ReumaBu ll etinen
svensk reumatologisk förening nummer 100 • 6/2014
R B VE T EN SK AP
www.svenskreumatologi.se
Ansvarig utgivare Ralph Nisell
Reumatologiska kliniken Karolinska Universitetssjh 171 76 Stockholm Tel 08-517 760 93 ralph.nisell@karolinska.se Redaktörer Inger Gjertsson
Docent, överläkare Avd för reumatologi och inflammationsforskning Göteborgs Universitet Box 480, 405 30 Göteborg Tel 0730-24 67 25 inger.gjertsson@rheuma.gu.se
Solveig Wållberg Jonsson
Professor, överläkare Reumatologkliniken, Norrlands universitetssjukhus 901 85 Umeå
Tel 0730-68 55 74 solveig.wallberg.jonsson@
medicin.umu.se
Thomas Mandl
Docent, överläkare Reumatologiska kliniken Skånes Universitetssjukhus thomas.mandl@med.lu.se
Jon Lampa
Docent, överläkare Reumatologiska kliniken Karolinska Universitetssjh 171 76 Stockholm jon.lampa@karolinska.se Produktion Mediahuset i Göteborg AB
Marieholmsgatan 10C 415 02 Göteborg www.mediahuset.se Tel 031-707 19 30 Annonser Dan Johansson
dan@mediahuset.se Layout Eva-Lotta Emilsdotter
lotta@mediahuset.se
Tryck ÅkessonBerg AB
Box 148 361 22 Emmaboda www.akessonberg.se Distribution Distribueras som posttidning
ISSN 2000-2246 (print) ISSN 2001-8061 (online)
Utgivningsplan 2014
Nummer Manusstopp Utgivning Nr 1 RB 24 januari 28 februari Nr 2 RB 7 februari 19 mars Nr 3 RB Vetenskap 7 mars 16 april Nr 4 RB 22 april 28 maj Nr 5 RB 1 september 8 oktober Nr 6 RB Vetenskap 30 september 5 november Nr 7 RB 10 november 18 december
www.svenskreumatologi.se
ReumaBulletinen är Svensk Reumatologisk Förenings tidskrift och utkommer med sju nummer per år
Innehåll · 6/2014
3 Redaktören har ordet
4 Cutting edge - Systemic Lupus Erythematosus 8 Lupusnefrit - Var står vi idag?
10 Blockering av typ I Interferon - framtidens behandling vid SLE?
13 Den vaskulära processen vid SLE
15 Antifosfolipidantikroppar, viktiga, men ofta förbisedda riskfaktorer för kärlskador - inom och utom reumatologin
18 Trombocyten - den bortglömda immuncellen vid reumatisk sjukdom
21 Därför stiger inte CRP vid aktiv SLE
24 Trötthet vid systemisk lupus erythematosus 26 Praktiska erfarenheter av belimumab från ett
svenskt SLE center
29 Biologiska läkemedel för SLE 33 Projektarbete: Antinukleära
antikroppar (ANA)
35 Aktuell avhandling: Bacteria - host interplay in Staphylococcus aureus infections
36 Reumakalender
Omslagsbild: Montage, Bilder från Fotolia
ReumaBu ll etinen
RB VETENSKAP
S
ystemisk lupus erythematosus, eller bara lupus, är en av reumatologins mest mångfa- cetterade sjukdomar, men vad kan man vänta sig när det finns elva kliniska och sex im- munologiska kriterier och patienten har diagnosen om vederbörande uppfyller minst 4 av dessa? Konstigt egentligen att vi får ihop det till en enda sjukdomsdiagnos! Som ni säkert alla vet är lupus latin och betyder varg. Termen har använts för att beskriva ulcererande sår i ansiktet med olika genes t ex tuberkulos (lupus vulgaris) och det som vi idag kallar SLE.Jag har funderat över varför man använt ordet lupus, ser utslagen ut som vargbett? Eller var vargbett i ansiktet mycket vanliga förr i tiden? Enligt den vetenskapliga källan Wikipe- dia så beskrevs lupus på 1590-talet som ”a malignant ulcer quickly consuming the neather parts; ... very hungry like unto a woolfe”. Så ordet lupus kanske mer är en beskrivning av en sjukdoms egenskaper än dess utseende.
I och med att amerikanen Hargraves år 1948 upptäckte lupus erythematosus cellen, LE-cellen startade en ny era inom SLE diagnostik. LE-cellen är en neutrofil eller makrofag som fagocyterat kärnmaterial från en annan cell. Idag mäter vi inte LE-celler, men väl dess efterföljare, kärn-antikroppar (ANA) och forskning kring detta fortgår.
SLE drabbar i stort sett kroppens alla organ. I detta nummer belyser vi sjukdomsmanifest- ationer i hjärta, kärl, njurar och blod genom att ta del av intressant forskning från Umeå, Stockholm och Lund. Vi får också lära oss mer om typ I interferoner, något som kanske kan blockeras vid en framtida behandling?
De sista åren har det (äntligen) kommit nya läkemedel mot SLE och flera av numrets artiklar handlar om detta. Vi får en fantastisk uppdatering om dagens behandling av SLE av ”the Queen of Lupus”, professor Caroline Gordon från Birmingham, England. Vi har låtit just denna artikel få ha kvar sin omfattande referens-lista eftersom den är just omfattande och kan vara mycket användbar för många. Ronald van Vollenhoven ger oss en spännande inblick i vad framtiden har att erbjuda i behandlingsväg och Anders Bengtsson låter oss ta del av erfarenheterna av belimumab från Lund.
Men vår vardag är inte bara molekylär, celler och läkemedel. Hur ofta känner vi oss inte maktlösa inför patientens fråga: ”Jag är så trött, vad skall jag göra?” Lyckligtvis finns det några av oss som funderar mer kring detta och delar med sig av sina resultat i detta num- mer. Vi på redaktionen hoppas att ni i höstrusket njuter av den svenska forskningen som pre- senteras i detta nummer av RB Vetenskap.
Genom INGER GJERTSSON Redaktör REDAKTÖREN · har ordet
Välkomna till ett nytt nummer av RB Vetenskap med tema SLE!
Inger Gjertsson Jon Lampa Solveig Wållberg Jonsson
Thomas Mandl
Redaktörer för RB Vetenskap
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex, heterogeneous autoimmune disease with a wide spectrum of clini- cal manifestations from mild to severe multiple organ/system involvement.
In the last decade, the management of SLE has evolved tremendously, and the- re is increasing data to support the use of a variety of immunosuppressants that should reduce the dependence on corticosteroids to control lupus disease.
H
istorically, cyclophosphamide was the only steroid-sparing agent used for treatment of severe, life-threa- tening major organ involvement. It was the standard of care for induction of remission in severe lupus nephritis (LN) for several decades owing to the ability to slow the progression to end stage renal failure (1, 2) and improve total survival (3). However, the significant side effects with its use, eg infection, infertility and malignancy has led to a search for an alternative tre- atment in LN. The major breakthrough in LN treatment came when mycophenolate mofetil (MMF) was demonstrated to be as effective as IV cyclophosphamide for the induction of remission in lupus nephritis and was associated with less toxicity (4-6).MMF has been included as a standard in- duction treatment for proliferative LN in the latest updated guidelines by American College of Rheumatology (ACR) and Eu- ropean League Against Rheumatism/Eu- ropean Renal Association-European Dia- lysis and Transplant Association (EULAR/
ERA-EDTA) in 2012 (7, 8). Indeed, MMF may possibly be the preferred agent par- ticularly for African-American and Hispa- nic patients as they responded better to MMF than to IV cyclophosphamide (6). As MMF has a more favourable safety profile and does not cause gonadal toxicity (9), it is more acceptable than cyclophosphami- de to women and men in the reproductive age group. However, pregnancy is con- traindicated during treatment with MMF due to its teratogenicity. MMF also has been shown to be more efficacious than azathioprine as a maintenance therapy in LN in the larger and longer study that in- cluded patients from various ethnic/racial backgrounds (10) but not in a European study (11).
MMF also controls non-renal disease manifestations in patients with LN inclu-
ding mucocutaneous, musculoskeletal, cardiovascular/respiratory manifestations and vasculitis (12). Case series and open- labelled studies showed that MMF is effi- cacious in the treatment of haematological or dermatological disease (13). Unfortuna- tely the efficacy of MMF in neuropsychi- atric disease (NPSLE) is less promising (13). As a result, cyclophosphamide re- mains the mainstay of treatment in NPS- LE and MMF should only be considered in patients for maintenance therapy after cyclophosphamide or for those who have mild peripheral neuropsychiatric mani- festations, or are intolerant of, or reluctant to use cyclophosphamide and cannot ac- cess rituximab (14).
Azathioprine, a purine analogue, is usu- ally used as a steroid-sparing agent in mild-to moderate disease and without any major organ involvement (14) and as maintenance therapy after induction with more potent immunosuppressants, such as cyclophosphamide in lupus nephritis or NPSLE (15). It is predominantly a tre- atment of choice for child-bearing age wo- men who wish to get pregnant as it is safe in pregnancy (16).
Calcineurin inhibitors (tacrolimus and ciclosporin) are immunosuppressants which have potential as alternative indu- ction and maintenance treatment in LN (17-19) and various other systemic mani- festation of lupus (20). They may also be used as an adjunct treatment to MMF in LN, especially nephrotic syndrome. This is known as multitarget therapy approach (21, 22). They are particularly useful in pa- tients with cytopenias as they do not cause bone marrow suppression (19, 23). Other- wise, calcineurin inhibitors are usually reserved for refractory SLE or patients intolerant to the standard first line im- munosuppressive treatments, due to con- cerns nephrotoxic effects with long term use (more than 5 years) and limited data available in the literature.
Methotrexate is particularly useful in managing inflammatory arthritis (24) and may improve SLE cutaneous disease (25) and pleuropericarditis (14). A small open label study (26) and randomized control- led trial (27) have also reported the benefi- cial effect of leflunomide in mild-modera- te SLE disease, particularly patients with inflammatory arthritis.
The antimalarial, hydroxychloroquine
was the first therapy that was approved specifically for SLE in 1955. It is still re- commended as essential treatment in all lupus patients at doses up to 6.5 mg/
kg daily. Apart from its efficacy in muco- cutaneous disease and serositis, it reduces the risk of SLE flares (28), prevents renal involvement in SLE and improves renal outcome in LN patient (29). The benefits extend beyond the immunomodulatory effects as HCQ has cardio-protective pro- perties as it has a favourable lipid profile (30) and glucose level in SLE patients (31), with an intrinsic anti-thrombotic effect (32, 33). HCQ use has been associated with an overall reduction in risk of dama- ge accrual (34) and mortality among SLE patients (35). It is safe to use in pregnancy and is reported to reduce the risk of lupus flare in pregnancy and to improve outco- mes in pregnancy (36).
The most exciting development in the treatment of lupus emerged when a more targeted approach, involving T and B cells became the centre of interest in the treat- ment of SLE. Rituximab (anti-CD20), B cell depleting therapy has been used wi- dely in severe and refractory systemic in- volvement of lupus (37). NHS England has approved Rituximab use for SLE patients who fail to respond to or have adverse events to two or more standard immunos- uppressive therapies (one of which should be cyclophosphamide or MMF, or requi- res unacceptably high steroids to prevent flares). Rituximab may be given in combi- nation with cyclophosphamide as part of rapid induction strategy of treatment in SLE patients with severe major system or organ lupus disease (38, 39), but it is not clear that this is better than Rituximab alone and the combination is no longer used routinely.
Belimumab is a human IgG antibody which inhibits the B-lymphocyte stimu- lator (Blys; also known as BAFF), a key survival factor for B-cells was approved by FDA in 2011 for the treatment of SLE. The most appropriate SLE patients for thera- py include seropositive SLE patients with active musculoskeletal and cutaneous di- sease, high anti-dsDNA titre and/or low complement levels despite standard of im- munosuppressive care (40-43). However, it has not been studied in severe active lupus nephritis and CNS lupus. Despite being approved by the FDA, the National
Systemic Lupus Erythematosus
An insight in to the updated treatment and management
CUTTING EDGE · Syahrul Shaharir, Caroline Gordon
CUTTING EDGE · Syahrul Shaharir, Caroline Gordon
Institute for Health and Care Excellence (NICE) still does not recommend the use of Belimumab for SLE in the UK, due to the high cost of treatment, but this deci- sion is still under review.
Other off-label use of novel biologics treatment in SLE include Abatacept (CT- LA4-Ig which inhibits the interaction between APCs and T cells, cytokine pro- duction and subsequent stimulation of B cells) which may have some benefit in preventing polyarthritis flares in SLE (44) and in lupus nephritis (45) but further tri- als are required.
TNF-alpha blockers displayed beneficial effects in refractory LN, skin lesions and arthritis in small open-label experience or case series (46-48). However, it may be only useful for induction treatment as long term treatment with anti-TNF in lupus is still largely unknown and anti-TNF may induce autoantibody formation and drug induced lupus (49). Major concerns with long term anti-TNF in SLE include occur- rence of lymphoma, severe pneumonia, and possibly increased thrombotic risk (50). Other promising biologic agent for lupus which is still under research inclu- des Epratuzumab (humanised anti-CD22 monoclonal antibody (mAb) which targets the regulatory pathway of B-cells). Initial studies demonstrated its efficacy in mode- rate-to-severe SLE, without severe renal and CNS involvement (51,52).
In addition to drug therapy, SLE pa- tients should be educated about their disease to ensure their compliance with the treatment and disease monitoring to reduce accumulation of chronic damage and mortality risk. Exposure to sunlight may precipitate disease flares therefore patients should be advised to wear high sun protective factor (SPF) sunblock and wear protective clothing. Up-to-date im- munisations are vital to prevent infection
as this is the commonest cause of death among lupus patients of all ages. Pregnan- cy should be planned for when the disease is controlled. Patients should be informed about the use of appropriate contracep- tion. Since SLE patients are also at risk of premature cardiovascular disease (CVD), the CVD risk factors should be mana- ged appropriately and the importance of healthy lifestyle (low cholesterol diet, not smoking and exercise) should be reemp- hasized.
Summary
In summary, treatment of SLE has evolved over the past. However, due to the hetero- geneity of the disease, treatment of SLE should be on an individual basis as not every patient will achieve the desired re- sponse to any single treatment modality or protocol. Hopefully current research will enable stratified medicine to be develo- ped so that patients can receive the treat- ment that they are most likely to respond to, rather than the current trial and error approach.
Syahrul Shaharir Department of Rheumatology, City Hospital, Sandwell and West Birmingham Hospitals NHS Trust, Birmingham, B18 7QH, UK Caroline Gordon Department of Rheumatology, City Hospital, Sandwell and West Birmingham Hospitals NHS Trust, Birmingham, B18 7QH, UK Rheumatology Research Group, College
of Medical and Dental Sciences, University of Birmingham, Edgbaston,
Birmingham, B15 2TT, UK p.c.gordon@bham.ac.uk
References
1. Austin HA, 3rd, Klippel JH, Balow JE, le Riche NG, Steinberg AD, Plotz PH, et al.
Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. The New England journal of medicine 314(10):614-9 (1986)
2. Steinberg AD, Steinberg SC. Long-term pre- servation of renal function in patients with lupus nephritis receiving treatment that in- cludes cyclophosphamide versus those trea- ted with prednisone only. Arthritis and rheu- matism 34(8):945-50 (1991)
3. Bansal VK, Beto JA. Treatment of lupus nephritis: a meta-analysis of clinical trials.
American journal of kidney diseases : the of- ficial journal of the National Kidney Founda- tion 29(2):193-9 (1997)
4. Chan TM, Tse KC, Tang CS, Mok MY, Li FK.
Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treat- ment for diffuse proliferative lupus nephritis.
Journal of the American Society of Nephrolo- gy : JASN 16(4):1076-84 (2005)
5. Chan TM, Li FK, Tang CS, Wong RW, Fang GX, Ji YL, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferati- ve lupus nephritis. Hong Kong-Guangzhou Nephrology Study Group. The New England journal of medicine 343(16):1156-62 (2000) 6. Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, Kim MY,
Buyon J, Merrill JT, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. The New England journal of medicine 353(21):2219-28 (2005)
7. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wal- lace WD, Daikh DI, Fitzgerald JD, et al. Ame- rican College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis care & research 64(6):797-808 (2012)
8. Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, Aringer M, Bajema I, Berden JH, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Di- alysis and Transplant Association (EULAR/
ERA-EDTA) recommendations for the ma- nagement of adult and paediatric lupus nephritis. Annals of the rheumatic diseases 71(11):1771-82 (2012)
9. Mak A, Cheak AA, Tan JY, Su HC, Ho RC, Lau CS. Mycophenolate mofetil is as efficacious as, but safer than, cyclophosphamide in the treatment of proliferative lupus nephritis: a
Table 1. Summary of immunosuppressive treatment for SLE
Pharmacological treatment SLE system/organ involvement Hydroxychloroquine All patients. Safe in pregnancy.
Cyclophosphamide Induction of remission in major organ involvement (LN, NPSLE, gut vasculitis) Mycophenolate mofetil (MMF) Induction of remission and maintenance in LN
Steroid sparing: haematological, mucocutaneous, musculoskeletal, vasculitis, cardiovascular/respiratory
Azathioprine Maintenance therapy in LN
Steroid sparing: haematological, musculoskeletal, mucocutaneous, serositis. Safe in pregnancy.
Ciclosporin / Tacrolimus Adjunct treatment to MMF in LN (multi-target therapy)
SLE patients with cytopenias or refractory /intolerance to the standard first line
immunosuppressive treatment.
Methotrexate Musculoskeletal, mucocutaneous, serositis
Leflunomide Musculoskeletal
BIOLOGICS
Rituximab (anti-CD20) Refractory SLE or intolerant to at least two standard immunosuppressive therapies , or require unacceptable high dose of corticosteroids to control the disease.
Belimumab (anti-Blys/BAFF) Musculoskeletal, mucocutaneous with high anti-dsDNA titre and/or low complement levels.
CUTTING EDGE · Syahrul Shaharir, Caroline Gordon
meta-analysis and meta-regression. Rheuma- tology 48(8):944-52 (2009)
10. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. The New England journal of medicine 365(20):1886-95 (2011)
11. Houssiau FA, D’Cruz D, Sangle S, Remy P, Vasconcelos C, Petrovic R, et al. Azathiopri- ne versus mycophenolate mofetil for long- term immunosuppression in lupus nephri- tis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Annals of the rheumatic diseases 69(12):2083-9 (2010)
12. Ginzler EM, Wofsy D, Isenberg D, Gordon C, Lisk L, Dooley MA. Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intrave- nous cyclophosphamide as induction treat- ment for lupus nephritis: findings in a multi- center, prospective, randomized, open-label, parallel-group clinical trial. Arthritis and rheumatism 62(1):211-21 (2010)
13. Mok CC. Mycophenolate mofetil for non-re- nal manifestations of systemic lupus erythe- matosus: a systematic review. Scandinavian journal of rheumatology 36(5):329-37 (2007) 14. Amissah-Arthur MB, Gordon C. Contempo-
rary treatment of systemic lupus erythemato- sus: an update for clinicians. Therapeutic ad- vances in chronic disease 1(4):163-75 (2010) 15. Lee KW, Ng WL, et al. Predictors and out-
come of renal flares after successful cyclop- hosphamide treatment for diffuse prolifera- tive lupus glomerulonephritis. Arthritis and rheumatism 50(8):2559-68 (2004)
16. Ostensen M, Khamashta M, Lockshin M, Par- ke A, Brucato A, Carp H, et al. Anti-inflam- matory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis research & therapy 8(3):209 (2006)
17. Rihova Z, Vankova Z, Maixnerova D, Dostal C, Jancova E, Honsova E, et al. Treatment of lupus nephritis with cyclosporine - an outco- me analysis. Kidney & blood pressure resear- ch 30(2):124-8 (2007)
18. Lee YH, Lee HS, Choi SJ, Dai Ji J, Song GG.
Efficacy and safety of tacrolimus therapy for lupus nephritis: a systematic review of clini- cal trials. Lupus 20(6):636-40 (2011) 19. Griffiths B, Emery P, Ryan V, Isenberg D, Akil
M, Thompson R, et al. The BILAG multi-cen- tre open randomized controlled trial compa- ring ciclosporin vs azathioprine in patients with severe SLE. Rheumatology 49(4):723-32 (2010)
20. McMurray RW. Nonstandard and adjunctive medical therapies for systemic lupus erythe- matosus. Arthritis care & research 45(1):86- 100 (2001)
21. Mok CC, To CH, Yu KL, Ho LY. Combined low-dose mycophenolate mofetil and tacroli- mus for lupus nephritis with suboptimal re- sponse to standard therapy: a 12-month pro- spective study. Lupus 22(11):1135-41 (2013) 22. Bao H, Liu ZH, Xie HL, Hu WX, Zhang HT,
Li LS. Successful treatment of class V+IV lu- pus nephritis with multitarget therapy. Jour- nal of the American Society of Nephrology : JASN 19(10):2001-10 (2008)
23. Griffiths B, Emery P. The treatment of lu- pus with cyclosporin A. Lupus 10(3):165-70 (2001)
24. Sato EI. Methotrexate therapy in systemic lu- pus erythematosus. Lupus 10(3):162-4 (2001) 25. Wong JM, Esdaile JM. Methotrexate in sys- temic lupus erythematosus. Lupus 14(2):101-5 (2005)
26. Remer CF, Weisman MH, Wallace DJ. Bene- fits of leflunomide in systemic lupus erythe-
matosus: a pilot observational study. Lupus 10(7):480-3 (2001)
27. Tam LS, Li EK, Wong CK, Lam CW, Szeto CC.
Double-blind, randomized, placebo-control- led pilot study of leflunomide in systemic lu- pus erythematosus. Lupus 13(8):601-4 (2004) 28. A randomized study of the effect of
withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus. The Canadian Hydroxychloroquine Study Group. The New England journal of medicine 324(3):150-4 (1991)
29. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Hydrox- ychloroquine: the cornerstone of lupus thera- py. Lupus 17(4):271-3 (2008)
30. Tam LS, Gladman DD, Hallett DC, Rahman P, Urowitz MB. Effect of antimalarial agents on the fasting lipid profile in systemic lupus erythematosus. The Journal of rheumatology 27(9):2142-5 (2000)
31. Petri M. Hydroxychloroquine use in the Bal- timore Lupus Cohort: effects on lipids, glu- cose and thrombosis. Lupus 5 Suppl 1:S16-22 (1996)
32. Wallace DJ. Does hydroxychloroquine sulfa- te prevent clot formation in systemic lupus erythematosus? Arthritis and rheumatism 30(12):1435-6 (1987)
33. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, Sammarita- no L, Lockshin MD. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventi- ve treatments in antiphospholipid syndrome.
Rheumatology 41(8):924-9 (2002)
34. Fessler BJ, Alarcon GS, McGwin G, Jr., Ro- seman J, Bastian HM, Friedman AW, et al.
Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: XVI. Association of hydroxychloro- quine use with reduced risk of damage accru- al. Arthritis and rheumatism 52(5):1473-80 (2005)
35. Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM, Fessler BJ, Calvo-Alen J, Bastian HM, et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of pa- tients with systemic lupus erythematosus:
data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Annals of the rheumatic dise- ases 66(9):1168-72 (2007)
36. Clowse ME, Magder L, Witter F, Petri M. Hy- droxychloroquine in lupus pregnancy. Arthri- tis and rheumatism 54(11):3640-7 (2006) 37. Reddy V, Jayne D, Close D, Isenberg D. B-cell
depletion in SLE: clinical and trial experience with rituximab and ocrelizumab and implica- tions for study design. Arthritis research &
therapy 15 Suppl 1:S2 (2013)
38. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, Eh- renstein MR, Isenberg DA. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism 46(10):2673-7 (2002)
39. Catapano F, Chaudhry AN, Jones RB, Smith KG, Jayne DW. Long-term efficacy and safe- ty of rituximab in refractory and relapsing systemic lupus erythematosus. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association 25(11):3586-92 (2010)
40. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomi- sed, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 377(9767):721-31 (2011)
41. Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Walla- ce DJ, Tegzova D, et al. A phase III, randomi- zed, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymp- hocyte stimulator, in patients with systemic
lupus erythematosus. Arthritis and rheuma- tism 63(12):3918-30 (2011)
42. Manzi S, Sanchez-Guerrero J, Merrill JT, Fu- rie R, Gladman D, Navarra SV, et al. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-speci- fic inhibitor, on disease activity across mul- tiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials. Annals of the rheumatic diseases 71(11):1833-8 (2012)
43. van Vollenhoven RF, Petri MA, Cervera R, Roth DA, Ji BN, Kleoudis CS, et al. Belimu- mab in the treatment of systemic lupus er- ythematosus: high disease activity predictors of response. Annals of the rheumatic diseases 71(8):1343-9 (2012)
44. Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, Chalmers A, D’Cruz D, Wallace DJ, et al. The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, place- bo-controlled trial. Arthritis and rheumatism 62(10):3077-87 (2010)
45. Wofsy D, Hillson JL, Diamond B. Compari- son of Alternative Primary Outcome Measu- res for Use in Lupus Nephritis Clinical Trials.
Arthritis & Rheumatism 65(6):1586-91 (2013) 46. Aringer M, Graninger WB, Steiner G, Smo- len JS. Safety and efficacy of tumor necrosis factor alpha blockade in systemic lupus er- ythematosus: an open-label study. Arthritis and rheumatism 50(10):3161-9 (2004) 47. Matsumura R, Umemiya K, Sugiyama T, Su-
eishi M, Umibe T, Ichikawa K, et al. Anti-tu- mor necrosis factor therapy in patients with difficult-to-treat lupus nephritis: a prospec- tive series of nine patients. Clinical and ex- perimental rheumatology 27(3):416-21 (2009) 48. Uppal SS, Hayat SJ, Raghupathy R. Efficacy
and safety of infliximab in active SLE: a pilot study. Lupus 18(8):690-7 (2009)
49. Williams EL, Gadola S, Edwards CJ.
Anti-TNF-induced lupus. Rheumatology 48(7):716-20 (2009)
50. Aringer M, Houssiau F, Gordon C, Graninger WB, Voll RE, Rath E, et al. Adverse events and efficacy of TNF-alpha blockade with inflixi- mab in patients with systemic lupus erythe- matosus: long-term follow-up of 13 patients.
Rheumatology 48(11):1451-4 (2009)
51. Wallace DJ, Gordon C, Strand V, Hobbs K, Petri M, Kalunian K, et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/
severe flaring systemic lupus erythematosus:
results from two randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre studies (AL- LEVIATE) and follow-up. Rheumatology 52(7):1313-22 (2013)
52. Wallace DJ, Kalunian K, Petri MA, Strand V, Houssiau FA, Pike M, Kilgallen B, Bongardt S, Barry A, Kelley L, Gordon C. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with mo- derate/severe active systemic lupus erythe- matosus: results from EMBLEM, a phase IIb, randomised, double-blind, placebo-control- led, multicentre study. Annals of the rheuma- tic diseases 73(1):183-90 (2014).
Lupusnefrit - Var står vi idag?
LUPUSNEFRIT · Ioannis Parodis, Iva Gunnarsson
Introduktion
Njurinflammation (nefrit) är en av de van- ligaste och allvarligaste manifestationerna vid Systemisk Lupus Erythematosus (SLE).
Upp till 60 procent av patienter med SLE drabbas av nefrit någon gång under sjuk- domsförloppet. Ofta är nefrit den manifest- ation som leder till SLE-diagnos. Hos de flesta av patienterna drabbas njuren tidigt i förloppet, inom de första fem åren, fram- för allt hos barn och yngre patienter. Cirka 35 procent av patienterna får ett eller flera nefritåterfall trots behandling.
Hos SLE-patienter med njurengagemang är mortalitet och morbiditet högre jäm- fört med den övriga SLE-populationen [1].
Trots förbättrade terapier utvecklar upp till 20 procent av dessa patienter end stage re- nal disease (ESRD) inom 10 år [2].
Proteinuri är det kliniska kännetecknet som oftast väcker misstanke om lupusnefrit och leder till utredning, i de flesta av fallen njurbiopsi. Graden av proteinuri varierar från icke-mätbar till allvarlig proteinuri och nefrotiskt syndrom (> 3,5 g/dygn). He- maturi och andra patologiska fynd i urin- sediment kan förekomma och ibland kan patienten utveckla akut njursvikt [3].
Definitionsmässigt ska en SLE-patient enligt American College of Rheumatology (ACR)-kriterierna ha en njurinflammation vid persisterande proteinuri som överstiger 0,5 g/dygn eller vid positiva fynd i urinse- diment (till exempel erytrocyter, korniga cylindrar [4].
Enligt de nyligen föreslagna Systemic Lu- pus International Collaborating Clinics (SLICC)-kriterierna föreligger nefrit hos en SLE-patient om U-protein/kreatinin-kvot alternativt protein i dygnsurin motsvarar 0,5 g/dygn eller mer, eller vid fynd av er- ytrocyter i urinsediment [5].
Patogenes och immunologiska mekanismer
De patogenetiska mekanismerna vid lupus- nefrit är ännu inte fullständigt kartlagda.
Som fallet är med SLE i övrigt är både det medfödda och det adaptiva immunförsva- ret involverade. Immunkomplex tros vara de primära mediatorerna av SLE-nefrit.
Därutöver bidrar infiltration av T-celler, makrofager, dendritiska celler samt en rad olika kända och okända cytokiner i njuren till skada. Av antinukleära antikroppar an- ses framför allt antikroppar mot dubbel- strängat DNA (anti-dsDNA) och antikrop- par mot nukleosomer vara involverade i patogenesen av lupusnefrit.
Tre olika mekanismer tros idag ha po- tentiellt bidragande roll vid formationen av glomerulära immunkomplex. Den ena är deposition av cirkulerande immunkom- plex, den andra är korsreaktion med in situ antigener (till exempel laminin och α-acti- nin) och den tredje är direkt bindning till nukleosomer på basalmembranet i glo- meruli [6, 7]. Genetiska faktorer har också visats ha betydelse för såväl uppkomst som prognos vid lupusnefrit [8, 9].
Histopatologi - njurbiopsi är ”gold stan- dard”
Diagnosmässigt är njurbiopsi fortfarande
”gold standard”. Dels baseras klassifika- tionen av lupusnefrit på histopatologiska fynd, dels avgör den histopatologiska bild- en terapivalet [10-12]. Histopatologin ger information om aktivitet och kronicitet i njurvävnaden, information som kan vara av prognostisk betydelse samt ett led i att utesluta andra tillstånd i njurar som kli- niskt kan imitera lupusnefrit, till exempel vaskulit eller trombotisk mikroangiopati [13]. Dock är njurbiopsi ett ingrepp som innebär viss risk för komplikationer, varav den vanligaste är blödning. Identifiering av icke-invasiva biomarkörer som speglar in- flammationsgrad och skada i njuren är där- för ett viktigt forskningsfält.
Upprepade njurbiopsier i syfte att stu- dera effekter av terapi och behov av fort- satt immundämpande terapi kan bidra till mer skräddarsydd behandling och därmed förbättra långtidsprognosen. I en nyligen publicerad studie där patienter rebiopsera- des efter immundämpande terapi har man kunnat visa att inflammation kvarstår i om- kring hälften av fallen trots minskad pro- teinuri [14]. En diskrepans mellan kliniska utvärderingsvariabler och histopatologiska fynd förelåg och man visade även att kro- niska njurförändringar vid njurbiopsin var associerade med prognosen på längre sikt.
Studien talar för att upprepade njurbiop- sier kan bidra till utvärdering av terapi vid lupusnefrit.
Lupusnefrit kan manifestera sig med oli- ka histopatologiska mönster i glomeruli, tu- buli och kärl. Trots detta har alla klassifika- tioner (den tidigare använda World Health Organisation-klassifikationen samt den nyare International Society of Nephrology/
Renal Pathology Society-klassifikationen) huvudsakligen baserats på glomerulära le- sioner [15]. Grovt klassas njurskadan enligt dessa klassifikationssystem som mesan- giell, proliferativ eller membranös, baserat på var i glomeruli förändringarna domi- nerar. Trombotisk mikroangiopati, ofta associerad med antifosfolipidantikroppar, förekommer ofta vid SLE. Tillståndet kan utgöra en signifikant risk för njurfunktions- nedsättning men har hittills varit under- rapporterat. Specifik behandling för denna komplikation saknas idag.
Behandling
Syftet med behandlingen vid lupusnefrit är att snabbt uppnå remission samt där- efter förebygga recidiv för att förbättra eller bevara den befintliga njurfunktio- I dessa två glomeruli ses framför allt kärlför-
ändringar och inga immunkomplexdepositio- ner. Uttalad subendotelial vidgning och för- trängd kärllumen. Bild som överensstämmer med trombotisk mikroangiopati.
Ljusmikroskopisk bild av njurvävnad med proli- ferativ glomerulonefrit klass IV. Glomeruli med uttalade endokapillära och mesangiella föränd- ringar. Man kan ana immunkomplexdepositio- ner i mesangiet och utmed kapillärväggarna.
LUPUSNEFRIT · Ioannis Parodis, Iva Gunnarsson
nen. Inledningsvis ges inom en tre till sex månaders induktionsfas en mer aggressiv terapi med mål att snabbt åstadkomma en kliniskt signifikant respons. Fortsätt- ningsvis ges remissionsbevarande terapi med mål att behålla patienten i remission.
Induktionsterapin innefattar höga ste- roiddoser i kombination med antingen cyklofosfamidpulsbehandling (CYC) eller mykofenolatmofetil (MMF). Som remis- sionsbevarande terapi ges oftast lägre steroiddoser peroralt i kombination med MMF eller azatioprin (AZA) [11].
Det numera oftast använda protokollet för induktionsbehandling med CYC består av sammanlagt sex pulsbehandlingar, en infusion à 500 mg varannan vecka enligt Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT) [16]. I denna studie användes en minskad, nästan halverad dos CYC jämfört med den tidiga- re terapiregimen från National Institute of Health (NIH) där CYC gavs som månatliga intravenösa pulsar à 0,75-1 g/m2 initialt [17, 18]. Effekterna av de olika behandlings- protokollen har visats likvärdiga och ökad användning av ELNT-protokollet, som ger lägre totaldoser CYC, har minskat långtids- riskerna av terapin.
MMF har i flera studier visats vara ett minst lika bra alternativ till CYC både som induktionsterapi [19-22] och som under- hållsbehandling [23]. I de flesta av dessa studier var förekomsten av allvarliga in- fektioner lägre bland de patienter som be- handlades med MMF jämfört med patient- gruppen som fick CYC.
Parallell behandling med antihypertensi- va för att minska graden av proteinuri och skydda njurarna från försämrad funktion bör övervägas för alla patienter som be- handlas för en aktiv lupusnefrit. I första hand ges angiotensin-konverterande en- zym (ACE)-hämmare under tät blodtrycks- monitorering. Vid otillräcklig effekt eller kontraindikation tilläggs eller ges istället angiotensin II-receptorblockad (ARB).
Användning av hydroxiklorokin förebyg- ger njurskada [24] samtidigt som den har kärlskyddande effekter och bör därför ges till alla patienter som behandlas för lupus- nefrit om kontraindikation inte föreligger.
Nya terapeutiska ansatser
Trots att regimerna med både MMF och CYC har förbättrats uppvisar endast 30 – 60 procent av patienterna ett tillfredsstäl- lande svar inom 6 månader, medan 55 – 80 procent svarar inom 12 – 24 månader och 10 – 20 procent inte svarar alls [25]. Det är därför angeläget att finna nya behandlings- strategier. Bättre förståelse för de immu- nologiska mekanismerna bakom både SLE och lupusnefrit pekar på en viktig roll för B-celler vid sjukdomsutbrott och gör dem därmed attraktiva som mål för nya terapier.
B-celler vid SLE är involverade dels i au-
toantikroppsproduktion efter differentie- ring till plasmaceller, dels i autoantigenpre- sentation för T-celler [25].
Olika terapier med B-cellshämning har studerats vid SLE med nefrit. Studier av dels antikroppar riktade mot molekyler på B-cellsytan (anti-CD20, rituximab; anti- CD22, epratuzumab), dels antikroppar mot B-cellsaktiverande faktorer (anti-BLyS, belimumab) har genomförts eller är i pla- neringsstadiet [26]. Det pågår även studier av T-cellshämning, genom blockering av co-stimulerande signaler mellan antigen- presenterande celler och T-celler (abata- cept) [27]. Betydelsen av andra signalvägar, såsom IFN-α, IFN-γ och IL-6, har också lyfts och flera studier är på gång eller har genomförts med varierande, i några fall hoppingivande resultat [28].
Rituximab (RTX) är en chimerisk mo- noklonal antikropp mot CD20 som häm- mar både mogna och omogna B-celler, dock inte plasmaceller eller hematopoetis- ka stamceller. Flera observationsstudier av lupusnefrit har visat lovande resultat [29]
och behandlingen används allt mer i klinisk praxis, framför allt vid terapiresistent lu- pusnefrit. Dock har kontrollerade kliniska studier av rituximab vid SLE varit inkon- klusiva, varför läkemedlet än idag inte fått indikation för behandling av vare sig lupus- nefrit eller andra SLE-manifestationer. Den största studien som har gjorts för patienter med lupusnefrit är LUpus Nephritis As- sessment with Rituximab (LUNAR)-stu- dien [30] som innefattade 144 patienter med proliferativ (class III och IV) glomeru- lonefrit. Patienterna randomiserades till att antingen få rituximab (1000 mg x 2 vid start och efter 6 månader) eller placebo i kom- bination med MMF och höga steroiddoser initialt med efterföljande nedtrappning för båda grupperna. Signifikanta förbättring- ar observerades för C3, C4 och anti-ds- DNA-antikroppsnivåer i RTX-gruppen och biverkningsprofilen var jämförbar mellan de två grupperna, men studien kunde inte visa att RTX plus MMF var bättre än pla- cebo plus MMF avseende kliniska effekter.
Trots att LUNAR-studien inte kunde påvisa effekt har RTX inkluderats i rekommen- dationer för behandling av terapiresistent och/eller recidiverande lupusnefrit [10, 12]
och nya studier är på gång.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis är lupusnefrit ett all- varligt tillstånd där utveckling av nya te- rapier är av vikt. Identifiering av biomar- körer och genetiska faktorer av betydelse för både SLE och lupusnefrit är angelägna forskningsområden där nationella och in- ternationella forskningssamarbeten idag samverkar för att öka kunskapen. Uppre- pade njurbiopsier kan bidra till utvärdering av behandlingsresultat och val av fortsatt
terapi vid lupusnefrit, men identifiering av icke-invasiva biomarkörer är av stor vikt för att kunna förbättra såväl behandlingsstra- tegier som prognosen.
Ioannis Parodis Specialistläkare och doktorand ioannis.parodis@karolinska.se Institutionen för Medicin Solna, KI Iva Gunnarsson Överläkare och docent iva.gunnarsson@karolinska.se Institutionen för Medicin Solna, KI Referenser
8. Sigurdsson S, Goring HH, Kristjansdottir G, et al.
Comprehensive evaluation of the genetic vari- ants of interferon regulatory factor 5 (IRF5) reveals a novel 5 bp length polymorphism as strong risk factor for systemic lupus erythemato- sus. Hum Mol Genet 2008;17:872-81.
9. Bolin K, Sandling JK, Zickert A, et al. Association of STAT4 polymorphism with severe renal insuf- ficiency in lupus nephritis. PLoS One 2013;8:e84450.
10. Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al.
Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dia- lysis and Transplant Association (EULAR/
ERA-EDTA) recommendations for the manage- ment of adult and paediatric lupus nephritis.
Ann Rheum Dis 2012;71:1771-82.
12. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guideli- nes for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:797-808.
14. Zickert A, Sundelin B, Svenungsson E, et al. Role of early repeated renal biopsies in lupus nephri- tis. Lupus Science & Medicine 2014;1:e000018-e.
15. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, et al.
The classification of glomerulonephritis in sys- temic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-50.
16. Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, et al.
Immunosuppressive therapy in lupus nephritis:
the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum
2002;46:2121-31.
28. Ronnblom L, Elkon KB. Cytokines as therapeutic targets in SLE. Nat Rev Rheumatol 2010;6:339-47.
29. Gunnarsson I, Jonsdottir T. Rituximab treat- ment in lupus nephritis--where do we stand?
Lupus 2013;22:381-9.
30. Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active pro- liferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study.
Arthritis Rheum 2012;64:1215-26.
(Fullständig referenslista kan fås av redationen.)
BLOCKERING AV TYP I INTERFERON · Niklas Hagberg, Dag Leonard
Blockering av typ I Interferon - framtidens behandling vid SLE?
En mängd observationer pekar på typ I interferon (IFN)-systemets viktiga roll vid systemisk lupus erythematosus (SLE).
I den här artikeln sammanfattar vi de fynd som lett fram till kliniska pröv- ningar med läkemedel som blockerar typ I IFN-systemet, samt de senaste data från dessa studier.
Typ I IFN-systemet och SLE
SLE är en systemisk autoimmun sjukdom med en heterogen klinisk sjukdomsbild.
Redan på 1970-talet rapporterades att SLE-patienter har ökade nivåer av IFN i serum, och i tvärsnittsstudier korrelerar IFNα-nivåerna till sjukdomsaktiviteten.
Med hjälp av moderna storskaliga metoder för att analysera RNA och DNA har man se- nare visat att SLE-patienter har ett ökat ut- tryck av typ I IFN-inducerade gener, en så kallad IFN-signatur, och att ett stort antal genetiska variationer i typ I IFN-systemets gener är associerade till en ökad risk att in- sjukna i SLE. Tillsammans med det faktum att IFNα-behandling kan utlösa SLE pekar dessa data på att typ I IFN-systemet har en central roll vid SLE.
Interferonsystemet
Interferoner är en grupp av cytokiner som uttrycks i samband med virusinfektioner och som interfererar med virusreplikation.
Baserat på sekvenslikhet och receptor- bindning kan de delas in i tre olika grupper:
typ I, typ II samt typ III IFN. Typ I IFN be- står av 12 olika α-subtyper samt en β-, ω-, ε- och κ-subtyp. Typ II IFN består av en sub- typ, IFN-γ, medan typ III IFN innefattar tre olika λ-subtyper [1].
De flesta celler kan producera små mäng- der typ I IFN men den celltyp som produ- cerar störst mängd per cell är den plasma- cytoida dendritiska cellen (pDC). I normala fall sker aktiveringen av pDC genom att nukleinsyror (RNA/DNA) från virus eller bakterier stimulerar endosomala toll-lika receptorer (TLR7, TLR9) vilket, via aktive- ring av MyD88-beroende signalvägar, leder till transkription och sekretion av typ I IFN.
Alla typ I IFN binder till IFNα-receptorn (IFNAR) som uttrycks på de flesta immun- celler. IFNAR-stimulering ger ett ökat ut- tryck av >2000 gener och leder till en ge- nerell aktivering av immunsystemet, vilket inkluderar differentiering av monocyter till antigen-presenterade celler, aktivering av cytotoxiska T-celler och NK celler samt
stimulering av antikroppsproduktion från B-celler. Alla dessa funktioner hjälper initi- alt till att bekämpa virus eller andra patoge- ner, men vid en kontinuerlig aktivering av IFN-systemet kan samma funktioner leda till att den immunologiska toleransen mot kroppsegna ämnen bryts.
Vid SLE ses framförallt en aktivering av typ I IFN-systemet, men även typ II och III IFN kan vara viktiga. Typ III IFN binder till IFNλ-receptorn. Denna receptor använder samma signalvägar som IFNAR men efter- som den endast uttrycks på ett fåtal cellty- per induceras endast 150 av de >2000 ge- ner som IFNα inducerar. Typ II IFN binder till IFNγ-receptorn vars signalvägar delvis överlappar med IFNAR och ungefär en tredjedel av de IFNα-inducerade generna induceras därför även av IFNγ.
Nyligen publicerades en studie där man delade upp IFN-signaturen i olika moduler och man fann då att de gener vars uttryck är associerat till sjukdomsaktivet och ne- frit-skov, regleras framförallt av både IFNα och IFNγ [2].
Kroppsegna IFNα-inducerare
Det aktiverade typ I IFN-systemet hos SLE-patienter kan förklaras av att dessa patienter har kroppsegna IFNα-inducera- re. Dessa består av immunkomplex inne- hållande autoantikroppar och autoantigen som innehåller nukleinsyror. De interfero- gena immunkomplexen tas upp av pDC ge- nom att antikroppskomponenten binder till FcγRIIA och efter upptaget i pDC stimule- rar det nukleinsyra-innehållande autoanti- genet sedan TLR7 eller TLR9 vilket leder till IFNα-produktion (Figur 1).
En viktig källa till DNA/RNA-innehållan- de autoantigen är celldöd genom nekros och apoptos. Nyligen har även NET (Neutrofil Extracellular Traps), en typ av celldöd som neutrofiler genomgår där extracellulärt material frisätts, föreslagits kunna bidra till nukleinsyra-innehållande autoantigen. Då patienter med SLE både har en ökad pro- duktion, samt ett defekt omhändertagande av döda celler skapas förutsättningar för att interferogena immunkomplex kan bildas.
Figur 1. Mekanism för IFN-induktion. Autoantigen som innehåller nukleinsyror frisätts vid cell- död. Tillsammans med autoantikroppar bildas immunkomplex som via stimulering av TLR7/9 i pDC leder till IFNα-produktion.
BLOCKERING AV TYP I INTERFERON · Niklas Hagberg, Dag Leonard
Reglering av IFN-produktionen
IFNα-produktionen regleras av ett kom- plext nätverk av celler, receptorer samt lös- liga faktorer. Naturliga mördar (NK)-celler kan kraftigt förstärka pDCs produktion av IFNα. Detta sker genom utsöndring av cytokiner som till exempel MIP-1β men framförallt via cell-cell-kontakt-medie- rade mekanismer som är beroende av ad- hesionsmolekylen LFA-1 [3]. NK cellerna regleras i sin tur av monocyter som via re- aktiva syreföreningar (ROS), TNF-α samt prostaglandin E2 (PGE2) kraftigt hämmar IFNα-produktionen [4]. Noterbart är att monocyternas hämmande funktion är för- sämrad hos SLE-patienter.
Utöver NK celler kan även B-celler samt trombocyter förstärka IFNα-produktionen från pDC. En annan potent reglerare av IFNα-produktionen är komplementsyste- met. C1q har både en direkt hämmande ef- fekt på pDC genom bindning till receptorn LAIR-1, men även en indirekt effekt genom att C1q-innehållande immunkomplex i större utsträckning binder till monocyter än pDC. En defekt reglering av IFNα-pro- duktionen skulle kunna vara en bidragande orsak till varför patienter med C1q-defek- ter utvecklar SLE.
Genetiska associationer till typ I IFN-sys- temet
Genetiska analyser har påvisat att variatio- ner (SNPs) i >50 gener är associerade till en ökad risk att utveckla SLE. Mer än hälften av dessa gener tillhör typ I IFN-systemet och dessa inkluderar gener som kodar för proteiner i signalkedjan för IFNα-induk- tion (TLR7/9, IRF5/7/8, IRAK-1, FcγRIIA) och IFNAR-signalering (TYK-2, STAT4), samt omhändertagande av immunkomplex (komplementsystemet, Fc-receptorer, nuk- leaser) [5].
Majoriteten av dessa variationer är loka- liserade i introner och deras funktionella effekter är i de flesta fall okända. Vissa vari- ationer har dock kunnat kopplas till specifi- ka fenotyper eller kliniska manifestationer.
IRF-5 och IRF-7 är viktiga signalmolekyler nedströms om TLR7 och TLR9 och hos SLE-patienter med autoantikroppar mot DNA- eller RNA-bindande proteiner är va- riationer i IRF5 och IRF7 associerade till
högre serumnivåer av IFNα.
Variationer i STAT4, som kodar för en transkriptionsfaktor som förmedlar signa- ler från IL-12-receptorn, IL-23-receptorn samt IFNAR, är associerade till en svåra- re SLE-sjukdom, med en lägre ålder vid insjuknande, njursvikt [6] och cerebro- vaskulär sjukdom [7], medan variationer i IRF8, vars produkt framförallt uttrycks i pDC och är nödvändig för TLR9-inducerad IFNα-produktion, är associerad till ische- misk hjärtsjukdom vid SLE [8].
Mycket arbete återstår för att bestämma de funktionella effekterna av de genetiska förändringarna som är associerade till SLE, men sådana studier kommer att ge en ökad förståelse för den underliggande patoge- nesen vid sjukdomen, och förhoppningsvis även identifiera nya angreppspunkter för behandling.
IFNα och kardiovaskulär sjukdom Patienter med SLE har ökad risk för kardio- vaskulär sjukdom (KVS), vilket idag är en av de vanligaste dödsorsakerna vid SLE.
Både traditionella riskfaktorer såsom högt blodtryck och sjukdomsspecifika riskfakto- rer anses ligga bakom.
Flera studier har under senare år påvisat en koppling mellan ett aktiverat typ I IFN system och KVS vid SLE [9]. Patienter med IFN-signatur har försämrad endotelfunk- tion vilket kan bero på att IFNα hämmar reparationen av skadat kärlendotel, bland annat genom påverkan på förstadier till endotelceller. Vidare ökar IFNα uttrycket av upptagsreceptorer, så kallade ”scaveng- er-receptorer”, på makrofager vilket för- stärker upptaget av lipider och bildandet av skumceller. Vid studier av aterosklerotiska kärlväggar har man sett förekomst av pDCs i anslutning till plack. Dessa pDC kan via produktion av IFNα förstärka den lokala inflammationen och därmed gör placket mer instabilt [9]. Således kan IFNα vara in- blandat under flera olika faser av ateroskle- rosutvecklingen och därmed bidra till den ökade förekomsten av kardiovaskulär sjuk- dom vid SLE.
Behandlingar
Redan idag används vid SLE ett par olika läkemedel som utverkar sin effekt genom hämning av typ I IFN-systemet. Antima- lariamedlet klorokinfosfat blockerar den endosomala TLR-signalering genom att dels hämma sänkningen av pH i endosomer som är nödvändig för TLR7/9-stimulering och dels genom att binda till nukleinsyror och därmed blockera interaktionen med TLR7/9.
Dessutom har pulsbehandling med glu- kokortikoider visat sig resultera i en näs- tan total hämning av typ I IFN-signaturen.
Denna effekt skulle kunna bero på att glu- kokortikoider inducerar apoptos av pDC.
För närvarande pågår flera kliniska pröv- ningar för att mer specifikt angripa typ I IFN-systemet. Sifalimumab (MEDI-545) och rontalizumab är två monoklonala anti- kroppar mot IFNα som båda har visat sig kunna hämma IFN-signaturen vid SLE.
Under maj månad 2014 meddelades att sifalimumab i en fas II studie nått sin pri- mära endpoint, SLE response index-4 (SRI- 4) (hittills opublicerade data, http://www.
astrazeneca.com/Media/Press-releases).
Vid uppföljningen efter ett år sågs klinisk förbättring både för leder och hud samt för patientrapporterad hälsa.
En fas II studie där effekten av rontalizu- mab jämfördes med placebo kunde inte på- visa någon signifikant klinisk effekt [10]. I denna studie noterades i stället att patien- ter som saknade IFN-signatur vid behand- lingsstart svarade med ett förbättrat SRI, fick färre skov och kunde minska predniso- lon-dosen efter behandling med rontalizu- mab [10]. En möjlig förklaring till detta, kanske oväntade resultat, skulle kunna vara att dosen rontalizumab inte var tillräckligt hög för att neutralisera IFNα hos de patien- ter som uppvisade den starkaste IFN-sig- naturen. Flera studier pågår för närvarande med sifalimumab och rontalizumab och data från dessa studier inväntas med stort intresse.
Utöver monoklonala antikroppar mot IFNα prövas även en vaccinliknande stra- tegi där man administrerar rekombinant IFNα kopplat till ett adjuvans. Detta resul- terar i ett polyklonalt antikroppssvar mot IFNα och i fas I studier har en hämning av IFN-signaturen kunnat påvisas. Även en monklonal antikropp mot IFNAR (an- ifrolumab, MEDI-546) genomgår kliniska prövningar. Till skillnad från de monoklo- nal anti-IFNα-antikropparna hämmar IF- NAR-blockad alla typ I IFN:er, dvs även β, κ samt ω. Detta skulle teoretiskt kunna leda till en bättre effekt, men skulle även kunna ge en ökad risk för biverkningar i form av till exempel infektioner.
Andra metoder för att indirekt påverka typ I IFN-systemet som studeras prekli- niskt är att blockera TLR7/9 med syntetis- ka oligonukleotider, döda pDC med hjälp av cytotoxiska eller toxin-konjugerade antikroppar, hämma IFNα-produktion från pDC genom antikroppar mot IFNα-regle- rande ytreceptorer (BDCA-2) samt att de- gradera RNA i de interferogen immunkom- plexen med hjälp av nukleaser.
Sammanfattningsvis pågår ett flertal stu- dier där man på olika sätt önskar blockera typ I IFN-systemet. Framtiden får visa vil- ka av dessa nya behandlingar som har bäst klinisk effekt och samtidigt acceptabel bi- verkningsprofil.
Sammanfattning
Majoriteten av patienter med SLE har ett Faktaruta
Typ I IFN systemet har en central roll i patogenesen vid SLE.
Läkemedel mot typ I IFN utvärderas för närvarande i kliniska studier.
En nyligen rapporterad fas II studie av ett IFN-block- erande läkemedel pekar på klinisk förbättring vid SLE. Fler läkemedel är under utveckling.
* I de kontrollerade perioderna av pivotala studier hade 5,1% av patienterna behandlade med golimumab reaktioner vid injektionsstället jämfört med 2,0% av kontrollpatienterna.
1. SPC Simponi www.fass.se. 2. Keystone EC et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):789–796.
Simponi® (golimumab) är en TNF-hämmare, 50 mg och 100 mg injektionslösning i förfylld injektionspenna och förfylld spruta, Rx, SPC 2013/10. Ingår i förmånen. Doseringen varierar för de olika indikation- sområdena.
Indikationer: Simponi används hos vuxna när svaret på tidigare sjukdomsmodifierande läkemedel varit otillräckligt för följande inflammatoriska sjukdomar; måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (även MTX- naiva med svår, aktiv, progredierande RA); aktiv och progredierande psoriasisartrit; svår, aktiv ankyloserande spondylit; samt måttlig till svår aktiv ulcerös kolit. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Aktiv tuberkulos (TB) eller andra svåra infektioner såsom sepsis och opportunistiska infektioner. Måttlig eller svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV). Övrigt: Patien- ter ska testas för HBV och TB-infektion innan behandling med Simponi påbörjas samt följas noggrant avseende infektion efter insatt behandling. Risk för att utveckla lymfom eller andra maligniteter hos patienter behandlade med TNF-hämmande medel kan inte uteslutas. Regelbunden hudundersökning rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer för hudcancer. Kvinnor i fertil ålder måste an- vända lämpliga preventivmedel för att förhindra graviditet och fortsätta i minst 6 månader efter avslutad behandling.
För fullständig information vid förskrivning samt priser och förpackningar se www.fass.se.
Simponi: Registered trademark of Johnson & Johnson. 11-15 GAST-1100874-0000 Dec 2013 Box 7125, 192 07 Sollentuna, 08-578 135 00
Ihållande effekt med månadsdosering1,2 Få reaktioner vid injektionställena*1
SmartJect® eller förfylld spruta med endast 12 injektioner per år1 Kan förbättra livskvalitén för patienter med RA, AS och PsA1
monthly
Den första TNF-hämmaren med månadsdosering.
Kan hjälpa patienten tillbaka till vardagen
1,2aktiverat typ I IFN-system och nivåerna korrelerar med sjukdomsaktiviteten. Idag pågår flera läkemedelsstudier där man på olika sätt blockerar typ I IFN-systemet och nyligen rapporterades positiva resultat från en fas II studie. Förhoppningsvis kommer blockad av IFN-systemet i framtiden vara ett framgångsrikt sätt att behandla SLE.
Niklas Hagberg PhD, niklas.hagberg@medsci.uu.se Dag Leonard MD, PhD, dag.leonard@medsci.uu.se Institutionen för Medicinska vetenskaper,
Reumatologi, Uppsala Universitet
Referenser
1. Rönnblom L, Eloranta ML. The interferon signature in autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol 2013;25:248-53.
2. Chiche L, Jourde-Chiche N, Whalen E, Pres- nell S, Gersuk V, Dang K, et al. Modular Trans- criptional Repertoire Analyses of Adults With Systemic Lupus Erythematosus Reveal Distin- ct Type I and Type II Interferon Signatures.
Arthritis Rheumatol 2014;66:1583-95.
3. Hagberg N, Berggren O, Leonard D, Weber G, Bryceson YT, Alm GV, et al. IFN-alpha produc- tion by plasmacytoid dendritic cells stimula- ted with RNA-containing immune complexes is promoted by NK cells via MIP-1beta and LFA-1. J Immunol 2011;186:5085-94.
4. Eloranta ML, Lövgren T, Finke D, Mathsson L, Rönnelid J, Kastner B, et al. Regulation of the interferon-alpha production induced by RNA-containing immune complexes in plas- macytoid dendritic cells. Arthritis Rheum 2009;60:2418-27.
5. Deng Y, Tsao BP. Advances in lupus gene- tics and epigenetics. Curr Opin Rheumatol 2014;26:482-92.
6. Bolin K, Sandling JK, Zickert A, Jönsen A, Sjöwall C, Svenungsson E, et al. Association of STAT4 polymorphism with severe renal insufficiency in lupus nephritis. PLoS One 2013;8:e84450.
7. Svenungsson E, Gustafsson J, Leonard D, Sandling J, Gunnarsson I, Nordmark G, et al. A
STAT4 risk allele is associated with ischaemic cerebrovascular events and anti-phospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus.
Ann Rheum Dis 2010;69:834-40.
8. Leonard D, Svenungsson E, Sandling JK, Berg- gren O, Jönsen A, Bengtsson C, et al. Coronary heart disease in systemic lupus erythemato- sus is associated with interferon regulatory factor-8 gene variants. Circ Cardiovasc Genet 2013;6:255-63.
9. Kaplan MJ, Salmon JE. How does interfe- ron-alpha insult the vasculature? Let me count the ways. Arthritis Rheum 2011;63:334-6.
10. Lauwerys BR, Ducreux J, Houssiau FA. Type I interferon blockade in systemic lupus erythe- matosus: where do we stand? Rheumatology 2014;53:1369-1376.
BLOCKERING AV TYP I INTERFERON · Niklas Hagberg, Dag Leonard
DEN VASKULÄRA PROCESSEN VID SLE · Christine Bengtsson
Den vaskulära processen vid SLE
R
edan på 70-talet påvisades en påtag- lig mortalitetsökning i kardiovaskulär sjukdom (KVS) vid systemisk lupus erythematosus (SLE; Urowitz).Under de följande decennierna visade ett flertal studier att morbiditet i KVS är minst dubblerad vid SLE överlag och ytterligare förhöjd för kvinnor i medelåldern (Man- zi. Bengtsson). Därmed har få organ inom SLE-forskningen blivit plattform för så djuplodade och breda infallsvinklar för ve- tenskapligt arbete, som just kärlträdet. En plattform för genetiker, immunologer, fy- siologer och kliniker där det translationella samarbetet har fått betydande genomslag.
Mekanismer och Riskfaktorer
Sedan det fastslogs att aterosklerosutveck- lingen initieras av en kronisk inflammato- risk process (Ross), har det visats hur vita blodkroppar fastnar på- och invaderar
kärlväggen via endotelet och öppnar för en kaskad av inflammatoriska substanser och invasion av lipider i kärlväggen. En process som kan leda till plackbildning och ruptur av plack och som vid SLE förefaller acce- lererad av cirkulerande immunkomplex, complementaktivering, antikroppar mot endotelet, aktiverade makrofager, T-lym- focyter och signalsubstanser Interleukin (IL) - 6 och IL - 8, och interferon (IFN), IL (interleukin)-6 och (IL)- 8 (Narshi. Libby).
Gensekvenser associerade med KVS-ut- veckling mot ateroskleros vid SLE har ock- så nyligen identifierats (Leonard).
Brukligt är att dela in riskfaktorerna för KVS vid SLE i ”SLE-relaterade”, exempel- vis sjukdomsaktivitet, medicinering och antikroppsprofil, respektive ”traditionella”
såsom hypertoni, dyslipidemi och rökning.
Sjukdomen i sig och hög sjukdomsaktivi- tet är de minst omtvistade av de SLE-spe-
cifika riskfaktorerna för KVS. Kortison- medicinering, med negativ inverkan på lipidprofil och risk för diabetesutveckling, är vid längre tids behandling och högre dagsdoser att betraktas som en betydande riskfaktor för KVS vid SLE, men har ock- så viktig funktion i sjukdomsdämpande syfte (Nikpour). Förekomst av fosfolipid- antikroppar ses vid kardiolipinsyndrom, som är ett till SLE starkt associerat sjuk- domstillstånd med trombosbenägenhet och KVS. Förhöjt CRP (Svenungsson) och högsensitivt CRP har visats öka risken för KVS vid SLE (Nikpour). Bland cyto- kiner som numera betraktas proaterogena kan IL-6, IL-17, IFNγ och tumor necrosis factor-α (TNFα) nämnas (Lo´pez-Pedrera) Inom SLE-fältet har studier av de tra- ditionella riskfaktorerna för KVS, såsom övervikt, fysisk inaktivitet och det metabo- la syndromet, rönt delvis motsägelsefulla resultat. Emellertid framstår dyslipidemi, hypertoni och rökning såsom riskfaktorer för KVS även vid SLE (Nikpour).
Undersökningsmetoder
En av de kliniska utmaningarna är att iden- tifiera icke-invasiva metoder för mätning och säkerställan av förändringar i blod- kärlsväggarna innan ateroskleros och plack har blivit manifesta.
Ultraljud av A carotis är den i kliniken mest använda metoden för att identifiera en redan ökad väggtjocklek och förekomst av aterosklerotiska plack. Båda dessa föränd- ringar är överrepresenterade vid SLE, men det är också visat, att plackutvecklingen är accelererad vid SLE. Förfinade datortomo- grafi- och magnetröntgenmetoder är under utveckling, för bedömning av plack i riskso- nen att rupturera (Croca).
Två icke invasiva metoder för evaluering av förändringar i kärl väggar är flödesmedi- erad kärldilatation (FMD) i A brachialis samt pulsvågshastighet (PWV) av stora ar- tärer som båda betraktas som surrogatmar- körer för coronarkärlssjukdom. Dessa me- toder har dock ännu inte funnit en plats i den kliniska vardagen. Emellertid är det på- visat att både nedsatt FMD och ökad PWV föreligger vid SLE (Wang, Bjarnegård).
Prevention
Vid SLE är en kommande utmaning att finna kliniskt applicerbara metoder för att förhindra utveckling av endotelskadade och styvnade kärl ledande till förkalkade och plackinnehållande sådana. Stöd i detta kan man finna tex i Svensk Reumatologisk förenings riktlinjer för KVS prevention vid Med manschetten registreras pulsvåg inklusive den reflekterade pulsvågen. Avståndet mellan ju-
gulum och symfys mäts och läggs in i mjukvaran, som utför beräkning av pulsvågens hastighet med hänsyn taget till detta avstånd.
