Block 17: Endokrin farmakologi och antiinflammatoriska medel

(1)

Block 17: Endokrin farmakologi och antiinflammatoriska medel

Lärare Ämne

Lars Westberg HRT/P-piller/Androgener

Pierre Cronell Glukokortikoider, Nya antiinflammatoriska medel Agneta Ekman Antihistaminer. Behandling av diabetes

Elias Eriksson Manlligt/kvinnligt beteende Hans Nissbrandt Thyroideahormon

Hans Nissbrandt NSAID´s

(2)

Könshormoners farmakologi

Lars Westberg

Sektionen för farmakologi

Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Göteborgs universitet

lars.westberg@pharm.gu.se

(3)

Könshormoners farmakologi - disposition

ESTROGEN OCH PROGESTERON Fysiologi

Farmakologi:

Estrogenterapi

- HRT

- antikonception - övriga indikationer

Gestagen

Antiprogesteron Antiestrogener ANDROGENER Fysiologi

Androgenterapi Anabola steroider Antiandrogener

(4)

Kolesterol

Pregnenolon

Progesteron

17αOH- progesteron

17αOH- pregnenolon

Estron Estradiol

Androstenedion Dehydro- epiandrosteron

Testosteron Estriol

Dihydro- testosteron

5alfa-reduktas

Aromatas

Syntes

CYP17

(5)

• Estradiol: ovariellt, mest potent

• Estron: menopausala estrogenet

• Estriol

• Syntes:

- Män/Premenopausala kvinnor – gonader, binjure, fettväv m.m.

- Postmenopausala kvinnor – binjure, fettväv

• Transport i blodet: bundet till albumin, SHBG eller som fritt estrogen

• Receptorer: ER-alfa, ER-beta, Gper

Estrogener

(6)

Estradiolnivåer i serum

40 80 120 160 200

(pmol/l)

Post- meno- pausal Pre-

meno- pausal

women

Elderly Middle-

aged Young

men Adapted from Khosla et al. JCEM, 2001

0

(7)

Verkningsmekanism

(8)

Frisättningsreglering

Hypothalamus

Hypofysen

Äggstockarna +

+

- -

GnRH

LH och FSH

Estrogen Progesteron

(9)

PÖ LH FSH

Follikelfas Lutealfas

Menstruationscykeln

Ägglossning

Menstruation

Östrogen Progesteron

(+östrogen)

Ovulationssfas

(10)

Estrogen

Fysiologiska effekter hos kvinnor:

• Pubertet:

- utveckling av reproduktiva organ, sekundära könskaraktäristika - hämning av skelettets tillväxtzoner

• Reglering av menstruationscykeln

• Reproduktionsorganen:

- stimulerar tillväxt av endometriet - ökar tubulär kontraktilitet

- gör cervixsekretet mer genomträngligt för spermier

• Metabola effekter:

- stimulerar benmassan - påverkar lipidmetabolism

• Koagulationssystemet: ökad risk för koagulation

• CNS: neuroprotektiva effekter, humörpåverkan

(11)

Progesteron

Fysiologiska effekter hos kvinnor:

• Pubertet:

- brösttillväxt

• Reglering av menstruationscykeln

• Reproduktionsorgan:

- utvecklar det sekretoriska endometriet - minskar tubulär kontraktilitet

- cervixsekretet görs mindre genomträngligt för spermier

• Graviditet

• CNS: humörpåverkan

(12)

Farmakologi:

estrogen, gestagen

• Estrogener:

- endogena: estradiol, estron, estriol - övriga molekyler med effekt på

estrogenreceptorer

• Gestagener:

- endogent: progesteron

- övriga molekyler med effekt på

progesteronreceptorn

(13)

Hormone Replacement Therapy (HRT)

Hormonell

substitutionsbehandling

efter menopaus

(14)

Hormone Replacement Therapy (HRT)

• Behandlingsregimer - Estrogen

- Estrogen och Gestagen

- Kontinuerlig eller sekventiell behandling

• Beredningsformer - Tabletter

- Depotplåster - Implantat

- Vaginalt inlägg

(15)

Menopausala besvär

Symtom

- Blodvallningar - Svettningar

- Hjärtklappning

- Humörsvängningar, depression - Sömnlöshet

- Vaginal slemhinneatrofi - Urinvägsbesvär

 HRT har god effekt på dessa symtom

(16)

- Osteoporos

- Kardiovaskulärsjukdom

- Demens, Alzheimerssjukdom

Ökad sjukdomsrisk efter menopaus

(17)

HRT och osteoporos

(18)

Menopaus = estrogenbrist.

•”Post-menopausal osteoporosis”

•(Albright et al, Trans Assoc Am Phys, 1940)

•

Fuller Albright, 1900-1969

(19)

Estrogen och skelett - djurmodeller

Ovariectomy (ovx)  menopaus = estrogen deficiency



Trabecular bone trabecular thickness

Börjesson A E et al. PNAS 2011;108:6288-6293



Cortical bone

endosteal bone formation

 cortical thickness

(20)

Estrogen

Bone

Indirect effects Direct effects

- Calcium homeostasis - Immune system

- Other…

- Osteoclasts - Osteoblasts - Osteocytes

- Decreased bone turnover

Estrogen och skelett - mekanismer

(21)

HRT och kardiovaskulärsjukdom

(22)

Coronary Artery Intimal Area (mm2 )

*P < .05 vs control.

Adapted from Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5396-404.

Coronary Artery Atherosclerosis: Effect of Estrogen (CEE) and Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) in Postmenopausal Monkeys

(n = 31) (n = 27) (n = 29)

P = NS

*

(23)

Observational Studies of Cardiovascular Disease Risk and ERT/HRT

0.25 0.50 1.0 2.0 4.0

Grodstein (1999) Swedish cohort Grodstein (2000) Nurses’ Health Study Varas-Lorenzo (2000)

Relative Risk (95% CI)

ERT HRT Rosenberg (1993)

Mann (1994) Psaty (1994) Sidney (1997)

(24)

Women’s Health Initiative (WHI)

Set of clinical trials

Aim: Role of HRT (estrogen) for cardiovascular disease, fracture risk, breast and colon cancer Age: 50 - 79 years (mean 63,5)

Treatment: - Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) vs.placebo - Estrogen (CEE) vs. placebo

Duration: 5,2 years

Number: > 16 000 women Results:

Beneficial effect on bone mass and decreased fracture risk.

Ended prematurely due to increased risk of breast cancer,

cardiovascular disease and dementia

(25)

"hazard ratio" 95% CI

Estrogen/Gestagen Estrogen

Cardiovascular Dis. 1.29; 1.0-1.59 0.91; 0.75-1.12 Deep V. Thrombosis 2.11; 1.58-2.82 1.47; 1.04-2.08

Stroke 1.41; 1.07-1.72 1.39; 1.10-1.77

Breast cancer 1.26; 1.00-1.59 0.77; 0.59-1.01

Fractures 0.66; 0.45-0.98 0.70; 0.63-0.79

Colon cancer 0.63; 0.43-0.92 1.08; 0.75-1.55

WHI studies – E/G and E-only arms

(26)

Indikation:

- Osteoporos

Förebyggande HRT

(27)

Risker med HRT

• Bröstcancer

• Livmodercancer

• Ventrombos

• (Kranskärlssjukdom)

(28)

Endometrial hyperplasia after 12 months treatment

1mg E

2

(n=296)

0.1 mg NETA (n=294)

0.25mg NETA (n=291)

1mg E

₂

+ 0.5mg NETA (n=295) Women with

histological

evaluation 247 249 251 241

Endometrial

hyperplasia 36 (14.6%) 2 (0.8%) 1 (0.4%) 1 (0.4%)

* significantly (p<0.001) different from 1mg E₂

* * *

1mg E

₂

+

1mg E

₂

+

Kurman RJ et al , 2000

 gestagen-tillägg förebygger riskökning

för endometriecancer

(29)

SERM - Selektiva

estrogenreceptormodulatorer

• Preparat: raloxifen

• Indikationer

- Osteoporosprofylax till postmenopausala kvinnor

• Verkningsmekanism

- Vävnadsselektiv effekt, både agonist och antagonist

• Biverkningar

- Venös tromboembolism, blodvallningar

(30)

Endometrium Bröst Ben

Estrogen +++ +++ +++

Tamoxifen + - +

Raloxifen - - ++

SERM – Verkningsmekanism

(31)

Tibolon

• Indikationer

- Menopausala besvär - Osteoporosprofylax

• Verkningsmekanism

- Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgen-

effekter

(32)

ER ER

PR AR

Tibolon – Verkningsmekanism

(33)

Tibolon

• Indikationer

- Menopausala besvär - Osteoporosprofylax

• Verkningsmekanism

- Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgen-

effekter

• Biverkningar/Risker

- Endometriecancer, Stroke, Bröstcancer

(34)

Antikonception

Kombinationspreparat Gestagenpreparat

Akut p-piller

(35)

Antikonception

Effektivitet

Glömskemarginal

Biverkningar

(36)

Metod Pearl Index

Kombinerade hormonella metoder 0,5–1,5

Oralt mellandosgestagen 0,5–1,5

Oralt lågdosgestagen 2–6

Högdosgestagen för injektion 0,1–0,5

Subkutana implantat 0,1–1,0

Hormonspiral 0,2–0,6

Kopparspiral (kopparyta >250 mm2) 0,7–1,0

Kondom 3–14

Pessar 6–20

Naturlig familjeplanering 2–20

Laktationsamenorré 0,8–1,2

Sterilisering (kvinna/man) 0,1–0,5

(37)

Antikonception

• Verkningsmekanism

- Estrogen hämmar FSH sekretion via negativ feed-back och därmed även follikelutvecklingen

- Gestagen hämmar LH sekretion via negativ feed-back och därmed även ovulationen

- Gestagen gör cervixsekret mindre genomträngligt för spermier - Estrogen och gestagen tillsammans påverkar endometriet så

att implantation av befruktat ägg försvåras.

(38)

PÖ LH FSH

Follikelfas Lutealfas

Menstruationscykeln

Ägglossning Menstruation

Östrogen Progesteron

(+östrogen)

Ovulationssfas

(39)

Antikonception

• Kombinationspreparat

- Estrogen: ethinylestradiol - Gestagener:

2:a generat..: testosteronderivat – levonorgestrel 3:e generat.: progesteronderivat – desogestrel 4:e generat.: spironolaktonderivat – drospirenon

- Beredningsformer:

tablett, vaginalinlägg, depotplåster

- Cyklisk dosering

(40)

Antikonception

• Kombinationspreparat

- Estrogen: etinylestradiol, estradiolvalerat - Gestagener:

2:a generat..: testosteronderivat – levonorgestrel 3:e generat.: progesteronderivat – desogestrel 4:e generat.: spironolaktonderivat – drospirenon

- Beredningsformer:

tablett, vaginalinlägg, depotplåster - Uppehåll för blödning

- Cyklisk dosering

(41)

Dos

Dag

Monofaspreparat

1 7 14 21 ^Dag

Trefaspreparat

Gestagen Estrogen

Dos

Estrogen Gestagen

Kombinationsprep - Tabletter

Monofasiska vs. di-/trifasiska

(42)

Gestagenmetoder

• Tabletter

Lågdosgestagen (Minipiller) Mellandosgestagen – Tas alla dagar - Tas alla dagar

– Begränsad effekt på ägglossning - Effekt på ägglossning – Ffa sekundära effekter (Cerazette^®)

(Mini-Pe^®)

• P-stav

– Implantation subkutant, effekt beroende av vikt – Kan bäras i 3-5 år

– Fullständig hämning av ovulationen (Implanon^®, Norplant^®)

• P-spruta

– Ges var tredje månad

– Fullständig hämning av ovulationen (Depo-Provera^®)

• P-spiral

– Intrauterint

– Lokal gestageneffekt (Levonova^®)

(43)

Biverkningar vid antikonception

• Estrogenberoende

- Illamående, ödem, bröstspänning

• Gestagenberoende

- Ökad aptit/viktökning, nedstämdhet/depression, minskad sexualdrift, benkramper

• Estrogen & Gestagen-beroende

- leverpåverkan, blödningsrubbningar

Interaktioner

Antibiotika och antiepileptika kan påverka nedbrytning av

hormonerna och således också dess effekter

(44)

• Djup ventrombos

• Bröstcancer

• (Hypertension)

• (Hjärtinfarkt/Stroke)

Risker med antikonception

(45)

Positiva hälsoeffekter av kombinationspreparat

Minskad risk för:

Endometriecancer Ovarialcancer

Minskad förekomst av:

Dysmenorré, PMS, benigna ovarialcystor, rikliga

menstruationsblödningar, anemi

(46)

Akut p-piller

- Postkoitalantikonception

• Yuzpe-metod

- högdos av estrogen + gestagen

• Gestagen-metod

- Levonorgestrel - Norlevo

^®

, Postinor

^®

Tas så snart som möjligt efter oskyddat samlag, inom 3 dygn.

Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback

• Progesteronreceptor-modulerare - Ulipristal - ellaOne

^®

Tas inom 5 dygn

Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback ; hämmar follikelutvecklingen via direkta effekter på follikeln; hämmar implantation av ägg

(47)

Övriga indikationer för estrogen/gestagen-terapi

• Primär hypogonadism

• Primär amenorre

- cyklisk behandling med estrogen och gestagen ger artificiel cykel

• Behandling av transsexuella

• Endometrios

(48)

Endometrios

Orsak: Endometrievävnad växer utanför uterus;

ofta på äggstock, äggledare, närliggande bukhinna.

Vävnaden blöder vid menstruation och vilket kan orsaka inflammation, buksmärtor och infertilitet.

Behandling: Endokrinbehandling syftar till att minska estrogensyntes i äggstockarna.

Måttliga besvär:

- Kombinerade p-piller Svåra smärtor:

- Gestagen-preparat; tablett, injektion

- GnRH-analog

(49)

Antiprogesteron

• Indikation: ”abortpiller” - Används upp till 9:e graviditetsveckan

• Preparat: Mifepriston, ges ihop med prostaglandin-analog som ger

kontraktioner i livmodern.

• Verkningsmekanism:

- Progesteronreceptor-antagonist.

(50)

Antiestrogener

• Estrogenreceptorantagonister

• Aromatashämmare

(51)

• Hormonberoende bröstcancer

1. Estrogenreceptor-antagonist – tamoxifen 2. Aromatashämmare – anastrozole

• Infertilitet beroende på avsaknad av ovulation

1. Estrogenreceptor-antagonist – klomifen - Hämmar negativ-feedback vilket gör att

LH/FSH sekretionen induceras

Antiestrogen

(52)

Frisättningsreglering

Hypothalamus

Hypofysen

Äggstockarna +

+

- -

GnRH

LH och FSH

Estrogener och progesteron

(53)

Androgeners farmakologi - disposition

ANDROGENER Fysiologi

Androgenterapi

Anabola steroider

Antiandrogener

(54)

Kolesterol

Pregnenolon

Progesteron

Estron Estradiol

Androstenedion Dehydro- epiandrosteron

Testosteron Estriol

Dihydro- testosteron

5alfa-reduktas

Aromatas

Syntes

CYP17

(55)

Androgener

• Testosteron

• Dihydrotestosteron - Mest potent

• Androstenedion

• Dehydroepiandrosteron (DHEA)

• Binder till androgenreceptorn

• Syntes i testiklar, ovarier, binjuren, fettväv

• Transport i blodet: albumin, SHBG eller

som fritt testosteron

(56)

Frisättningsreglering

Hypothalamus

Hypofysen

Testiklarna + + -

-

GnRH

LH och FSH Testosteron

(57)

(58)

Androgener

• Fysiologiska effekter:

1. Prenatal könsdifferentiering

- Utveckling av de manliga könsorganen - Utveckling av prostatan och sädesblåsan

(59)

Androgener

2. Pubertet:

- Snabb längdtillväxt, mognad av benstommen, mognar färdigt och individen stannar i växten

- Tillväxt av käkbenen, ommodellering av ansiktsben - Ökad muskelmassa och muskelstyrka

- Fetare hud och hår, acne - Fler röda blodkroppar

- Förändrad, vuxen kroppslukt

- Tillväxt av kroppsbehåring (kön, ansikte, armhåla, bröst) - Djupare röst

- Könsdriften ökar och erektioner förekommer oftare

- Tillväxt av vävnad som behövs för spermatogenesen i testiklarna, fertilitet

- Tillväxt av prostatan

(60)

Androgener

3. Vuxen ålder

- Uppehållande av muskelmassa och styrka - Uppehållande av mental och fysisk energi - Hämmar hårtillväxt på huvudet

- Stimulerar hjärnaktivitet och kognitiv förmåga - Uppehåller könsdrift och erektionsfrekvens

- Fortsatt tillväxt av prostatan

(61)

Androgenterapi

• Indikationer

- Pojkar som inte utvecklar pubertet pga hypogonadism

- Män som har låga testosteronnivåer pga hypogonadism

Hypogonadism:

- Primär hypogonadism – testisinsufficiens - Sekundär hypogonadism –

hypofys/hypothalamus-insufficiens

(62)

Androgenterapi

Symptom vid hypogonadism:

- Ofullständig utveckling av könsorgan - Låg sexlust

- Få spontana erektioner - Lite kroppsbehåring

- Små testiklar

- Infertilitet, få spermier - Gynekomasti

- Låg benmasse-densitet, osteopros - Begränsad muskelmassa och styrka - Värmevallningar

 Typ och svårighet av symtom varierar

mellan pojkar och män

(63)

Androgenterapi

Indikationer:

- Nedsatt libido hos kvinnor

(64)

Androgenterapi

Preparat:

- Testosteron

- Anabola steroider

- Selektiva androgenreceptormodulatorer Beredningar:

- oral, intramuskulär injektion, plåster, gel

(65)

Anabola Androgena Steroider (AAS)

Syntetiska derivat av testosteron med en stark

anabol effekt och en svagare androgen effekt

(66)

Antiandrogener

• GnRH-analoger

• GnRH-antagonist

• Androgenreceptorantagonist

• 5-alfa-reduktashämmare

• Androgensynteshämmare

(67)

GnRH-analoger

• Indikationer:

- Prostatacancer

• Preparat:

- Goserelin mfl

- [Flutamid + GnRH-analog]

• Verkningsmekanism

- Kontinuerlig tillförsel ger nedreglering av GnRH receptorer i hypofysen vilket ger minskad

testosteronproduktion från testis.

(68)