering av olika läkemedel.
Biverkning Solifenacin 5 mg (n = 23)
Oxybutynin 10 mg (n = 25)
Placebo (n = 22)
Alla 14 (60,9%) 21 (84,0%) 11 (50,0%)
Balansrubbningar 2 (8,7%) 0 0
Minnessvårigheter 0 1 (4,0%) 1 (4,5%)
Synrubbningar 3 (13,0% 4 (16,0% 0
Psykiska störningar 2 (8,7%) 1 (4,0%) 0
Alla = alla möjliga typer av biverkningar summerade till en variabel.
Studie 5: Andre et al. Anticholinergic exposure and cognitive decline in older adults: effect of anticholinergic exposure definitions in a 3-year analysis of the multidomain Alzheimer preventive trial (MAPT) study [16].
Syfte Studien hade i syfte att studera långtidseffekten av den antikolinergiska bördan i förhållande till kognitiv nedsättning hos äldre patienter.
Metod I en randomiserad kontrollerad studie gjordes en undersökning med en studiepopulation på 1680 individer. Data hämtades från MAPT (Multidomain Alzheimers Prevention Trial) och studien pågick i 3 år mellan åren 2008 och 2011.
Inkluderingskriterier omfattades av minnesproblem, låg gånghastighet, begränsat IADL samt patienter fria från demens, bestämt enligt MMSE (>23). Urvalet randomiserades i grupper och hade uppföljning varje 6 månader inom loppet om 3 år. Vid uppföljningsbesöken dokumenterades alla läkemedel som används, receptfria som receptbelagda samt datum för in- och utsättning av dessa. Den antikolinergiska bördan beräknades genom fyra skalor Duráns lista samt ACB, ARS och ADS. Duráns lista består av betygen 0, 1 för lågpotenta och 3 för högpotenta antikolinergika och ACB-, ARS- och ADS- skalorna har respektive ett betygssystem mellan 0-3, där 0-1 är lågpotenta och >1 är medel/medelhögt potenta antikolinergika.
Vidare beräknades den kumulativa antikolinergiska användningen genom summan av alla poäng för beräkning av den antikolinergiska bördan. Den kognitiva förmågan mättes vid baseline och vid uppföljning genom neurokognitiva tester, i vilka prövar följande:
Orientering, via de 10 första frågorna av MMSE, betygsatt 0-10.
Episodiskt minne, genom FCSRT (Free and Cued Selective Reminding Test) betygsatt mellan 0-96.
Exekutiv funktion & uppmärksamhet via WAIS-R (Weschler Adult Intelligence Scale-Revised) mellan 0-93.
Muntligt flyt
Generellt indikerar högre betyg av samtliga variabler ovan bättre kognitiv funktion. Vid uppföljning beräknades nya poäng och sammanställdes till ett så kallat z-score (z-score = (observerade poäng - medelpoäng från baseline) / baseline SD (standardavvikelse)). Z- score bedömdes som ett känsligt mätningsverktyg för förändringar hos deltagare med normal kognition och förändring av z-score kan innebära försämrad kognition. Resultatet stratifierades utifrån sociodemografiska variabel som ålder, kön, utbildningsnivå, hinder i ADL, samsjuklighet och antal läkemedel (ej antikolinergika) 0, 1-4 eller >5.
Resultat Av de 1680 deltagare som randomiserades, inkluderades 1396, och 1261 (90,3%) fullföljde hela undersökningen. Studien hade många bortfall som avslutade interventionen av olika skäl som biverkningar och andra skäl. Urvalet delades in i två undergrupper beroende på testresultaten på kognitionen; den ena gruppen med icke-kognitiv nedsättning (n=504) vid baseline och andra gruppen med kognitiv nedsättning (n=892).
12 Deltagarna i denna undersökning bestod av 83,1% av populationen från MAPT-studien.
Medelåldern var 75 år och majoriteten var kvinnor (64,4%). Vanligaste antikolinergika var tramadol, furosemid och paroxetin (antikolinergiskt potent klass 1). 280 (20%) av deltagarna definierades som kognitivt nedsatta efter 12 månader, när ett nytt z-score jämfördes med det från baseline observerades en nedsänkning på -0,236. Mellan månad 12 och 24 hade 396 deltagares z-score sänktes med minst 0,236. Vidare gick 216 andra deltagares z-score ner med minst 0,236, mellan månad 24 och 36. Hos totalt 892 deltagare (64%) försämrades kognitionen enligt förändring av z-score. Skillnaden i MMSE mellan grupp med normal kognition och nedsatt kognition var signifikant (0,018). Det noterades också en signifikant skillnad mellan grupperna när det gällde variabeln WAIS-R och FCSRT som utvärderade den exekutiva förmågan och uppmärksamheten respektive det episodiska minnet (p-värde = 0,06 respektive p-värde= <0,001, se tabell 5).
Tabell 5. Medelvärde av resultaten på de neurokognitiva testerna hos två undergrupper vid uppföljning.
Kognitivt kompetenta
(n=504)
Kognitivt
nedsatta (n=892) p-värde
MMSE 29,0 28,0 0,018
CNT 26,0 +/- 6,9 26,3 +/- 7,6 0,432
WAIS-R 38,8 +/- 9,3 37,7 +/- 10,1 0,062 FCSRT 75,0 +/- 8,2 72,3 +/- 9,7 <0,001 Z-score 0,1 +/- 0,6 -0,0 +/- 0,7 0,014 CNT Category Naming Test
FCSRT Free and Cued Selective Reminding Test MMSE Mini Mental State Examination
WAIS-R Weschler Adult Intelligence Scale-Revised
Enligt Duráns skala observerade man en lägre utbildningsnivå, lägre z-score och överlag användning av fler läkemedel bland individerna som bedömdes exponerade för antikolinergika. De flesta med antikolinergiska läkemedel klassades som 1, eller lågpotenta.
Den antikolinergiska exponering mellan icke-kognitivt nedsatta (15,5%) och kognitivt nedsatta (17,1%) visade ingen betydlig signifikant skillnad (p-värde = 0,436), se tabell 6.
Ingen märkvärd signifikant skillnad eller samband mellan antikolinergisk exponering, oavsett vilken skala som användes, med kognitiv försämring. Individer med maximalt ARS betyg på 1 hade en signifikant större risk för försämrad kognition (p-värde = 0,033). ACB visade också en signifikant skillnad i kognitionen efter insättning av antikolinergika (p- värde = 0,02). Dessa fynd var unika för patienterna som inte tog antikolinergika vid baseline men började behandlas under studiens gång.
Slutsats Långtidsanvändning av antikolinergika i tre år bland äldre patienter har inte kunnat associeras med kognitiv nedsättning, bekräftat av samtliga använda mätskalor.
Vidare föreslår författaren att uppmärksamhet är ytterst viktigt vid förskrivning av antikolinergika på grund av dess biverkningsprofil och att bedöma risk-nyttan innan insättning av PIM och framförallt antikolinergika, för en mer säker och optimal läkemedelsbehandling.
13 Tabell 6. Andel som använder antikolinergika av det totala urvalet och i undergrupperna, enligt olika mätskalor som bedömer antikolinergisk exponering.
Skala Totalt
(n=1396) Kognitivt kompetenta
(n=504)
Kognitivt nedsatta (n=892)
p-värde
Durán 16,0% 17,1% 15,5% 0,436
ARS 7,4% 7,9% 7,1% 0,549
ADS 23,5% 25,0% 22,6% 0,319
ACB 21,9% 24,0% 20,7% 0,156
ACB Anticholinergic Cognitive Burden ADS Anticholinergic Drug Scale ARS Anticholinergic Risk Scale
Tabell 7. Frekvens av läkemedel, fysisk förmåga i ADL och demenstestning genom CDR.
Kognitivt kompetenta (n=504)
Kognitivt
nedsatta (n=892) p-värde Antal läkemedel (ej
antikolinergika):
0 7,3% 4,9% 0,165
1-4 46,8% 49,2% 0,165
>5 45,9% 45,9% 0,165
IADL
<8 25,0% 29,5% 0,077
8 75,0% 70,5% 0,077
CDR
0 64,5% 54,4% <0,001
0,5 35,5% 45,6% <0,001
CDR Clinical Dementia Rating
IADL Instrumental Activities of Daily Livings
Studie 6: Barker A, Jones R, Prior J, Wesnes K. Scopolamine-Induced Cognitive Impairment as A Predictor of Cognitive Decline in Healthy Elderly Volunteers: A 6-Year Follow-up [17].
Syfte Syftet var att utreda om skopolamin, ett antikolinergikum orsakar kognitiv försämring i framtiden.
Metod En prospektiv kohortstudie från 1990 där det rekryterade urvalet administrerades skopolamin, för att efter 6 år mäta den kognitiva statusen och dokumentera påverkningen av antikolinergika på äldre människor. Urvalet bestod av 24 friska äldre frivilliga som administrerades 0,2 mg skopolamin, ett antikolinergika, subkutant. Därefter administrerades deltagarna antigen oral cycloserine eller placebo. Kognitiva statusen mättes från baseline och hela tiden för att mäta så exakt minskning av kognitionen som möjligt. CDR (clinical dementia rating) och MMSE användes för att beräkna detta. CDR prövar reaktionshastigheten, uppmärksamhet, hastighet till igenkänning, minnesförmåga, med fler. P-värdet för statistisk signifikans bestämdes till <0,05.
14 Resultat Av 24 deltagare, fullföljde 16 undersökningen. Orsaken till de 8 bortfallen var död, sjuklighet, flytt samt indraget samtycke. Mellan baseline och uppföljning var över 6 år. Vid uppföljningen observerades att MMSE fortfarande låg högt (medelvärde 29,5 jämfört med 29,75 vid baseline). Ingen av deltagarna fick MMSE >28 vid uppföljning. CDR prövningarna vid uppföljning visade inga statistiskt signifikanta skillnader jämfört med baseline. En liten sänkning observerades men bedömdes osäker på grund av det höga antalet på utfallen (33%) som inte fullföljde studien samt att minskningen av CDR, med hänsyn till det stora mellanrummet mellan baseline och uppföljningen (6,5 år) inte är relaterat till läkemedelsanvändningen.
Slutsats Neurokognitiva tester vid uppföljning visade till största del oförändrade testresultat, därav konkluderades sambandet mellan antikolinergika och kognitiv nedsättning som inte signifikant relaterat. Dessutom, med hänsyn till det höga bortfallen, försvårar det ännu mer att observera en tydlig korrelation. Författaren menar att antikolinergika inte har potential att orsaka AD.
Studie 7: Isik AT, Celik T, Bozoglu E, Doruk H. Trospium And Cognition in Patients with Late Onset Alzheimer Disease [18].
Syfte Syftet var att utvärdera kombinationsbehandling av trospium och galantamin vid samsjuklighet av inkontinens och AD hos äldre patienter i 6 månaders tid.
Metod I en klinisk studie studerades teorin bakom att ChEI och antikolinergika tar ut varandras effekt eller eventuellt minskar varandras effekter. Undersökningen pågick mellan januari 2006 och oktober 2008 i Turkiet där man valde ut 204 frivilliga från geriatriska vårdavdelningar av totalt 1241 som uppfyllde inkluderingskriterierna.
Exkluderingskriterierna inkluderade MCI, svår demens eller annan typ av demens än AD, överkänslighet mot galantamin eller trospium, njur- eller leverskada eller nedsatt funktion, samt många fler. Urvalet bestod av 204 patienter vid baseline varav 178 fullföljde studien.
Nittionio av dessa var fria från demens och behandlade sin inkontinens (grupp I:
trospium). Fyrtiotre andra drabbades av demens och behandlades (grupp II: galantamin).
Den sista gruppen om 36 patienter led av båda demens och inkontinens varpå behandling av båda tillstånd påbörjades (grupp III: trospium och galantamin). Vid baseline och uppföljningar mättes MMSE, GDS, ADL samt DSM-IV (diagnostic and statistic manual of mental disorders) kriterierna, allt för att följa utvecklingen av den kognitiva funktionen.
Skillnader bedömdes signifikanta vid p-värde <0,05.
Terapi och tolerans utvärderas av geriatriker, GPI (global perception index), PSQ (patients’
satisfaction question) och EPI (estimated patients’ improvement), det vill säga både baserat på specialists bedömning samt självskattning av patienten själv. Trospium var doserat mellan 45-60 mg/dag (Spasmex). Galantamin doserades en gång var fjärde vecka (Reminyl). Dostitrering på upp till 24 mg/dag. Biverkningar av alla tre behandlingsregimen dokumenterades.
15 Tabell 8. Medelvärde av ADL, MMSE och GDS vid baseline och innan initiering av behandling hos tre grupper; Grupp I inkontinens, Grupp II AD och Grupp III som behandlar både AD och inkontinens.
Grupp I (inkontinens /
trospium)
Grupp II (AD /
galantamin) Grupp III (AD + inkontinens /
trospium + galantamin)
ADL 92,0 +/- 0,9 91,2 +/- 1,3 88,0 +/- 2,3
MMSE 27,3 +/- 0,3 21,6 +/- 0,6 21,4 +/- 1,0
GDS 5,8 +/- 0,5 5,6 +/- 0,6 6,1 +/- 0,8
AD Alzheimers sjukdom ADL Activities of Daily Living GDS Geriatric Depression Scale
MMSE Mini Mental State Examination
Resultat För trospium var de vanligaste biverkningarna muntorrhet, förstoppning och trötthet. GPI betygsattes mellan 0-4 där 0: mycket förvärrat tillstånd, 1: förvärrat tillstånd, 2: ingen skillnad, 3: förbättrat tillstånd och 4: mycket förbättrat tillstånd. Skillnad i GPI visade inte vara signifikant mellan grupp I och III (båda ordinerade trospium). Grupp I självskattade 4: 17,8%, 3: 61,6%, 2: 15,1%, 1: 3,0% och 0: 2,0%. Medan grupp III 4: 22,2%, 3: 61,1%, 2: 13,9%, 1: 2,8% och 0: 0%. EPI visade motsvarigt resultat mellan grupp I och III (p-värde >0,05). För PSQ skattades grupp I 49,5% helt tillfredsställda, 45,5% något tillfredsställda och 5,0% inte alls tillfredsställda. I grupp III var 47,2% helt tillfredsställda, 50,0% något tillfredsställda och 2,8% var inte alls tillfredsställda. Sänkt GDS från baseline för både grupp I och III med gemensam faktor, intag av trospium (p-värde <0,05).
Behandling av trospium i grupp III visade samtidigt ökad ADL jämfört med baseline (p- värde <0,05). Även MMSE hade en liten ökning i både grupperna som administrerades med trospium, grupp I och III, dock inte signifikanta skillnader jämfört med baseline.
Slutsats Resultatet visar positiva effekter av kombinationsbehandling och vältolererade behandlingar av trospium och galantamin. Även prevalensen av biverkningar var få, där den mest förekommande var muntorrhet. Studien visade att det antikolinergiska läkemedlet trospium inte hade någon negativ effekt på den kognitiva eller fysiska funktionen. Kombinationsbehandling med antikolinergika och ChEI visade inte heller någon påverkan på kognitionen och författaren menar därav att trospium och galantamin som en lämplig kombinationsbehandling vid inkontinens och AD eller annan demenssjukdom i lindriga stadium. Däremellan föreslår författaren att studier som fokuserar på just biverkningar och interaktioner mellan antikolinergika och ChEI, för att kunna vara mer säker på att en sådan kombinationsbehandling ska bedömas lämplig.
Studie 8: Chase TN, Farlow MR, Clarence-Smith K. Donepezil Plus Solifenacin (CPC-201) Treatment for Alzheimer’s Disease [19].
Syfte Syftet med studien var att utvärdera om MTD (maximala tolererade dosen) av ChEI kan höjas genom kombinationsbehandling med perifera antikolinergika. Sekundärt undersöktes om användandet av antikolinergika kan möjliggöra förbättring av kognitiva funktionen genom ökade doser av ChEI och därav ökad symtomlindring vid AD.
Metod En placebokontrollerad och enkelblindad överkorsningsstudie som utförts i USA mellan augusti 2014 och mars 2016 och gick ut på att användning av donepezil, ett ChEI skulle undersökas tillsammans med det perifert verkande antikolinergikum solifenacin.
Inkluderingskriterier omfattades av patienter mellan 50-89 år, diagnos på AD och deltagare var tvungna att ha skötare eller personlig assistent. Patienter, skötare samt personal som arbetar med studien var alla blindade, med undantag av läkare som
16 ordinerade och kontrollerade doserna. Vid baseline samt uppföljningar eller besök i kliniken mättes kognitiva funktionen genom olika mätverktyg, bland annat MMSE och ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale). Det sistnämnda är en skala som betygsätter olika kognitiva förmågor hos en individ för bedömning av svårighetsgraden av AD.
Insättning av läkemedel och metodiken bakom studien bestod av fyra faser: baseline, titrering av solifenacin i 2 veckor, titrering av donepezil i 12 veckor och upprätthållning av MTD i 12 veckor, studien pågick i totalt 26 veckor. Alla deltagare behandlades med donepezil 10 mg/dag i minst 12 veckor innan studiens start. Patienter som tog memantin 20 mg/dag som engångsdos eller 28/mg som depå i minst 8 veckor innan screening var tillåtna att fortsätta behandlingen under studiens gång. Patienterna fick tillgång till sina mediciner vid besök i kliniken där de tilldelades ett paket med 6 tabletter: 2 likformade tabletter bestående av placebo eller solifenacin och 4 tabletter med placebo eller donepezil.
Startdosen solifenacin 10 mg/dag i en vecka ökades till 15 mg/dag i vecka 2. Startdosen av donepezil bestämdes till 10 mg/dag och ökade veckovis med 5 mg till 25 mg/dag och därefter 5 mg ökning varannan vecka tills en maxdos på 40 mg/dag nås. Patienter som visar tecken på intolerans sänktes omgående till föregående dosering och dokumenterades som MTD för den patienten. Compliance bedömdes till >98% efter beräkning av tabletter.
Resultat Av de som behandlades med memantin innan studiens start, fortsatte 61% av dem sin behandling genom hela studiens gång. Medelvärde på MMSE vid baseline låg på 16,5 +/- 3,1. ADAS-cog poäng visade kognitiv förbättring parallellt med titrering av donepezil dosen. Alla patienter som utvärderades av ADAS-cog visade avsevärt lägre betyg jämfört med placebo (p-värde <0,05). Solifenacin som definieras som perifert verkande antikolinergikum, visade inte ge neuropsykologiska störningar hos någon bland studiepopulationen. Mätning av kognitionen 2 veckor efter insättning av solifenacin visade ingen signifikant skillnad jämfört med baseline. 100% av deltagarna tolererade donepezil 25 mg/dag och 88% tolererade 40mg/dag (p-värde <0,0001). Doseringen kvarstod stabil genom hela studien (cirka 3 månader). Av de som inte tolererade donepezil MTD = 40 mg/dag, upplevde de flesta biverkningar i magtarmkanalen som diarré, illamående och kräkning.
Slutsats Kombinationsbehandling med solifenacin möjliggjorde en dosökning av donepezil på upp till 40 mg/dag hos den största delen av patienterna. Med en större dos, ökar serumkoncentrationen av donepezil och kan således öka exponeringen till hjärnan.
Mätningar på kognitiva och fysiska förmåga visade förbättrade resultat vid uppföljning och därav konstateras solifenacin inte utöva negativa effekter på kognitionen.
17 Sammanfattning av resultaten
I tabell 9 som visas nedan, presenteras sammanställningen av resultaten från de olika studierna som har tagits upp.
Tabell 9. Sammanställning av resultaten från de åtta använda originalartiklarna.
Studie Studietyp Studielängd Utgångspunkt Utfallsmått Resultat
Studie
1 [12] Kohort- och
tvärsnittsstudie 30 månader Effekt av långtids- användning av antikolinergika
ACB, ARS, ADS, Han’s och Chew’s skala samt MMSE och IADL
De med störst kognitiv nedsättning tog i snitt fler antikolinergiska läkemedel (p-värde = 0,03). Dock sågs olika svar beroende på vilken
mätskala som
användes.
Studie
2 [13] Tvärsnittsstudie - Effekt av långtids- användning av antikolinergika
ACB, ARS, SBT och BI
Kognitionen var sämre bland antikolinergika- användare (p-värde 0,006).
Studie 3 [14]
Retrospektiv, longitudinell
studie 12 månader
Effekt av långtids- användning av antikolinergika samt korrelation mellan ACB och ARS
ACB, ARS, MMSE och ADL
Kognitionen var sämre och signifikant högre prevalens av demens vid
exponering av
antikolinergika (p- värde = 0,001).
Studie 4 [15]
Randomiserad, dubbelblindad och placebo- kontrollerad studie
8 månader Kortsiktiga effekter av antikolinergika -
Statistiskt signifikant
sänkning i
uppmärksamhet en timme efter intag av oxybutynin (p-värde = 0,008).
Studie
5 [16] Randomiserad
studie 36 månader Effekt av långtids- användning av antikolinergika
ACB, ARS, ADS, Duráns skala
Ingen signifikant skillnad i kognition mellan antikolinergika- och icke användare.
Statistiskt signifikant sänkt kognition sågs hos nya antikolinergika- användare (p-värde = 0,02).
Studie
6 [17] Kohortstudie 6 år Effekt av långtids- användning av
antikolinergika MMSE och CDR
Relativt oförändrad
kognition av
antikolinergika 6 år senare. Inget samband mellan antikolinergika
och kognitiv
nedsättning.
Studie 7 [18]
Klinisk interventions-
studie 32 månader
Kombinations- behandling av antikolinergika och ChEI
MMSE, ADL, GDS, DSM-IV, GPI, PSQ och EPI
Både grundtillstånden (AD och inkontinens) förbättrades vid kombinations-
behandling med galantamin och trospium. Förbättrade resultat på kognitionen observerades även (p
<0,05).
18 Studie
8 [19]
Enkelblindad, placebo- kontrollerad överkorsnings- studie
30 månader
Kombinations- behandling av antikolinergika och ChEI
ADAS-cog och MMSE
Förbättrad kognition efter kombinations- behandling med
donepezil och
solifenacin (p <0,05).
ACB Anticholinergic Cognitive Burden AD Alzheimers Disease
ADAS-cog Alzheimers Disease Assessment Scale ADL Activities of Daily Livings
ADS Anticholinergic Dose Scale ARS Anticholinergic Risk Scale BI Barthel’s Index
CDR Clinical Dementia Rating ChEI acetylkolinesterashämmare
DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders EPI Estimated Patients’ Improvement
GDS Geriatric Depression Scale GPI Global Perception Index
IADL Instrumental Activities of Daily Livings MMSE Mini Mental State Examination
PSQ Patients’ Satisfaction Questions SBT Short Blessed Test
19
Diskussion
Metoddiskussion
Som redan nämnts, i tidigare avsnitt, användes olika relevanta nyckelord och filter i många kombinationer via MeSH-funktionen i databasen PubMed som däremot gav antingen inga resultat eller alldeles för många med dessutom irrelevanta ämnen. Därför är det högst sannolikt att studier med mer betydelsefulla frågor för denna undersökning har missats.
En förbättring eller lösning hade kunnat vara att spendera mer tid och söka mer effektivt.
Eventuellt hade det kanske varit värdefullt att försöka söka studier på annan databas. Åtta originalartiklar kunde hittas totalt, som bedömdes användbara för denna utredning.
Litteraturstudien är baserad på både intervention- och observationsstudier, som hjälper besvara antingen den ena eller andra frågeställningen för denna undersökning.
Resultatdiskussion
Användning av flera antikolinergiska läkemedel, som i sig inte behöver vara särskilt problematiska, kan tillsammans bidra till en förstärkt antikolinergisk effekt, vilket i sin tur ökar risken för att utveckla en rad olika biverkningar, inte minst kognitiva störningar [3].
Samtidigt finns det teorier om att en större, kumulativ exponering av antikolinergiska läkemedel ökar risken för utveckling av demenssjukdom [8]. I studie 1 observerades användning av fler antikolinergiska läkemedel i snitt, vid störst kognitiv nedsättning och både sämre fysisk som kognitiv funktion vid antikolinergisk exponering [12]. Studie 3 visade också att användning av fler läkemedel bidrog till större antikolinergisk exponering (se tabell 2). Vidare observerade studien försämrad fysisk och kognitiv förmåga samt en betydligt högre prevalens av AD, vid hög antikolinergisk exponering [14]. För studie 1 observerades även prevalens av demens där drygt en tredjedel av studiepopulationen utvecklade AD [12]. Faktumet att den mest kognitivt nedsatta gruppen från studie 1 uppvisade högre poäng (större exponering) på de olika mätskalorna (se figur 1), kan också tolkas som att individerna med stor sannolikhet är kognitivt nedsatt på grund av den antikolinergiska bördan, det vill säga på grund av användning av ett stort antal och/eller högpotenta antikolinergiska läkemedel. I och med detta kan man beskriva resultatet som ju fler eller mer högpotent antikolinergt läkemedel som en individ använder, desto sämre blir den kognitiva förmågan. Detta kan bero på sårbarheten hos äldre som redan nämnts i tidigare avsnitt, känsligheten hos äldre och den ökade fusionen över blodhjärnbarriären som kan öka risken för centrala biverkningar som konfusion och andra kognitiva störningar. Detta kan också jämföras med resultaten från studie 3 där kognitionen är relaterad till polyfarmaci och således den antikolinergiska exponeringen.
Observationen kring prevalensen av AD bland studiepopulationen från studie 3 [12], är inte särskilt vederhäftig. Eftersom risken för demenssjukdom ökar parallellt med stigande ålder [6], är denna observation därav inte informativ bland studiens studiepopulation med en medelålder på 75 år. Resultatet hade varit användbart om fördelningen av demensfallen hade brytits upp mellan de olika kognitivt nedsatta grupperna. I kontrast till detta, har man i studie 3 istället jämfört prevalensen av AD vid låg respektive medel/hög antikolinergisk exponering [14]. Tack vare denna precision kan man tydligt notera ett samband där högre antikolinergisk exponering, troligen på grund av användning av fler och/eller högpotenta antikolinergika visar öka risken för demens markant.
Studie 7 kunde däremot inte påvisa någon korrelation mellan användning av antikolinergiska läkemedel och kognitiv försämring [18]. I studie 8, styrker även denna undersökning indirekt teorin om att antikolinergiska läkemedel orsakar kognitiv försämring inte stämmer [19]. Båda studierna som utvärderade effekten av antikolinergika på kognitionen, kunde inte visa på något samband. Å andra sidan kan utfallet från studie 8 bero på att solifenacin är ett perifert verkande läkemedel som många gånger studerats och visat vara säkert för användning hos äldre och inte har förmåga att påverka kognitionen [15].
20 Studie 1, 2 och 3 noterade stora skillnader i mätresultat av antikolinergisk exponering mellan de olika mätskalorna [12, 13, 14]. Det förelåg en stor skillnad i andel antikolinergika- användare mellan de två olika mätskalorna, ACB och ARS, för samma studiepopulation från studie 2 [13], vilken hade snarlika utfall som studie 3 [14]. I studie 3 var prevalensen av AD tre gånger så stor hos individerna som exponerades för antikolinergika (höga ARS- poäng) jämfört med gruppen som inte var exponerade för antikolinergika (låga ARS- poäng). ACB visade motsvariga resultat där prevalensen av AD förekom betydligt oftare bland antikolinergika-användare. Kognitiva och fysiska förmågan var också bättre bland gruppen som inte exponerades för antikolinergika [14]. Trots att skalorna visar stor varietet mellan sig, kan man ändå se likformiga värden hos dessa, mellan låg och stor exponering.
Detta indikerar att de två mätskalorna, bland annat ACB och ARS inte är särskilt relaterade till varandra och resultaten kan möjligen innebära att skalorna erhåller olika specificitet men kan med fördel utnyttjas samtidigt, då den ena skalan inte utesluter den andra. Vidare indikerar resultatet från studie 2 och 3 med stor sannolikhet att det finns en koppling mellan den antikolinergiska bördan och den kognitiva funktionen, där användning av fler eller mer potenta antikolinergiska läkemedel leder till kognitiv försämring. I sin tur kan detta göra den drabbade mer sårbar för att utveckla demenssjukdom, vilket också kunde ses oftare och i större omfattning bland individerna som använde antikolinergika.
Studie 4 undersökte kortsiktiga effekter av antikolinergika och det observerades inga märkvärda skillnader jämfört med placebo [15]. I kontrast till föregående studie, utvärderades långtidseffekter av antikolinergika i studie 5. Den antikolinergiska exponering mellan kognitivt kompetenta och kognitivt nedsatta individer visade ingen signifikant skillnad heller. Däremot observerades en liten nedsättning i kognitionen hos individer som nyligen börjat använda antikolinergika [16] vilket kan jämföras med de kortsiktiga effekterna som studerades i föregående studie där sänkning i uppmärksamhet kunde ses av oxybutynin [15]. Dessa studier visar att antikolinergika har en viss effekt på kognitionen som däremot inte verkar ge kontinuerlig försämring, med hänsyn till den stabila kognitionen över en period upp till tre år. Å andra sidan kan man tycka att undersökning av korttidseffekter (timmar) av vilket läkemedel som helst, inte är särskilt upplysande. Dels eftersom man med största sannolikhet inte kommer att se helhetsbilden av konsekvenserna av ett visst läkemedel, och dels för att sådana läkemedel sällan används som engångskurer eller i kortare perioder för att korttidseffekter ska vara en relevant utgångspunkt.
I studie 6, där långtidseffekterna av antikolinergika undersöktes, var den kognitiva förmågan också relativt oförändrad från baseline trots det långa mellanrummet om sex år och åldrandet av deltagarna [17]. Däremot, på grund av det höga antalet bortfall, en tredjedel av det ursprungliga urvalet samt den begränsade kvarstående studiepopulationen om 16 individer, är det svårt att uttala sig om resultatet. Däremot måste man ändå erkänna att 16 individer ändå på något sätt är representativt för en population, särskilt med tanke på de snarlika resultaten och få variationer mellan de enskilda deltagarna. Faktum att den kognitiva statusen, visade vara relativt oförändrat efter alla dessa år säger en del om teorin bakom sambandet mellan antikolinergika och försämring av kognitionen. Det innebär att långtidsanvändning av antikolinergika inte är relaterat till eller kan orsaka kognitiv försämring, generellt sett, eller åtminstone för skopolamin och/eller läkemedel med samma betyg på den antikolinergiska aktiviteten enligt de olika poängskalorna. Dessa resultat kan jämföras med studie 5 som också studerade långtidseffekterna i flera år och inte heller kunde se ett samband mellan användning av antikolinergika och påverkan på kognitionen [16].
Vad gäller frågeställningen kring kombinationsbehandling av antikolinergika och ChEI sågs ingen utebliven effekt av varken läkemedel i både studie 7 och 8 där symtomen av AD lindrades och även inkontinensen i studie 7 [18, 19]. I studie 7 noterades förbättring av båda grundtillstånd (AD och inkontinens) och även den kognitiva samt fysiska förmågan visade sig ha förbättrats [18]. Patienterna visade också betydlig förbättring av den kognitiva förmågan i artikel 8 [19]. Detta tyder på att dessa resultat besvarar huruvida kombinationsbehandling av antikolinergika och ChEI är möjlig och till och med att föredra
