• No results found

D-vitaminstatus vid svår psykiatrisk sjukdom och samband med inflammationsparametrar

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "D-vitaminstatus vid svår psykiatrisk sjukdom och samband med inflammationsparametrar"

Copied!
23
0
0

Loading.... (view fulltext now)

Full text

(1)

Örebro universitet Läkarprogrammet

Självständigt arbete, 15 hp VT20

D-vitaminstatus vid svår psykiatrisk sjukdom och samband med inflammationsparametrar

Författare: Cecilia Klanger Handledare: Mats Humble

(2)

Sammanfattning

Bakgrund

Det är känt att vitamin D-receptorer finns i hjärnan och på immunceller och att D-vitamin interagerar med dessa. D-vitaminstatus vid psykiatrisk sjukdom, samt D-vitaminstatus i relation till immunförsvaret är dock relativt outforskade områden. D-vitaminstatus speglas av 25-OHD- nivåer.

Syfte

Syftet med studien är att se huruvida det kan finnas en relation mellan 25-OHD och svår psykiatrisk sjukdom, samt att undersöka sambandet mellan 25-OHD och olika inflammationsparametrar.

Metod

Detta är en explorativ fall-kontrollstudie. Till studien rekryterades 80 studiedeltagare; 40 patienter med varierande grad av svår psykiatrisk sjukdom, samt 40 friska matchade kontroller.

Serumnivåer av 25-OHD och olika inflammationsparametrar analyserades. Statistiska analyser genomfördes för att undersöka hur 25-OHD-nivåerna korrelerade till kontroll- respektive patientgrupp, antal diagnoser samt olika inflammationsparametrar.

Resultat

25-OHD-nivåerna var något lägre hos de psykiatriska patienterna än hos kontrollerna.

Sambandet var signifikant med Chi2-test (C2 = 8,12, p = 0,044), men ej med Mann-Whitney U-test (U = 618,5, Z = -1,58, p = 0,11). Ett samband mellan antal diagnoser och sjunkande 25- OHD-nivåer kunde ej konstateras. En korrelation mellan låga 25-OHD-nivåer och ett högre antal vita blodkroppar fanns (Spearmans ρ = -0,28, p = 0,016). Inga övriga signifikanta samband med inflammationsparametrar kunde påvisas.

Slutsats

Studiepopulation var för liten för att påvisa tydliga samband mellan D-vitaminstatus och psykiatrisk sjukdom, men resultaten antyder att en korrelation finns, och studien är i linje med tidigare forskning, varför fler och större studier behöver göras. Ett samband mellan D- vitaminstatus och vita blodkroppar kunde påvisas, men inte med övriga inflammationsparametrar, och fler studier kring D-vitamin och inflammation behövs.

(3)

Förkortningar

25-OHD: 25-hydroxyvitamin D3 1,25(OH)2D: 1,25-dihydroxyvitamin D3 VDR: vitamin D-receptorn

YLD: years lived with disability

SSD: schizophrenia spectrum disorders ASD: autism spectrum disorders OCD: obsessive-compulsive disorder

PANS: Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome NSSID: non-suicidal self-injury disorder

MINI: Mini International Neuropsychiatric Interview

(4)

1. INLEDNING ... 1

1.1D-VITAMIN ... 1

1.2PSYKIATRISK SJUKDOM OCH INFLAMMATION ... 1

1.3D-VITAMIN OCH PSYKIATRISK SJUKDOM ... 3

1.4D-VITAMIN OCH INFLAMMATION ... 3

2. SYFTE ... 4

2.1FRÅGESTÄLLNINGAR ... 4

3. METOD ... 4

3.1STUDIEDESIGN ... 4

3.2STUDIEPOPULATION OCH REKRYTERING ... 5

3.3BLODPROV OCH LABORATORIEANALYSER ... 6

3.4STATISTIK ... 7

3.5ETISKA ÖVERVÄGANDEN ... 7

4. RESULTAT ... 8

4.1D-VITAMIN OCH PSYKIATRISK SJUKDOM ... 8

4.2D-VITAMIN OCH INFLAMMATION ... 11

5. DISKUSSION ... 14

5.2SLUTSATS ... 16

REFERENSER ... 17

(5)

1. Inledning

1.1 D-vitamin

D-vitaminer är en grupp fettlösliga sekosteroider. Människans upptag av D-vitamin sker via solexponering, från kosten och via kosttillskott. I huden omvandlas 7-dehydrokolesterol (7- DHC) till kolekalciferol (vitamin D3) under inverkan av UVB-ljus från solen. Vitamin D3 och D2 (ergokalciferol) finns även i viss föda. Vitamin D omvandlas sedan i levern till kalcidiol, även kallat 25-hydroxyvitamin D (25-OHD). Det är denna form som analyseras för att mäta en patients D-vitaminstatus. I bland annat njurarna omvandlas därefter 25-OHD med hjälp av 25- hydroxyvitamin D-1α-hydroxylas (CYP27B1) till den aktiva formen kalcitriol, 1,25- dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D), som kan binda till vitamin D-receptorn (VDR), och därigenom utöva sin biologiska effekt [1].

Det är tidigare känt att D-vitamin är nödvändigt för normal kalciumabsorption och skelettfunktion, men senare års forskning har visat att vitamin D samspelar med andra system i kroppen som också uttrycker receptorer för vitamin D. Bland annat interagerar D-vitamin med centrala nervsystemet, samt är av betydelse för immunförsvaret [1].

Det är något omdiskuterat vad en optimal D-vitaminstatus är, men enligt många experter är värden över 75 nmol per liter optimala serumnivåer för 25-OHD. Värden mellan 50 och 75 nmol per liter ses då som insufficienta och värden mellan 25 och 50 nmol per liter definieras som måttlig D-vitaminbrist. Serumnivåer under 25 nmol per liter betraktas som svår D- vitaminbrist. D-vitaminintoxikation kan ses om värden överstiger 374 nmol per liter [1].

Mycket tyder på att ganska låga nivåer kan vara tillräckliga för vissa hälsoaspekter, medan andra kroppsfunktioner kräver högre nivåer för att fungera optimalt.

1.2 Psykiatrisk sjukdom och inflammation

Psykiatriska sjukdomar är vanliga; en av fyra människor i världen påverkas vid någon tidpunkt i livet. De börjar ofta tidigt i livet, orsakar stort lidande och betydande försämring av vardagen samt sociala och ekonomiska bördor. Den globala bördan av psykisk ohälsa uppskattas till 32 % av levnadsår med funktionshinder (years lived with disability, YLD), vilket är den högsta sjukdomsbördan för alla uppmätta sjukdomsgrupper [2]. Komorbiditet (samsjuklighet) hos psykiatrisk sjuka patienter är mycket vanligt. Det innebär dels att

(6)

patienterna ofta uppfyller kraven för mer än en psykiatrisk diagnos, dels att de oftare än förväntat även drabbas av somatiska sjukdomar [3].

Schizofrenispektrumsjukdom (SSD) är en allvarlig sjukdom som drabbar cirka 1 % av världens befolkning. Påverkan på livskvalitet är betydande, och många med SSD har en avsevärt förkortad livslängd. Upp till 30 % av patienterna svarar inte på aktuell evidensbaserad behandling. SSDs etiologi är fortfarande till stor del okänd, men immunologiska processer anses spela en roll, framför allt i sjukdomens initialfas [4].

Tvångssyndrom (OCD) är en relativt vanlig sjukdom, med en prevalens på ca 2 % hos vuxna, som involverar tvångstankar, tvångshandlingar eller båda. Det är en heterogen sjukdom, som i dess mer allvarliga former kan vara mycket funktionsnedsättande. Många döljer sin sjukdom och lider i det tysta utan att söka hjälp, då sjukdomen är associerad med skam [5]. En subtyp av OCD, Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS), anses ha en immunologisk/inflammatorisk etiologi [6].

Autismspektrumsyndrom (ASD) är en komplex heterogen störning som kännetecknas av försämrad social interaktion och ett begränsat, repetitivt beteende. ASD inkluderar olika fall;

alltifrån lågfungerande, klassisk autism med allvarliga kognitiva underskott och språkproblem, till högfungerande personer med IQ över genomsnittet och utan språkstörning. Prevalensen har ökat påtagligt under de senaste åren och ASD är idag en av de vanligaste neuro- utvecklingsstörningarna. Vad som orsakat denna ökning är inte klart, men en reell ökning av verkliga fall, ökad medvetenhet, bredare diagnostiska kriterier och en förändrad utvärderingsprocess är antagligen bidragande faktorer. Den globala prevalensen är nu cirka 1,5

% [7]. Sedan länge finns hypoteser om immunologisk patofysiologi vid ASD [8,9].

Icke-suicidalt självskadebeteende (NSSID) innebär att man skadar sin egen kropp utan självmordsavsikt. Sedan 1990-talet har förekomsten av NSSID ökat markant, särskilt bland ungdomar; prevalenssiffror mellan 3 och 6 % har rapporterats. Icke-suicidal självskadestörning (NSSID) lanserades som en ny diagnos i DSM-5 [10]. Då diagnosen är förhållandevis ny kan det delvis förklara att immunologi och inflammation vid NSSID ännu inte har studerats i nämnvärd grad.

Inflammation är en nödvändig kroppslig reaktion på fysisk, kemisk eller biologisk skada.

Vid akut inflammation migrerar immunceller till skadan och den inflammatoriska responsen medieras av cytokiner, kemokiner och akutfasproteiner. Även komplementfaktorer och hematologiska förändringar kan indikera inflammation. De olika immunologiska komponenterna kan mätas, vilket kan indikera graden av inflammation [11]. I hjärnan kan inflammation orsakas av psykisk stress och aktiverade mikroglia, vilket i sin tur leder till en

(7)

neuroendokrin aktivering av immunsvar med perifer och central inflammation. Inflammationen tros även i sig kunna påverka den psykiska hälsan [12,13]. Depression, schizofreni- och autismspektrumdiagnoser har alla kopplats till inflammation, med ökade nivåer av cytokiner och kemokiner i perifert blod [14–16].

1.3 D-vitamin och psykiatrisk sjukdom

D-vitamin-receptorn samt 1α-hydroxylas, enzymet som krävs för produktionen av den aktiva formen av vitamin D, har påvisats i flera olika delar av hjärnan [17]. Vitamin D har betydelse för regleringen av hjärnans olika funktioner och utveckling, och utövar bland annat sin effekt via VDR [18]. I djurstudier har man sett att hjärnans utveckling hos till exempel råttfoster påverkas av låga maternella 25-OHD-nivåer, med förändrad form och volym av hjärnan samt minskad differentiering och minskat uttryck av neurotrofiska faktorer [19].

Flera studier har visat att 25-OHD-nivåer generellt sett är lägre hos patientgrupper med olika psykiatriska diagnoser [20]. Självmordsbenägna patienter har påvisats ha lägre nivåer än friska kontroller [21]. Patienter med svår depression har också visats löpa högre risk för D- vitaminbrist än friska kontroller [22]. Man har även sett ett samband mellan låga nivåer av 25- OHD och negativa och depressiva symptom hos psykotiska patienter [23] Hos patienter med autism har lägre nivåer av 25-OHD också påvisats [24,25]. Antipsykotisk medicinering har ingen nämnvärd effekt på D-vitamin, förutom aripiprazol som har visat sig kunna höja 25- OHD-nivåerna [26].

1.4 D-vitamin och inflammation

Den aktiva formen av vitamin D, 1,25(OH)2D3, har visats ha en immunomodulatorisk effekt [27,28] och kan bland annat inhibera IL-12 och minska cytokinproduktion [29,30].

1,25(OH)2D3 utövar en effekt på flera immunceller [28], och verkar inducera det medfödda försvaret medan det nedreglerar det förvärvade försvaret [31]. Låga nivåer av 25-OHD har associerats med höga CRP-nivåer [21]. D-vitaminbrist har även associerats med ett högre antal eosinofiler [32], men man har i ett par studier inte sett en skillnad vad gäller antal vita blodkroppar och D-vitaminstatus [32,33]. En signifikant korrelation mellan låga 25-OHD- nivåer och höga inflammationsmarkörer hos patienter med depression, men inte hos friska kontroller, finns beskriven, men ett kausalt samband har inte påvisats [22].

(8)

Viss psykotrop medicinering, såsom antidepressiva och antipsykotika, kan påverka nivåer av olika inflammationsmarkörer genom att verka immunomodulatoriskt och minska eller normalisera cytokinnivåer [34].

2. Syfte

Syftet med studien är att se huruvida det kan finnas en relation mellan 25-OHD och svår psykiatrisk sjukdom, samt att undersöka om det finns ett samband mellan 25-OHD och olika inflammationsparametrar.

2.1 Frågeställningar

1. Har svårt sjuka psykiatriska patienter lägre nivåer av 25-OHD än friska kontroller, och finns det vid komorbiditet en skillnad i dessa nivåer mellan olika antal diagnoser?

2. Finns det något samband mellan 25-OHD och olika inflammationsparametrar?

3. Metod

3.1 Studiedesign

Detta är en explorativ fall-kontrollstudie. Studien är en del av en annan studie som undersöker samband mellan psykiatrisk sjukdom och inflammationsparametrar. Denna studie har således undersökt samma patientmaterial. För en mer utförlig beskrivning av metoden, var god se den publicerade artikeln av Hylén et al [35].

Huvudsyftet med den större studien var inte initialt att undersöka D-vitaminets roll i psykiatrisk sjukdom och inflammation, utan denna frågeställning lades till senare. På grund av det är studien inte utformad för detta ändamål och har därför förmodligen en alltför liten studiepopulation och för liten styrka för att påvisa något statistiskt signifikant samband mellan D-vitaminstatus och psykiatrisk sjukdom eller mellan 25-OHD och inflammationsparametrar.

Med hänsyn till detta får man betrakta denna studie som explorativ, då det ej är sannolikt att man kan bevisa någon hypotes.

(9)

3.2 Studiepopulation och rekrytering

Till studien rekryterades 40 patienter med svår psykiatrisk sjukdom och varierande grad av samsjuklighet av psykiatriska diagnoser, samt 40 friska kontroller. För demografi över studiepopulationen se tabell 1. Patienterna rekryterades från psykiatriska kliniker inom Örebro län och närliggande områden. De patienter som inkluderades i studien skulle ha minst en av fyra svåra psykiatriska diagnoser, och exkludering från studien skedde enbart om de hade en neurologisk autoimmun sjukdom eller pågående infektion vid tiden då blodprov togs. De fyra psykiatriska diagnoser som användes för patienturval var schizofrenispektrum (SSD), autismspektrum (ASD), tvångssyndrom (OCD) och icke-suicidalt självskadebeteende (NSSID). Dessa diagnoser var ställda enligt DSM-IV av en psykiatriker innan rekrytering till studien skedde. Efter rekrytering validerades diagnoserna av en psykiatriker med hjälp av Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI version 7); en kort strukturerad intervju utformad för diagnostik av psykiatriska diagnoser efter DSM-IV och ICD-10 [36]. Patienternas psykiatriska komorbiditet kunde därmed dokumenteras genom att andra psykiatriska diagnoser kom fram vid denna intervju. Varje patient tilldelades en primär diagnosgrupp: SSD, ASD, OCD eller NSSID.

Kontrollerna rekryterades via flygblad eller muntlig information, och måste ha bott i en demografiskt jämförbar region. Inklusionskriterier för kontrollerna baserades på ålder, kön och etnicitet, som matchades med de psykiatriska patienterna. Exklusionskriterier för kontrollerna var psykiatriska eller andra medicinska diagnoser.

De psykiatriska patienterna rekryterades mellan november 2016 och juni 2018, och kontrollerna rekryterades mellan januari 2017 och juni 2018. Majoriteten av patienterna hade någon form av psykiatrisk medicinering. Fyra av patienterna hade tagit kosttillskott av D- vitamin, och ytterligare en patient hade tagit ett multivitaminpreparat. Det finns inga uppgifter om kontrollgruppens intag av kosttillskott.

(10)

Tabell 1: Demografi över studiepopulationen.

Parametrar: Kontroller (n = 40) Patienter (n = 40)

Kön (m/k) 15/25 15/25

Ålder, median (omfång) 27 (11-45) 27 (11-47)

BMI, medel (SD) 23,0 (2,6) 24,4 (5,8)

Utbildningsnivå ≤ 9 år 2 13

Utbildningsnivå > 9 år 38 19

Ålder vid insjuknande – 13 (4-33)

Medicinering (n):

SRI – 15

MAO-inhibitorer – 2

Centralstimulantia – 2

Antipsykotika – 18

Clozapin – 4

Litium – 4

Antiepileptika – 9

GABA-erga sedativa – 10

Antihistaminer – 12

Antikolinergika – 4

Antibiotika – 1

Medicinska diagnoser:

Astma 1 2

Allergi 1 1

Diabetes typ II – 1

Celiaki – 1

Hypotyreos – 2

Gastric bypass-kirurgi – 2

Epilepsi – 1

Psoriasis 1 –

Hjärnmissbildning – 1

3.3 Blodprov och laboratorieanalyser

Perifert helblod togs från samtliga studiedeltagare mellan kl 8 och 10 efter en natts fasta.

Totalt togs 86 mL blod till åtta 10 mL-etylendiamintetraättiksyra-rör (EDTA-rör), ett 4 mL- EDTA-rör (som lades på is direkt efter provtagning) och ett PAXgene Blood RNA-rör.

Serumnivåer av 25-OHD uppmättes med hjälp av HPLC (high-performance liquid chromatography). För att mäta genuttryck extraherades mRNA från helblod med hjälp av PAXgene-systemet, och qPCR utfördes med TaqMan Fast Universal PCR Master Mix (Applied biosystems) och TaqMan Gene Expression Assays (Applied Biosystems) på 11 gener + 4

(11)

endogena kontrollgener. Av dessa selekterades HPRT1 (hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1) och TBP (TATA-box binding protein) som referens, och målgenernas uttryck relaterades till det geometriska medelvärdet av dessa två. Plasmanivåer av cytokiner och kemokiner uppmättes med hjälp av reagenter och instrumentation för electrochemiluminescence (ECL) multiplex assay (U-Plex Biomarker 1 – Human) från Meso Scale Diagnostics (MSD), Rockville, MD. För kvantifiering av låga nivåer IL-1b i plasma användes SIMOA (Single Molecule Array) digial immunoassay platform (Quanterix, Lexington, MA, USA).

3.4 Statistik

Alla statistiska analyser genomfördes med hjälp av statistikprogrammet IBM SPSS Statistics version 25.0.

För att pröva den statistiska signifikansen av skillnaden mellan patienternas och kontrollernas 25-OHD-nivåer användes Mann-Whitney-U-test, då dessa nivåer inte var normalfördelade. För att beskriva D-vitaminstatus kategoriserades individerna enligt oftast använda 25-OHD-intervall (<25, 25–50, 50–75, >75 nmol/L). Därefter jämfördes patienters och kontrollers D-vitaminstatus med Chi2-test. Korrigering för årstidsvariation av 25-OHD genom stratifierade analyser för månader eller årstid var inte möjlig, då materialet var för litet.

I stället värderades årstidernas inflytande genom att testa förekomst av årstidsvariation (vinter:

december – februari, vår: mars – maj, sommar: juni – augusti, höst: september – november) inom de två grupperna patienter respektive kontroller. Även för denna analys användes icke- parametrisk analys, Kruskal-Wallis test. För att pröva signifikansen av eventuella samband mellan D-vitamin och inflammationsmarkörer användes Spearmans rangkorrelationstest. Ett p- värde på <0,05 sattes som sannolikhetsnivå för statistisk signifikans.

3.5 Etiska överväganden

En potentiell korrelation mellan D-vitaminstatus och psykiatrisk sjukdom, liksom mellan D-vitamin och inflammation, kan motivera mer forskning på området, som skulle kunna visa en kausalitet och indicera behandling med D-vitamin vid psykiatrisk sjukdom eller inflammation, vilket således skulle kunna vara av nytta för allmänheten.

Denna studie baseras på redan insamlat patientmaterial, och inget nytt material från patienter eller kontroller insamlades specifikt för denna studie. Studiepersonerna är helt

(12)

avidentifierade, och vid analyserna som gjorts har endast kodade labresultatlistor innefattande ålder, diagnoser och kön funnits tillgängliga. Patienter och kontrollpersoner har fått muntlig och skriftlig information om studien samt lämnat informerat samtycke till att deras data används i forskningssyfte. Studien är granskad och godkänd av forskningsetisk nämnd (regionala etikprövningsnämnden i Uppsala, Dnr: 2016/091/1).

4. Resultat

4.1 D-vitamin och psykiatrisk sjukdom

Av patienterna har fem personer serumnivåer av 25-OHD <25 nmol/L (se tabell 2). Ingen av kontrollerna ligger under denna nivå. Sammanlagt 40 studiedeltagare, 20 patienter respektive kontroller, har S-25-OHD-värden mellan 25 och 50 nmol/L. Sammanlagt 30 studiedeltagare, 19 kontroller respektive 11 patienter, har värden mellan 50 och 75 nmol/L. Totalt har fyra studiedeltagare, varav en kontroll respektive 3 patienter, serumnivåer av 25-OHD >75 nmol/L.

Chi2-test visade att detta resultat var statistiskt signifikant (C2 = 8,12, p = 0,044).

Tabell 2: Antal kontroller respektive patienter inom olika kategorier med serumnivåer av 25- OHD. Statistisk analys utförd med Chi2-test.

S-25-OHD (nmol/L)

Kontroller (n = 40)

Patienter (n = 39, bortfall n = 1)

Totalt (n = 79, bortfall n = 1)

Statistik (Chi2-test)

<25 0 5 5

C2 = 8,12 p = 0,044 *

25–50 20 20 40

50–75 19 11 30

>75 1 3 4

Kontrollgruppens medianvärde av S-25-OHD var 50,3 nmol/L (se figur 1), vilket är något högre än patientgruppens medianvärde som var 43,0 nmol/L. Maximivärdena i de båda studiegrupperna är jämförbara; 84,8 nmol/L i kontrollgruppen och 83,8 nmol/L i patientgruppen. Den nedre kvartilen var lägre i patientgruppen, 29,4 nmol/L, än i kontrollgruppen, 38,0 nmol/L. Det lägsta uppmätta värdet var i patientgruppen, 18,0 nmol/L.

Detta resultat visar ej en statistiskt signifikant skillnad (U = 618,5, Z = -1,58, p = 0,11).

(13)

Figur 1: Serumnivåer av 25-OHD (nmol/L) hos kontroller respektive patienter. Mann-Whitney U = 618,5, Z = -1,584, p = 0,11.

Gruppen med 1-2 diagnoser enligt intervju med MINI hade lägre serumnivåer av 25- OHD än de utan några diagnoser (se figur 2, p = 0,19). Även grupperna med 3-5 diagnoser och

>5 diagnoser har lägre värden än gruppen utan diagnoser (p = 0,17 respektive p = 0,26). Det lägsta medianvärdet ses i gruppen med >5 diagnoser. Dessa resultat var inte statistiskt signifikanta.

Kontroller Patienter

S-25-OHD (nmol/lL)

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0

S-25-OHD hos kontroller respektive patienter

n = 40

n =39, bortfall n = 1

(14)

Figur 2: Serumnivåer av 25-OHD i relation till antal diagnoser (komorbiditet). För gruppen

”Inga” mot gruppen ”1-2” är Mann-Whitney U = 156,0, Z = -1,302 och p = 0,19. För gruppen

”Inga” mot gruppen ”3-5” är U = 260,5, Z = -1,373 och p = 0,17. För gruppen ”Inga” mot gruppen ”>5” är U = 162,5, Z = -1,139 och p = 0,26.

Analysen av årstidsvariation av 25-OHD-nivåer visade en skillnad mellan årstider inom kontrollgruppen (KW-H (3, N = 39) = 10,7; p = 0,014), med signifikant lägre nivåer på våren.

Patientgruppen uppvisade ingen sådan årstidsvariation (KW-H (3, N = 38) = 1,1; p = 0,78).

Årstidsvariationerna illustreras i Figur 3.

Antal diagnoser

Inga 1-2 3-5 > 5

S-25-OHD (nmol/L)

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0

S-25-OHD och antal diagnoser

n = 32

n = 13 n = 21 n = 13

(15)

Figur 3: Serumnivåer av 25-OHD (nmol/L) hos patienter respektive kontroller under olika årstider.

4.2 D-vitamin och inflammation

Ingen statistiskt signifikant korrelation går att påvisa mellan majoriteten av inflammationsparametrarna och S-25-OHD (se tabell 3). Det enda signifikanta samband som går att se är mellan S-25-OHD och B-LPK (Spearmans ρ = -0,28, p = 0,016). Detta åskådliggörs i figur 4; lägre serumnivåer av 25-OHD var korrelerade med högre antal vita blodkroppar. Det går att se ett potentiellt samband mellan S-25-OHD och genuttrycket av TNF (se tabell 3 och figur 5, Spermans ρ = 0,20, p = 0,075).

(16)

Tabell 3: Antal prover analyserade (n) samt statistiskt utfall (korrelationskoefficient och signifikansnivå) med Spearmans rangkorrelationstest av serumnivåer av 25-OHD i relation till olika inflammationsmarkörer.

Inflammationsmarkör (n): ρ: p:

NLRP3 g-e 79 -0,01 0,95

PYCARD g-e 79 0,05 0,65

CASP1 g-e 79 0,05 0,67

IL1B g-e 79 -0,02 0,90

IL18 g-e 79 -0,04 0,72

IL1RN g-e 79 0,03 0,80

HIF1A g-e 79 -0,09 0,44

TNF g-e (se figur 5) 79 0,20 0,075

IL10 g-e 71 0,07 0,57

IL6 g-e 73 0,09 0,46

P-TNF-a 79 -0,12 0,28

P-CCL2 79 0,07 0,53

P-CXCL10 79 -0,09 0,45

P-IL-1 RA 79 0,02 0,85

P-CXCL8 79 0,16 0,15

P-IL-6 79 -0,12 0,30

P-IL-1b 79 0,12 0,29

P-IL-18 79 -0,02 0,86

P-CXCL1 79 0,14 0,21

P-OPN 79 0,003 0,98

P-CRP 79 -0,01 0,94

B-LPK (se figur 4) 76 -0,28 0,016*

B-NLR 76 -0,08 0,52

ρ = korrelationskoefficient, p = signifikansnivå

* Statistiskt signifikant samband

g-e = gene expression (genuttryck, d.v.s. mRNA i perifera mononukleära blodceller mätt med PCR)

P- = plasma B- = helblod IL = interleukin

TNF = tumor necrosis factor (tumörnekrosfaktor) OPN = osteopontin

CRP = C-reaktivt protein

LPK = leukocytpartikelkoncentration (antal vita blodkroppar) NLR = neutrophil to lymphocyte ratio (neutrofil-lymfocytkvot)

(17)

Figur 4: Serumnivåer av 25-OHD (nmol/L) och dess korrelation till LPK (x109/L) i blod.

* Statistiskt signifikant samband (Spearmans ρ = -0,28, p = 0,016).

Figur 5: Serumnivåer av 25-OHD (nmol/L) och dess korrelation till genuttryck av TNF.

Spearmans ρ = 0,20, p = 0,075.

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0

S-25-OHD (nmol/L)

B-LPK (x109/L)

S-25-OHD och B-LPK

n = 76, bortfall n = 4

*

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0

0,000 0,200 0,400 0,600 0,800 1,000 1,200

S-25-OHD (nmol/L)

TNF g-e

S-25-OHD och TNF g-e

n = 79, bortfall n = 1

(18)

5. Diskussion

En majoritet av studiedeltagarna hade serumnivåer av 25-OHD under 75 nmol/L, vilket räknas som insufficiens av olika grad. Lika många patienter som kontroller, 40 totalt, hade värden mellan 25 och 50 nmol/L, vilket brukar betraktas som D-vitaminbrist. Ytterligare fem studiedeltagare, samtliga av dessa patienter, hade en svår brist, med S-25-OHD-värden <25 nmol/L. Dessutom hade 30 studiedeltagare, 19 kontroller och 11 patienter, en relativ insufficiens med värden mellan 50 och 75 nmol/L. Endast fyra studiedeltagare, varav en kontroll och tre patienter, uppvisade optimalt D-vitaminstatus [1]. Chi2-testet visade att signifikant fler patienter med psykiatrisk sjukdom hade låga eller suboptimala 25-OHD-nivåer, jämfört med friska kontroller.

Patientgruppen hade också ett lägre medianvärde och en lägre nedre kvartil av S-25-OHD än kontrollgruppen. Det går dock inte att dra några säkra slutsatser utifrån detta resultat, eftersom det inte är statistiskt signifikant och således skulle kunna förklaras av slumpen. Att medianvärdet inte visade något tydligare samband skulle kunna förklaras av att studiepopulationen var för liten. Även om grupperna med 1-2, 3-5 och >5 diagnoser alla hade lägre serumnivåer av 25-OHD än de utan några psykiatriska diagnoser alls efter MINI, går det inte att se någon riktig tendens till sjunkande nivåer med ett ökande antal diagnoser. Det är viktigt att nämna att dessa grupper blev små, vilket kan vara en förklaring till att det inte gick att se något tydligt samband.

Det fanns en årstidsvariation av S-25-OHD-nivåer hos kontrollerna, men inte hos patienterna. Utebliven årstidsvariation i patientgruppen kan tala för skillnader i livsstil mellan de två grupperna; till exempel att patienterna i mindre utsträckning får sitt D-vitamin genom solexponering jämfört med kontrollerna. Denna skillnad mellan grupperna i årstidsvariation skulle kunna förklara en del av resultatet att nivåerna sammanlagt var högre hos kontrollerna än patienterna.

De tendenser till samband som syns med lägre nivåer av S-25-OHD hos psykiskt sjuka patienter bör ses som intressanta och primära fynd, även om bara vissa parametrar uppvisade signifikans. Resultaten stämmer i stort sett överens med vad tidigare studier har visat, nämligen sämre D-vitaminstatus vid psykiatrisk sjukdom [20–25]. Mer forskning med större studiepopulationer bör göras för att vidare pröva hypotesen att svårt psykiskt sjuka patienter har lägre nivåer av 25-OHD. Intressant vore också att se huruvida det finns ett kausalt samband, och undersöka om en normalisering av D-vitaminstatus genom substitution skulle kunna påverka den psykiatriska sjukdomen genom att till exempel mildra symptomen.

(19)

För 25-OHD och inflammation gick det inte att se någon tydlig korrelation, då nästintill alla fynd saknade signifikans. Ett samband mellan antalet vita blodkroppar (LPK) och serumnivåer av 25-OHD kunde dock påvisas. Resultatet antyder även att det skulle kunna finnas ett samband mellan S-25-OHD och genuttryck av TNF. Korrelationskoefficienten (ρ) var 0,20 och p-värdet på 0,075, som trots att det ej är signifikant, skulle kunna tyda på att en korrelation föreligger.

Det högre antalet vita blodkroppar vid lägre 25-OHD-nivåer går delvis emot vad ett par tidigare studier har visat, där man inte har kunnat se något signifikant samband vad gäller vita blodkroppar och D-vitaminstatus [32,33]. Dock skulle det kunna tolkas som att det speglar 25- OHDs immunomodulatoriska påverkan, som tidigare studier har påvisat [27,28]. Fler studier med större studiepopulationer skulle vara lämpliga att genomföra även inom detta område, för att vidare undersöka D-vitaminets relation till inflammation, som fortfarande inte är noga kartlagd. Det vore även intressant att undersöka om tillskott med D-vitamin skulle kunna sänka antalet vita blodkroppar.

Det finns några begränsningar med denna studie som är viktiga att beakta.

Studiepopulationen är förhållandevis liten, vilket i sig gör att det är svårt att påvisa några signifikanta skillnader eller samband. Dessutom kan viss psykotrop medicinering, vilket flera av patienterna behandlades med, ha immunomodulatoriska effekter och därmed minska cytokinnivåer [34]. Medicineringen bör dock inte ha haft någon nämnvärd effekt på 25-OHD- nivåerna, förutom för de två patienter som stod på aripiprazol, vilket kan ha ökat nivåerna [26].

Det fanns en viss skillnad i BMI mellan kontroll- och patientgrupperna. Detta kan delvis förklaras av att flera i patientgruppen stod på medicinering som kan leda till viktökning.

Övervikt är i sin tur associerat med inflammation [37]. Eftersom fyra av patienterna hade tagit D-vitamintillskott av okänd dos, och ytterligare en hade tagit ett multivitaminpreparat, är detta också en viktig faktor som kan ha påverkat resultatet. Då det saknades uppgifter om kontrollgruppens eventuella intag av kosttillskott med D-vitamin begränsar även detta resultatet. Eventuella D-vitamintillskott bör dock inte påverka validiteten för resultatet för D- vitaminstatus och inflammationsparametrar. En annan svaghet med studien är att materialets begränsade omfattning försvårade korrigering för årstidsvariation. Det fanns inte heller uppgifter om sol- eller skidresor under vintern, något som skulle kunna förklara oväntat höga 25-OHD-värden januari och februari. Detta skulle också kunna vara en felkälla. Ytterligare en svaghet med studien är att vissa cytokiner fanns i så låga nivåer att det var under detektionsgränsen, vilket har bidragit till bortfall av resultatet. För att motverka detta hade man kunnat stimulera de vita blodkropparna med lipopolysackarider, så att genuttrycket och

(20)

nivåer och lättare se samband. Nu mättes mRNA i ostimulerade celler, vilket bidrog till svårighet med detektion. En annan begränsning i metoden är att de uppmätta nivåerna av inflammationsmarkörerna är en ögonblicksbild. Inflammatorisk aktivitet och vissa specifika markörer skulle dock kunna variera en del över tid, och därmed är det inte säkert att de uppmätta värdena är representativa för en längre period. Man skulle kunna ta upprepade prover olika tillfällen för att få en mer rättvisande bild. För att motverka att en dygnsvariation av inflammationsmarkörer mellan studiedeltagarna ska spela roll har proverna dock tagits ungefär samma tid på morgonen, efter en natts fasta.

En styrka med denna studie är att det var relativt få exklusionskriterier för patienterna att kunna delta i studien. Detta medförde att patienter med flera olika svåra psykiatriska diagnoser kunde delta, vilket resulterade i att en grupp patienter som annars är osannolik att vara med i forskningsprojekt har kunnat studerats. Patientgruppen kan också antas vara mer representativ och generaliserbar för denna typ av patienter med svår psykiatrisk sjukdom, där flera psykiatriska diagnoser är vanligt förekommande [3]. En annan styrka är att kontrollernas noggrant matchades efter ålder, kön och etnicitet samt rekryterades i nära anslutning som patienterna till studien. De var också ordentligt undersökta för att utesluta om de hade psykiatriska sjukdomar, allergier och andra inflammatoriska tillstånd, precis som patienterna.

Dock hade enstaka studiedeltagare vissa allergier och inflammatoriska tillstånd, vilket bör noteras.

5.2 Slutsats

Enligt denna studie har patienter med psykiatrisk sjukdom något sämre D-vitaminstatus generellt än friska kontroller, vilket stämmer överens med tidigare forskning. Ingen tydlig korrelation mellan lägre 25-OHD-nivåer och ökat antal psykiatriska diagnoser kunde ses. Även om sambanden som ses ej är övertygande är resultatet intressant ur en explorativ synpunkt, och fler studier skulle behöva göras på området för att undersöka relationen mellan D-vitaminstatus och psykiatrisk sjukdom. Något tydligt samband mellan 25-OHD och inflammationsparametrar gick heller inte att klarlägga i denna studie. Antalet vita blodkroppar visade sig dock vara signifikant högre vid låga nivåer av 25-OHD. För att avgöra huruvida de övriga resultaten är slumpfynd eller ej behöver fler studier med större studiepopulationer göras.

(21)

Referenser

1. Holick MF. Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 2007;357:266–81.

2. Vigo D, Thornicroft G, Atun R. Estimating the true global burden of mental illness. Lancet Psychiatry 2016;3:171–8.

3. van Loo HM, Romeijn J-W, de Jonge P, Schoevers RA. Psychiatric comorbidity and causal disease models. Prev Med 2013;57:748–52.

4. McCutcheon RA, Krystal JH, Howes OD. Dopamine and glutamate in schizophrenia:

biology, symptoms and treatment. World Psychiatry Off J World Psychiatr Assoc WPA 2020;19:15–33.

5. Veale D, Roberts A. Obsessive-compulsive disorder. BMJ 2014;348:g2183.

6. Hesselmark E, Bejerot S. Clinical features of paediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome: findings from a case- control study. BJPsych Open 2019;5:e25.

7. Campisi L, Imran N, Nazeer A, Skokauskas N, Azeem MW. Autism spectrum disorder.

Br Med Bull 2018;127:91–100.

8. Theoharides TC, Stewart JM, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol 2016;778:96–102.

9. Doenyas C. Gut Microbiota, Inflammation, and Probiotics on Neural Development in Autism Spectrum Disorder. Neuroscience 2018;374:271–86.

10. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [Internet]. Fifth Edition. American Psychiatric Association; 2013 [åtkomstdatum 2020

juni 12]. Hämtad från:

https://psychiatryonline.org/doi/book/10.1176/appi.books.9780890425596

11. Germolec DR, Shipkowski KA, Frawley RP, Evans E. Markers of Inflammation. Methods Mol Biol Clifton NJ 2018;1803:57–79.

12. Wohleb ES, Delpech J-C. Dynamic cross-talk between microglia and peripheral monocytes underlies stress-induced neuroinflammation and behavioral consequences.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2017;79:40–8.

13. Wohleb ES, McKim DB, Sheridan JF, Godbout JP. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior. Front Neurosci [Internet] 2015 [åtkomstdatum 2020 juni 12];8.

Hämtad från: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4300916/

14. Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol 2016;16:22–34.

15. Rodrigues-Amorim D, Rivera-Baltanás T, Spuch C, Caruncho HJ, González-Fernandez Á, Olivares JM, m.fl. Cytokines dysregulation in schizophrenia: A systematic review of psychoneuroimmune relationship. Schizophr Res 2018;197:19–33.

(22)

16. Masi A, Quintana DS, Glozier N, Lloyd AR, Hickie IB, Guastella AJ. Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry 2015;20:440–6.

17. Eyles DW, Smith S, Kinobe R, Hewison M, McGrath JJ. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat 2005;29:21–30.

18. Cui X, Gooch H, Petty A, McGrath JJ, Eyles D. Vitamin D and the brain: Genomic and non-genomic actions. Mol Cell Endocrinol 2017;453:131–43.

19. Eyles DW, Feron F, Cui X, Kesby JP, Harms LH, Ko P, m.fl. Developmental vitamin D deficiency causes abnormal brain development. Psychoneuroendocrinology 2009;34 Suppl 1:S247-257.

20. McCue RE, Charles RA, Orendain GCM, Joseph MD, Abanishe JO. Vitamin D Deficiency Among Psychiatric Inpatients. Prim Care Companion CNS Disord [Internet]

2012 [åtkomstdatum 2020 apr 27];14. Hämtad från:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3425463/

21. Grudet C, Malm J, Westrin A, Brundin L. Suicidal patients are deficient in vitamin D, associated with a pro-inflammatory status in the blood. Psychoneuroendocrinology 2014;50:210–9.

22. Grudet C, Wolkowitz OM, Mellon SH, Malm J, Reus VI, Brundin L, m.fl. Vitamin D and inflammation in major depressive disorder. J Affect Disord 2020;267:33–41.

23. Nerhus M, Berg AO, Kvitland LR, Dieset I, Hope S, Dahl SR, m.fl. Low vitamin D is associated with negative and depressive symptoms in psychotic disorders. Schizophr Res 2016;178:44–9.

24. Meguid NA, Hashish AF, Anwar M, Sidhom G. Reduced serum levels of 25-hydroxy and 1,25-dihydroxy vitamin D in Egyptian children with autism. J Altern Complement Med N Y N 2010;16:641–5.

25. Mostafa GA, Al-Ayadhi LY. Reduced serum concentrations of 25-hydroxy vitamin D in children with autism: relation to autoimmunity. J Neuroinflammation 2012;9:201.

26. Yuan T, Wang S, Juan L, Li Y. Effects of Atypical Antipsychotics on Neuroactive Vitamins in Patients With Schizophrenia. J Clin Pharmacol 2020;

27. Aranow C. Vitamin D and the Immune System. J Investig Med Off Publ Am Fed Clin Res 2011;59:881–6.

28. Lemire JM, Archer DC. 1,25-dihydroxyvitamin D3 prevents the in vivo induction of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest 1991;87:1103–7.

29. Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S, Uskokovic M, Adorini L. A 1alpha,25- dihydroxyvitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002;51:1367–74.

(23)

30. Penna G, Adorini L. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation.

J Immunol Baltim Md 1950 2000;164:2405–11.

31. Wei R, Christakos S. Mechanisms Underlying the Regulation of Innate and Adaptive Immunity by Vitamin D. Nutrients 2015;7:8251–60.

32. Souto Filho JTD, de Andrade AS, Ribeiro FM, Alves P de AS, Simonini VRF. Impact of vitamin D deficiency on increased blood eosinophil counts. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2018;11:25–9.

33. Lee H, Kim K-N, Lim Y-H, Hong Y-C. Interaction of Vitamin D and Smoking on Inflammatory Markers in the Urban Elderly. J Prev Med Pub Health 2015;48:249–56.

34. Baumeister D, Ciufolini S, Mondelli V. Effects of psychotropic drugs on inflammation:

consequence or mediator of therapeutic effects in psychiatric treatment?

Psychopharmacology (Berl) 2016;233:1575–89.

35. Hylén U, Eklund D, Humble M, Bartoszek J, Särndahl E, Bejerot S. Increased inflammasome activity in markedly ill psychiatric patients: An explorative study. J Neuroimmunol 2020;339:577119.

36. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, m.fl. The Mini- International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 20:22-33;quiz 34-57.

37. Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci AMS 2017;13:851–63.

References

Related documents

Även Fouganthine (2018) kommer i sin studie fram till att en god relation mellan elever och lärare är viktig för att nå hög studiero..

Intill den ovan citerade texten finns i boken några små bilder i akvarell, även de målade efter foton från barndomen. De föreställer en pojke, den lille Lerin, som

HUR KOMMER DET SIG ATT MALARIA fortfarande dödar så många människor när vi egentligen har allt som krävs för att ingen ska behöva lida och dö av malariaparasiten.. Hur kommer

Om pedagoger har en barnsyn där de ser barn som kompetenta, det vill säga tron på barns förmåga och viljan att lära och utvecklas, leder detta till att pedagogers

Syftet med vård enligt LVU är att ge socialtjänsten möjlighet att ingripa för att ge skydd, stöd och hjälp till barnet, dock skall vården enligt

Wiklund nämner här begreppet estetiska lärprocesser, vilket syftar till en skolundervisning där eleverna ges möjlighet att gestalta sitt eget lärande och sina egna erfarenheter genom

Sjuksköterskans föreställning om barns vikt visar att många sjuksköterskor har för lite kunskap om övervikt och fetma och mer utbildning och material krävs för att kunna

För att få en bredare insyn har vi spridit undersökningen till att omfatta tre kommunområden (inklusive vårt eget). Förutom lärarexamen och mångårig erfarenhet i yrket så har