Texten nedan gäller för:
EMEND kapsel, hård 125 mg + 80 mg, 80 mg och 125 mg FASS-text:Denna text är avsedd för vårdpersonal.
Texten är baserad på produktresumé: 09/2021.
EMEND
MSD
Kapsel, hård 125 mg + 80 mg
(125 mg-kapseln är ogenomskinlig med vit underdel och rosa överdel, och märkt "462" och "125 mg". 80 mg-kapseln är
ogenomskinlig med vit under- och överdel, och märkt "461" och
"80 mg".)
Antiemetikum.
Aktiv substans:
Aprepitant ATC-kod:
A04AD12
. Läkemedel från MSD omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Läkemedlet distribueras också av företag som inte omfattas av Läkemedelsförsäkringen, se Förpackningar.
Indikationer
Profylax mot illamående och kräkningar vid högemetogen och
måttligt emetogen cytostatikabehandling vid cancer hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder.
EMEND 125 mg/80 mg ges som del av kombinationsbehandling (se avsnitt Dosering).
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Samtidig administrering med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt Interaktioner).
Dosering
Dosering Vuxna
EMEND ges i 3 dagar som en del av en behandling inkluderande en och en 5-HT3- . Den rekommenderade
kortikosteroid antagonist dos
en är 125 mg oralt en gång dagligen en timme före påbörjande av cytostatikabehandling Dag 1 och 80 mg oralt en gång dagligen på morgonen Dag 2 och 3.
Följande dosregimer rekommenderas hos vuxna vid profylax mot illamående och kräkningar i samband med emetogen
cytostatikabehandling vid cancer:
Högemetogen cytostatikabehandling
Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 EMEND 125 mg 80 mg oralt 80 mg oralt ingen Dexametaso
n 12 mg oralt 8 mg oralt 8 mg oralt 8 mg oralt
5-HT3-antag er
onist
Standarddos av 5-HT -
3 ant er.
agonist För lämplig doseringsinf ormation hänvisas till produktinfor mationen för den valda 5-
-
HT3 antagon en
ist
ingen ingen ingen
Dexametason ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1 och på morgonen Dag 2 till 4. Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.
Måttligt emetogen cytostatikabehandling
Dag 1 Dag 2 Dag 3
EMEND 125 mg oralt 80 mg oralt 80 mg oralt
Dexametason 12 mg oralt ingen ingen
Standarddos av -
5-HT3 antagonis er. För lämplig t
doseringsinform
5-HT3-antagonis er
t
ation hänvisas till produktinfor mationen för den valda 5-HT
3
-antagonisten
ingen ingen
Dexametason ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1. Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.
population Pediatrisk
Ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år)
EMEND ges i 3 dagar som del av en behandling inkluderande en 5‑HT ‑ . Den rekommenderade en av EMEND kapslar
3 antagonist dos
är 125 mg oralt Dag 1 och 80 mg oralt Dag 2 och 3. EMEND ges oralt en timme före cytostatika Dag 1, 2 och 3. Om cytostatika inte ges Dag 2 och 3 ska EMEND ges på morgonen. Se produktresumén (SmPC) för den valda 5‑HT ‑ en avseende lämplig
3 antagonist
doseringsinformation. Om en kortikosteroid, såsom dexametason, ges samtidigt med EMEND ska dosen av kortikosteroiden ges i 50%
av den vanliga dosen (se avsnitt Interaktioner och ).
Farmakodynamik
Säkerhet och effekt för 80 mg och 125 mg kapslar har inte
fastställts hos barn yngre än 12 år. Inga data finns tillgängliga. För lämplig dosering hos spädbarn, småbarn och barn i åldern 6
månader till yngre än 12 år se SmPC för pulver till oral suspension. Allmänt
Effektdata för kombination med andra kortikosteroider och 5-HT -
3
er är begränsade. För ytterligare information om antagonist
av E tillsammans med er, se
administrering MEND kortikosteroid
avsnitt Interaktioner.
För 5-HT - er som administreras samtidigt hänvisas till
3 antagonist
för dessa läkemedel.
SmPC
Särskilda patientgrupper Äldre (≥ 65 år)
Dosjustering är inte nödvändig för äldre (se avsnitt Farmakokinetik ).
Kön
Dosjustering är inte nödvändig baserat på kön (se avsnitt ).
Farmakokinetik Nedsattnjurfunktion
Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt
njurfunktion eller för patienter med njursjukdom i slutskedet och som genomgår hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsattleverfunktion
Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Kliniska data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Aprepitant ska användas med försiktighet hos denna patientgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Administreringssätt
Den hårda kapseln ska sväljas hel.
EMEND kan intas med och utan mat.
Varningar och försiktighet
Patienter med måttligt till kraftig leverfunktionsnedsättning Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är
begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. EMEND ska användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
CYP3A4-interaktioner
EMEND ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt använder oralt administrerade aktiva substanser som
huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt terapeutiskt fönster, t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus,
everolimus, alfentanil, ergotalkaloidderivat, fentanyl och kinidin (se avsnitt Interaktioner). Dessutom bör samtidig administrering av irinotekan inledas med särskild försiktighet då kombinationen kan resultera i en ökad toxicitet.
Samtidig användning av warfarin (ett CYP2C9-substrat) För patienter som står på kronisk warfarinbehandling ska
International Normalised Ratio (INR) övervakas noggrant under behandling med EMEND och i 14 dagar efter varje
3-dagarsbehandling med EMEND (se avsnitt Interaktioner).
Samtidig användning av hormonella antikonceptionsmedel
Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke
hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista
en av E (se avsnitt er).
dos MEND Interaktion
Hjälpämnen
EMEND kapslar innehåller sackaros. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd med fruktosöverkänslighet, glukos-galaktos malabsorption eller sukras-isomaltas insufficiens bör inte ta detta läkemedel.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Interaktioner
Aprepitant (125 mg/80 mg) är ett substrat, en måttlig hämmare och en inducerare av CYP3A4. Aprepitant är även en
CYP2C9-inducerare. Under behandling med EMEND hämmas
CYP3A4. Efter avslutad behandling ger EMEND en övergående lätt av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering. Aprepitant induktion
interagerar troligtvis inte med transportproteinet P-glykoprotein, vilket visats genom att aprepitant inte interagerar med digoxin. Effekten av aprepitant på farmakokinetiken hos andra läkemedel CYP3A4-hämning
Som en måttlig CYP3A4-hämmare kan aprepitant (125 mg/80 mg) öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade aktiva substanser och som metaboliseras via CYP3A4. Den totala
exponeringen för oralt administrerade CYP3A4-substrat kan öka upp till 3-faldigt under en 3-dagars behandling med EMEND.
Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst administrerade CYP3A4-substrat förväntas vara mindre. EMEND ska
inte användas samtidigt med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt Kontraindikationer). Aprepitants hämning av CYP3A4 kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket kan orsaka allvarliga eller livshotande reaktioner. Försiktighet bör iakttas under samtidig administrering av EMEND och oralt administrerade aktiva substanser som
huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt terapeutiskt fönster, t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus,
everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin fentanyl, och kinidin (se avsnitt Varningar och försiktighet).
er Kortikosteroid
Dexametason: Vid samtidig administrering med EMEND
125 mg/80 mg regim bör den vanliga orala dosen av dexametason minskas med ungefär 50%. I kliniska studier vid illamående och kräkningar inducerade av cytostatikabehandling (CINV) valdes dos en dexametason med hänsyn till läkemedelsinteraktioner (se
avsnitt Dosering). När EMEND gavs i en behandling om 125 mg tillsammans med oralt administrerat dexametason 20 mg Dag 1, och när EMEND, 80 mg/dag, gavs tillsammans med oralt
administrerat dexametason 8 mg Dag 2 till 5, ökade AUC för dexametason (ett CYP3A4-substrat), 2,2 gånger Dag 1 och 5.
Metylprednisolon: Vid samtidig administrering med EMEND
125 mg/80 mg regim bör den vanliga intravenösa dosen av
metylprednisolon minskas med ca 25% , och den vanliga orala dos en med ca 50%. När EMEND gavs i en behandling om 125 mg Dag 1 och 80 per Dag mg dagarna 2 och 3, ökade AUC för
metylprednisolon, ett CYP3A4-substrat, 1,3 gånger Dag 1 och 2,5 gånger Dag 3 när 125 mg metylprednisolon samtidigt
administrerades intravenöst Dag 1 och 40 mg oralt Dag 2 och 3.
Under pågående behandling med metylprednisolon kan AUC för metylprednisolon, på grund av den inducerande effekten av
aprepitant på CYP3A4, minska vid senare tidpunkter inom 2 veckor efter påbörjad dosering med EMEND . Denna effekt kan förväntas vara mer uttalad för oralt administrerat metylprednisolon.
Cytostatika
I farmakokinetiska studier, där EMEND gavs i en regim om 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 påverkades inte farmakokinetik en för docetaxel som administrerades intravenöst Dag 1 och inte heller vinorelbin som gavs intravenöst Dag 1 eller Dag 8. Eftersom effekten av EMEND i högre grad påverkar farmakokinetiken för oralt givna CYP3A4-substrat än för intravenöst administrerade CYP3A4-
kan med följande oralt administrerade substrat interaktion
, som huvudsakligen eller delvis metaboliseras av cytostatika
CYP3A4, (såsom etoposid, vinorelbin) inte uteslutas. Försiktighet bör iakttas och ytterligare övervakning kan vara lämpligt för patienter som får läkemedel vilka huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4 (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Efter marknadsföring har fall av neurotoxicitet, en möjlig av ifosfamid, rapporterats efter samtidig
biverkning administrering
av aprepitant och ifosfamid.
Immunosuppressiva läkemedel
Vid 3-dagars behandling mot CINV förväntas en övergående
måttligt ökad exponering av immunosuppressiva läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (t ex ciklosporin, takrolimus, everolimus och sirolimus), med en efterföljande lätt minskad exponering. Med anledning av den korta behandlingstiden och de tidsberoende
begränsade förändringarna vad gäller exponering, rekommenderas
inte dosreduktion av immunosuppressiva läkemedel under samtidig 3-dagars behandling med EMEND .
Midazolam
Den potentiella effekten av ökade plasmakoncentrationer av
midazolam eller andra bensodiazepiner metaboliserade via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bör övervägas vid samtidig administrering av dessa läkemedel och EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND ökade AUC för midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat), 2,3 gånger Dag 1 och 3,3 gånger Dag 5 när en oral engångsdos av
2 mg midazolam administrerades samtidigt Dag 1 och Dag 5 under en behandling med EMEND 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag under Dag 2 till 5.
I en annan studie med intravenös administrering av midazolam, gavs EMEND 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag under Dag 2 och 3.
Midazolam 2 mg gavs intravenöst före administreringen av 3-dagarsbehandlingen med EMEND och Dag 4, 8 och 15. EMEND
ökade AUC för midazolam med 25% Dag 4 och minskade AUC för midazolam med 19% Dag 8, och 4% Dag 15. Dessa effekter
betraktades inte som kliniskt betydelsefulla.
I en tredje studie med intravenös och oral administrering av
midazolam, gavs 125 mg EMEND Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, samtidigt gavs 32 mg ondansetron Dag 1 samt 12 mg
dexametason Dag 1 och 8 mg dagarna 2 4. Denna kombination (dvs EMEND, ondansetron och dexametason) minskade AUC för oralt givet midazolam med 16% Dag 6, 9% Dag 8, 7% Dag 15 och 17%
Dag 22. Dessa effekter bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla.
Ytterligare en studie med intravenös administrering av midazolam och EMEND har avslutats. 2 mg intravenöst midazolam gavs 1
timme efter oral administrering av en oral engångsdos av EMEND
125 mg. Plasma AUC för midazolam ökade 1,5 gånger. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt betydelsefull.
Induktion
Som en lätt inducerare av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering kan aprepitant under två veckor efter inledning och behandling minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med hjälp av dessa system. Induktionen kan bli tydlig först efter att en 3-dagars behandling med EMEND avslutats. För CYP2C9- och
CYP3A4-substrat är induktionen övergående med en maximal
effekt 3-5 dagar efter en avslutad 3-dagars behandling med EMEND
. Effekten kvarstår under några dagar, avtar därefter långsamt och saknar klinisk betydelse två veckor efter avslutad behandling med EMEND. Lätt induktion av glukuronidering ses även då 80 mg
aprepitant ges oralt i 7 dygn. Uppgifter beträffande effekter på CYP2C8 och CYP2C19 saknas. För warfarin, acenokumarol,
tolbutamid, fenytoin och andra aktiva läkemedelssubstanser som man vet metaboliseras av CYP2C9 bör försiktighet iakttas vid
under denna tidsperiod.
administrering Warfarin
För patienter som står på kronisk warfarin-behandling ska
protrombintiden (INR) övervakas noggrant under behandling med E och i två veckor efter varje 3-dagarsbehandling med E
MEND MEND
vid illamående och kräkningar inducerade av cytostatikabehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). När en engångsdos om
125 mg EMEND administrerades Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 till friska frivilliga som var stabilt inställda på kronisk
warfarinbehandling, sågs ingen effekt av EMEND på plasma AUC- av R(+) eller S(-) warfarin uppmätt Dag 3. Det förekom dock en
minskning med 34% av dalvärdeskoncentrationen S(-) warfarin (ett CYP2C9-substrat) vilken åtföljdes av en minskning med 14% av INR 5 dagar efter avslutad behandling.
Tolbutamid
När EMEND gavs som 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, minskade AUC för tolbutamid (ett CYP2C9-substrat) med 23% Dag 4, 28% Dag 8 och 15% Dag 15. Detta då en engångsdos av
tolbutamid 500 mg administrerades oralt före
3-dagarsbehandlingen med EMEND och under Dag 4, 8 och 15.
Hormonella antikonceptionsmedel
Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista
en av E .
dos MEND
I en klinisk studie gavs en engångsdos oralt antikonceptionsmedel innehållande etinylestradiol och noretindron under dagarna 1 till 21 tillsammans med EMEND 125 mg Dag 8 och 80 mg/dag Dag 9 och 10. Dessutom gavs ondansetron 32 mg intravenöst Dag 8 och oralt dexametason 12 mg Dag 8 och 8 mg/dag dagarna 9, 10 och 11.
Under dagarna 9 till 21 i denna studie, minskade de
dalvärdeskoncentrationerna av etinylestradiol med så mycket som 64% och de dalvärdeskoncentrationerna av noretindron med så mycket som 60%.
5-HT3-antagonister
I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant ingen kliniskt
effekt på en för ondansetron, granisetron signifikant farmakokinetik
eller hydrodolasteron (den aktiva metaboliten av dolasetron).
Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som hämmar CYP3A4-aktivitet (t ex ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och proteashämmare) bör inledas försiktigt då kombinationen resulterar i flerfaldigt ökade plasmakoncentrationer av aprepitant (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som kraftigt inducerar CYP3A4-aktivitet (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen
resulterar i minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt av EMEND . Samtidig
av E och naturmedel innehållande
administrering MEND johannesört
) rekommenderas inte.
(Hypericum perforatum Ketokonazol
När en 125 mg engångsdos av aprepitant administrerades Dag 5 under en 10-dagarsbehandling med 400 mg ketokonazol/dag, en stark hämmare av CYP3A4, ökade AUC för aprepitant ca 5 gånger och den genomsnittliga terminala halveringstiden för aprepitant ökade ca 3 gånger.
Rifampicin
När en 375 mg engångsdos av aprepitant administrerades Dag 9 under en 14-dagarsbehandling med 600 mg/dag rifampicin (en stark inducerare av CYP3A4), minskade AUC för aprepitant 91%
och den genomsnittliga terminala halveringstiden minskade 68%.
population Pediatrisk
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Graviditet
Kategori B:2.
Preventivmetoder för män och kvinnor
Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista
en av EMEND (se avsnitt Varningar och försiktighet och dos
er).
Interaktion Graviditet
Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för aprepitant.
Risken för reproduktionstoxikologiska effekter av aprepitant har inte fullt karakteriserats då exponeringsnivåer över de terapeutiska hos människa vid 125 mg/80 mg doser inte kunde uppnås i
djurstudier. Dessa studier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt Prekliniska uppgifter). De potentiella effekterna på reproduktion av
förändringar av neurokininregleringen är okänd. EMEND ska
användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Amning
Grupp IVa.
Aprepitant utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i modersmjölken hos människor.
Amning rekommenderas därför inte under behandling med EMEND.
Fertilitet
Sannolikheten för att aprepitant ska påverka fertiliteten har inte fastställts eftersom exponeringsnivåer över de terapeutiska exponeringsnivåerna hos människa inte kunnat uppnås i djurstudier.
Fertilitetsstudier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller parningsförmåga, fertilitet,
embryonal-/fosterutveckling eller spermieantal och spermierörlighet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Trafik
EMEND kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.Yrsel och trötthet kan förekomma efter
av E (se avsnitt ar).
administrering MEND Biverkning
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos ca 6500 vuxna i fler än 50 studier och 184 barn och ungdomar i två pivotala
pediatriska kliniska studier.
De vanligaste biverkningarna rapporterades med en högre frekvens hos vuxna behandlade med aprepitant jämfört med standardterapi hos patienter som fick högemetogen
cytostatikabehandling (HEC) var: hicka (4,6% mot 2,9%), förhöjt ( ) (2,8% mot 1,1%), (2,6%
alaninaminotransferas ALAT dyspepsi
mot 2,0%), förstoppning (2,4% mot 2,0%), huvudvärk (2,0% mot 1,8%) och aptitnedsättning (2,0% mot 0,5%). Den vanligaste
som rapporterades i högre frekvens hos patienter som biverkning
behandlades med aprepitant jämfört med standardterapi, hos patienter som fick måttligt emetogen cytostatikabehandling MEC, var trötthet (1,4% mot 0,9%).
De vanligaste biverkningarna rapporterade med en högre frekvens hos pediatriska patienter som fick emetogen cytostatikabehandling och behandlades med aprepitant jämfört med kontrollbehandling var hicka (3,3% mot 0,0%) och flush (1,1% mot 0,0%).
Biverkningstabell
Följande biverkningar observerades i en sammantagen analys av HEC- och MEC-studier i en högre frekvens med aprepitant jämfört med standardterapi hos vuxna eller pediatriska patienter eller i studier efter godkännandet av läkemedlet. De angivna
frekvenskategorierna i tabellen baseras på studier på vuxna. De observerade frekvenserna i den pediatriska populationen var
desamma eller lägre såvida det inte anges i tabellen. Några mindre vanliga biverkningar hos den vuxna populationen sågs inte i de pediatriska studierna.
Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanlig (≥ 1/10);
vanlig (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, < 1/100);
sällsynt (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynt (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Systemorganklass Biverkning Frekvens Infektioner och infest
er ation
candidiasis,
stafylokockinfektion
sällsynt
Blodet och lymfsyste met
febril neutropeni ane, mi
mindre vanlig
Immunsystemet överkänslighetsreakti oner inkluderande anafylaktiska
reaktioner
inte känd
Metabolism and nutrit ion
aptitnedsättning vanlig
polydipsi sällsynt
Psykiska störningar ångest mindre vanlig desorientering,
euforisk
sinnesstämning
sällsynt
Centrala och perifera nervsystemet
huvudvärk vanlig
yrsel, somnolens mindre vanlig kognitiv störning, leta
,
rgi dysgeusi
sällsynt
Ögon konjunktivit sällsynt
Öron och balansorgan tinnitus sällsynt
Hjärtat palpitationer mindre vanlig
bradykardi, hjärt- kärlsjukdom
sällsynt
Blodkärl värmevallningar/flush mindre vanlig Andningsvägar,
bröstkorg och medias tinum
hicka vanlig
sällsynt
Systemorganklass Biverkning Frekvens orofaryngeal smärta,
nysningar, hosta, postnasalt dropp, halsirritation
Mag-tarmkanalen förstoppning, dyspeps ,
i
vanlig
rapning, illamående†, kräkningar†, gastroes , ofagal refluxsjukdom buksmärta, muntorrh
,
et flatulens
mindre vanlig
perforerande duoden
, ,
alsår stomatit bukspänning, hård avföring, neutropen k olit
sällsynt
Hud och subkutan vä vnad
utslag, akne mindre vanlig fotosensitivitetsreakti
on, hyperhidros sebo, , hudförändring, rré
kliande utslag, Stevens-Johnsons
syndrom/toxisk epider mal nekrolys
sällsynt
klåda, urtikaria inte känd Muskuloskeletala
systemet och bindväv
muskelsvaghet, muskelspasmer
sällsynt
Njurar och urinvägar dysuri mindre vanlig pollakisuri sällsynt
Systemorganklass Biverkning Frekvens Allmänna symtom
och/eller symtom vid administreringsstället
trötthet vanlig
asteni,
sjukdomskänsla
mindre vanlig
ödem, obehagskänsla i bröstet,
gångstörning
sällsynt
Undersökningar förhöjt ALAT vanlig förhöjt ASAT, förhöjt
alkaliskt fosfatas
mindre vanlig
positivt test för röda i urinen, blodkroppar
minskat natrium i blodet, viktminskning, minskat antal neutrofi
er, , ökad
l glukosuri urinmängd
sällsynt
† Illamående och kräkningar var effektparametrar under de 5 första dagarna efter cytostatikabehandling och rapporterades bara som
ar därefter.
biverkning
Beskrivning av utvalda biverkningar
Biverkningsprofilen hos vuxna under upprepade behandlingscykler i HEC- och MEC-studier i upp till 6 ytterligare behandlingsomgångar med cytostatika motsvarade i allmänhet de som observerades i första behandlingscykeln.
I ytterligare en kontrollerad klinisk studie på 1 169 vuxna patienter som fick aprepitant och HEC var biverkningsprofilen i allmänhet lik den som setts i de andra HEC studierna med aprepitant.
Icke-CINV-studier
Ytterligare biverkningar har observerats hos vuxna patienter som behandlats med en 40 mg engångsdos aprepitant mot
postoperativt illamående och kräkningar (PONV), med incidenser högre än för ondansetron: övre buksmärtor, onormala tarmljud, förstoppning*, dysartri dyspné hypestesi insomnia mios, , , , ,
illamående, sensorisk störning, magbesvär, sub-ileus*, nedsatt , väsande andning.
synskärpa
*Rapporterades hos patienter som tog en högre dos aprepitant Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att
läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till
Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se Postadress. Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Vid överdosering ska EMEND sättas ut och symtomatisk terapi ges samt övervakning ske. Eftersom aprepitant verkar antiemetiskt, kan framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel vara
verkningslöst.
Aprepitant är inte dialyserbart.
Farmakodynamik
Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana -neurokinin-1-(NK )- er.
substans P
1 receptor
3-dagars behandling med aprepitanthos vuxna
I två randomiserade, dubbelblinda studier innefattande totalt 1094 vuxna patienter som fick cytostatikabehandling inkluderande
cisplatin >70 mg/m , jämfördes aprepitant i kombination med2 ondansetron/dexametason behandling (se avsnitt Dosering) med standardterapi (placebo plus intravenöst ondansetron 32 mg
under Dag 1 samt oralt dexametason 20 mg under intravenöst
Dag 1 och 8 mg två gånger dagligen under Dag 2 till 4). Trots att
en ondansetron 32 mg användes i ,
dos intravenöst kliniska studier
är detta inte längre den rekommenderade dosen. För lämplig doseringsinformation hänvisas till produktinformationen för vald
-receptorantagonist.
5-HT3
Effekten baserades på utvärderingen av följande sammansatta mått: fullständigt svar (definierat som ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) främst under
behandlingscykel 1. Resultaten utvärderades för varje enskild studie och för de två studierna i kombination.
En sammanfattning av huvudresultaten från den kombinerade analysen visas i tabell 1.
Tabell 1
Procent av vuxna patienter, som fick högemetogen cytostatikabehandling, med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas - Behandlingscykel 1.
SAMMANSAT TA MÅTT
Aprepitant-b ehandling
Standard-ter api
Skillnader*
(N= 521) †
%
(N= 524) †
% %
(95%
konfidensint ervall) Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av
undsättande behandling) Generellt
(0-120 timm ar)
0-24 timmar 25-120 timm ar
67,7 86,0 71,5
47,8 73,2 51,2
19,9 12,7 20,3
(14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5;26,1)
INDIVIDUELLA MÅTT
Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling)
Generellt (0-120 timm ar)
0-24 timmar 25-120 timm ar
71,9 86,8 76,2
49,7 74,0 53,5
22,2 12,7 22,6
(16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2)
Inget signifikant illamående (maximalt VAS < 25 mm på skala 0-100 mm)
Generellt (0-120 timm ar)
25-120 timm ar
72,1 74,0
64,9 66,9
7,2 7,1
(1,6; 12,8) (1,5; 12,6)
* Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och samtidig cytostatikabehandling, vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.
† En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från den akuta fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av sen fas. En patient med standardterapi hade data enbart från den sena fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av akut fas.
Den uppskattade tiden till första emesis i den kombinerade analysen skildras av Kaplan-Meier plotten i Figur 1.
Figur 1
Procent av vuxna patienter som fick högemetogen
cytostatikabehandling som var fria från emesis över tid – Behandlingscykel 1
Statistiskt signifikanta effektskillnader sågs även i var och en av de 2 individuella studierna.
I samma 2 kliniska studier fortsatte 851 vuxna patienter in i den förlängda behandlingscykeln i upp till 5 behandlingscykler med cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls uppenbarligen under alla behandlingscykler.
I en randomiserad, dubbel blind studie med totalt 866 vuxna patienter (864 kvinnor, 2 män) som fick cytostatikabehandling
inkluderande cyklofosfamid 750 – 1500 mg/m2; eller cyklofosfamid 500-1500 mg/m ; och doxirubicin (≤ 60 mg/m ) eller epirubicin (≤2 2 100 mg/m ), jämfördes aprepitant i kombination med en2
ondansetron/dexametason behandling (se avsnitt Dosering) med standardterapi (placebo plus ondansetron 8 mg oralt (två gånger Dag 1 och var 12:e timme Dag 2 och 3) plus dexametason 20 mg oralt Dag 1).
Effekten baserades på bedömning av det sammansatta måttet:
fullständigt svar (definierat som ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) i första hand under behandlingscykel 1.
En sammanfattning av de huvudsakliga studieresultaten visas i tabell 2:
Tabell 2
Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas —Behandlingscykel 1
Måttligt emetogen cytostatikabehandling
SAMMANSAT TA MÅTT
Aprepitant- behandling (N= 433)
%
Standard- terapi (N= 424)
%
Skillnader*
%
(95%
konfidensint ervall) Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av
undsättande behandling) Generellt
(0-120 timm
ar) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0)
0-24 timmar 25-120 timm ar
75,7 55,4
69,0 49,1
6,7 6,3
(0,7; 12,7) (-0,4; 13,0)
INDIVIDUELLA MÅTT
Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling)
Generellt (0-120 timm ar)
0-24 timmar 25-120 timm ar
75,7 87,5 80,8
58,7 77,3 69,1
17,0 10,2 11,7
(10,8; 23,2) (5,1; 15,3) (5,9; 17,5)
Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på skala 0-100 mm)
Generellt (0-120 timm ar)
0-24 timmar 25-120 timm ar
60,9 79,5 65,3
55,7 78,3 61,5
5,3 1,3 3,9
(-1,3; 11,9) (-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3)
* Konfidensintervallen beräknades utan justering för ålderskategori (< 55år, ≥ 55år) och prövargrupp, vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.
† En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från akut fas och exkluderades från den totala analysen och analys av sen fas.
I samma kliniska studie, fortsatte 744 vuxna patienter i en förlängningsdel med flera ytterligare behandlingscykler med cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls under alla behandlingscykler.
I en andra klinisk multicenter randomiserad dubbelblind, , , parallellgruppsstudie jämfördes aprepitantbehandlingen med standardterapi hos 848 vuxna patienter (652 kvinnor, 196 män) som fick en cytostatikabehandling med intranvenös dos av
oxaliplatin, karboplatin, epirubicin, idarubicin, ifosfamid, irinotekan, daunorubicin, doxorubicin; cyclofosfamid intravenöst(<1500 mg/m
) eller cytarabin (>1 g/m ). Patienter som fick
2 intravenöst 2
aprepitantbehandlingen fick cytostatikabehandling mot ett antal olika tumörer, däribland 52% bröstcancer, 21% gastrointestinala cancerformer inklusive kolorektal cancer, 13% lungcancer och 6%
gynekologiska cancerformer. Aprepitantbehandlingen i
kombination med ondansetron/dexametasonbehandling (se avsnitt ) jämfördes med standardterapi ( i kombination
Dosering placebo
med ondansetron 8 mg oralt (två gånger Dag 1, och var tolfte timme Dag 2 och 3) plus dexametason 20 mg oralt Dag 1).
Effekt baserades på utvärderingen av följande primära och viktiga sekundära effektmått: Ingen emesis under den generella perioden (0 till 120 timmar efter cytostatikabehandling), utvärdering av säkerhet och tolerabilitet vid aprepitantbehandlingen mot
illamående och kräkningar inducerade av cytostatikabehandling (CINV) och fullständigt behandlingssvar (definierat som avsaknad av emesis och ingen användning av undsättande behandling) under den generella perioden (0 till 120 timmar efter
cytostatikabehandling). Därutöver utvärderades inget signifikant illamående under den generella perioden (0 till 120 timmar efter
cytostatikabehandling) som ett explorativt effektmått, och under respektive fördröjd fas som post hoc analys.
akut
En sammanfattning av huvudresultaten visas i tabell 3.
Tabell 3
Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar
uppdelat i behandlingsgrupp och fas i studie 2 – Behandlingscykel 1
Måttlig emetogen cytostatikabehandling
Aprepitant- behandling (N= 425)
Standard- terapi (N= 406)
Skillnader*
% % % (95% KI)
Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling)
Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar 25-120
timmar
68,7 89,2 70,8
56,3 80,3 60,9
12,4 8,9 9,9
(5,9; 18,9) (4,0; 13,8) (3,5; 16,3)
Ingen emesis (ingen emesis oavsett användning av undsättande behandling)
Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar 25-120
timmar
76,2 92,0 77,9
62,1 83,7 66,8
14,1 8,3 11,1
(7,9, 20,3) (3,9; 12,7) (5,1; 17,1)
Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på en skala 0-100 mm)
Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar 25-120
timmar
73,6 90,9 74,9
66,4 86,3 69,5
7,2 4,6 5,4
(1,0; 13,4) (0,2; 9,0) (-0,7; 11,5)
*Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och
område, vilka inkluderades i den primära analysen med logistiska modeller.
Nyttan av kombinationsbehandling med aprepitant den totala studiepopulationen berodde huvudsakligen på resultat hos patienter med otillräcklig kontroll med standardbehandlingen såsom hos kvinnor, även om resultaten var numeriskt överlägsna standardterapi oberoende av ålder, tumörtyp eller kön. Fullständigt svar på aprepitantbehandlingen och standardbehandlingen nåddes hos 209 av 324 (65%) respektive 161 av 320 (50%) hos kvinnor och 83 av 101 (82%) respektive 68 av 87 (78%) hos män.
population Pediatrisk
I en randomiserad, dubbel‑blind, kontrollerad klinisk studie med aktiv jämförelse som inkluderade 302 barn och ungdomar (i åldern 6 månader till 17 år) som fick måttlig eller högemetogen
, jämfördes aprepitantregimen mot en kontrollregim för cytostatika
mot CINV. Effekten av aprepitantregimen utvärderades profylax
efter en enstaka behandlingscykel (behandlingscykel 1). Patienter hade möjlighet att erhålla öppen aprepitantbehandling i
efterföljande cykler (frivillig behandlingscykel 2‑6), emellertid utvärderades inte effekten i dessa frivilliga cykler.
Aprepitantregimen för ungdomar i åldern 12 till och med 17 års ålder (n=47) bestod av EMEND kapslar 125 mg oralt på Dag 1 och 80 mg/dag på Dag 2 och 3 i kombination med ondansetron på Dag 1. Aprepitantregimen för barn i åldern 6 månader till yngre än 12 år (n=105) bestod av EMEND pulver till oral suspension 3,0 mg/kg (upp till 125 mg) oralt på Dag 1 och 2,0 mg/kg (upp till 80 mg) oralt på Dag 2 och 3 i kombination med ondansetron på Dag 1.
Kontrollregimen hos ungdomar i åldern 12 år till och med 17 år (n=48) och barn i åldern 6 månader till yngre än 12 år (n=102) bestod av placebo för aprepitant på Dag 1, 2 och 3 i kombination med ondansetron på Dag 1. EMEND eller placebo samt
ondansetron gavs 1 timme respektive 30 minuter före påbörjande av cytostatikabehandling. Dexametason givet intravenöst var efter beslut av läkaren tillåtet som del av den antiemetiska
behandlingen hos pediatriska patienter i båda åldersgrupperna. En (50%) av dexametason krävdes för
dosreduktion pediatriska
som fick aprepitant. Ingen krävdes för
patienter dosreduktion
som fick kontrollregimen. Bland de pediatriska patienter
pediatriska patienterna använde 29% i aprepitantregimen och 28%
i kontrollregimen dexametason som del av behandlingen i behandlingscykel 1.
Den antiemetiska aktiviteten för EMEND utvärderades under en 5‑dagarsperiod (120 timmar) efter initiering av
cytostatikabehandling på Dag 1. Det primära effektmåttet var fullständigt svar i den fördröjda fasen (25 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika) i cykel 1. En sammanfattning av huvudresultaten från studien visas i tabell 4.
Tabell 4
Antal (%) pediatriska patienter med fullständigt behandlingssvar och ingen emesis uppdelat efter behandlingsgrupp och fas – Behandlingscykel 1 (Intent to treat population)
Aprepitantregim n/m (%)
Kontrollregim n/m (%)
PRIMÄRT EFEKTMÅTT Fullständigt svar –* fördröjd fas
77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)
ANDRA FÖRUTBESTÄMDA EFFEKTMÅTT Fullständigt svar – * ak
fas ut
101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)
Fullständigt svar –* generell fas
61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)
Ingen emesis§ – generell fas
71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)
*Fullständigt svar = Ingen emesis eller kväljningar eller ulkningar och ingen användning av undsättande läkemedel.
†p <0,01 jämfört med kontrollregim.
‡p <0,05 jämfört med kontrollregim.
§Ingen emesis = Ingen emesis eller kväljning eller ulkning.
n/m = Antal patienter med önskat svar/antal patienter inkluderade vid tidpunkt.
Akut fas: 0 till 24 timmar efter påbörjande av cytostatika.
Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika. Generell fas: 0 till 120 timmar efter påbörjande av cytostatika. Den uppskattade tiden till första emesis efter påbörjande av cytostatikabehandling var längre vid aprepitantregimen
(uppskattad mediantid till första emesis var 94,5 timmar) jämfört med kontrollregimen (uppskattad mediantid till första emesis var 26,0 timmar) vilket visas i Kaplan‑Meierkurvorna i figur 2.
Figur 2
Tid till första episod av emesis från start av administrering av
- i den generella fasen –
cytostatika pediatriska patienter
Behandlingscykel 1 (Intent to treat population)
En effektanalys av subpopulationer i behandlingscykel 1 visade, oavsett åldersgrupp, kön, användning av dexametason som antiemetikaprofylax och cytostatikas emetogenicitet, att aprepitantregimen gav bättre kontroll avseende effektmåttet fullständigt svar än kontrollregimen.
Farmakokinetik
Aprepitant uppvisar icke-linjär farmakokinetik. Både clearance och absolut biotillgänglighet minskar med ökad dos.
Absorption
Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten av aprepitant är 67% för 80 mg kapseln och 59% för 125 mg kapseln. Den
genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (Cmax) inträffade efter ca 4 timmar (t ).
max
Oral administrering av kapseln tillsammans med en ca 800 kcal standardfrukost resulterade i en ökning av AUC för aprepitant med upp till 40%. Denna ökning ansågs inte vara kliniskt betydelsefull.
Farmakokinetiken för aprepitant är icke-linjär i det terapeutiska intervallet. Hos friska, unga vuxna var ökningarna av AUC 26%
0-∞
större än dosproportionellt mellan engångsdoser av 80 mg och 125 mg administrerade efter födointag.
Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos av EMEND Dag 1 och 80 mg dagligen Dag 2 och 3, var AUC0-24hr
(medelvärde ± SD) 19,6 ± 2,5 µg•h/ml respektive 21,2 ± 6,3 µg•h/ml Dag 1 och 3. Cmax var 1,6 ± 0,36 µg/ml och 1,4 ± 0,22 µg/ml Dag 1 respektive Dag 3.
Distribution
Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner, i genomsnitt 97%.
Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vd ) är
ss
ca 66 liter hos människa.
Metabolism
Aprepitant genomgår omfattande metabolism. Hos friska unga vuxna står aprepitant för ca 19% av radioaktiviteten i plasma under 72 timmar efter intravenös administrering av en 100 mg
engångsdos av [ C]-fosaprepitant, en 14 prodrug av aprepitant.
Detta indikerar en påtaglig närvaro av metaboliter i plasman. Tolv er av aprepitant har identifierats i hos människa.
metabolit plasma
en av aprepitant sker till stor del via oxidation av Metabolism
morfolinringen och dess sidokedjor, och de resulterande metabolit erna är enbart svagt aktiva. In vitro studier på levermikrosomer från människa indikerar att aprepitant metaboliseras primärt av CYP3A4 och potentiellt med ett mindre bidrag av CYP1A2 och CYP2C19.
Eliminering
Aprepitant utsöndras inte oförändrad i urinen. Metaboliterna
utsöndras i urinen och via gallvägarna i faeces. Efter en intravenöst administrerad 100 mg engångsdos av [ C]-fosaprepitant, en 14
av aprepitant till friska frivilliga återfanns 57% av prodrug
radioaktiviteten i urinen och 45% i faeces.
Aprepitants plasmaclearance är dosberoende, minskar med ökad och varierar mellan ca 60 till 72 ml/min i det terapeutiska dos
doseringsintervallet. Den terminala halveringstiden varierade mellan ca 9 och 13 timmar.
en hos särskilda patientgrupper Farmakokinetik
Äldre: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos
aprepitant Dag 1 och 80 mg dagligen Dag 2 till 5 var AUC för
0‑24hr
aprepitant 21% högre Dag 1 och 36% högre Dag 5 hos äldre (≥ 65 år) jämfört med yngre vuxna. C var 10% högre Dag 1 och 24%
max
högre Dag 5 hos äldre jämfört med yngre vuxna. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av EMEND
är nödvändig för äldre patienter.
Kön: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos
aprepitant, är C för aprepitant 16% högre för kvinnor jämfört
max
med män. Aprepitants halveringstid är 25% lägre för kvinnor jämfört med män och t inträffar vid ungefär samma tidpunkt.
max
Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av EMEND är nödvändig baserat på kön.
Nedsatt leverfunktion: Lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala klass A) påverkar inte farmakokinetiken för aprepitant i en klinisk relevant grad. Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Baserat på tillgängliga data kan inte
slutsatser dras rörande påverkan av måttligt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för aprepitant (Child Pugh klass B). Det finns inga kliniska eller farmakokinetiska data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C).
Nedsatt njurfunktion: En 240 mg engångsdos av EMEND
administrerades till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl< 30 ml/min) och till patienter med njursjukdom i slutskedet (ESRD) som behöver hemodialys.
Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion minskade AUC0‑∞ för totalt aprepitant (obundet och proteinbundet) med 21% och C
max
minskade med 32% jämfört med friska frivilliga. Hos patienter med ESRD som genomgick hemodialys minskade AUC för totalt
0‑∞
aprepitant med 42% och C minskade med 32%. På grund av
max
små minskningar i proteinbindningsgraden av aprepitant hos
patienter med njursjukdom, påverkades AUC av det farmakologiskt aktiva obundna läkemedlet inte signifikant jämfört med friska
frivilliga. Hemodialys utförd 4 eller 48 timmar efter dosering hade
ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för aprepitant; mindre än 0,2% av dosen återfanns i dialysatet.
Dosjustering av EMEND är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med ESRD som genomgår
. hemodialys
population:
Pediatrisk Som del av en 3‑dagarsregim gav dosering med aprepitant kapslar (125/80/80 mg) hos ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år) AUC över 17 µg•h/ml på Dag 1 med
0‑24hr
koncentrationer (C ) vid slutet av Dag 2 och 3 över 0,4 µg/ml hos
min
en majoritet av patienter. Medianvärdet för den maximala
plasmakoncentrationen (Cmax) var ungefär 1,3 µg/ml på Dag 1 och inträffade efter ungefär 4 timmar. Som del av en 3‑dagarsregim gav dosering med aprepitant pulver till oral suspension (3/2/2 mg/kg) hos patienter i åldern 6 månader till yngre än 12 år AUC
över 17 µg•h/ml på Dag 1 med koncentrationer (C ) vid
0‑24hr min
slutet av Dag 2 och 3 över 0,1 µg/ml hos en majoritet av patienter.
Medianvärdet för den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) var ungefär 1,2 µg/ml på Dag 1 och inträffade efter 5 till 7 timmar.
En populationsfarmakokinetisk analys av aprepitant hos pediatriska (i åldern 6 månader till och med 17 år) tyder på att kön patienter
och etnisk tillhörighet inte har någon klinisk betydelse på en för aprepitant.
farmakokinetik
Förhållande mellan koncentration och effekt
Med hjälp av användning av en högspecifik NK - markör,
1 receptor
har positronemissionstomografi (PET) studier med friska unga män visat att aprepitant penetrerar hjärnan och upptar NK - er
1 receptor
på ett dos- och plasma-koncentrationsberoende sätt. De plasma koncentrationer av aprepitant som uppnåddes med
3-dagarsbehandlingen med EMEND hos vuxna förutspås uppta mer än 95% av hjärnans NK - er.
1 receptor
Prekliniska uppgifter
Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet,
, reproduktionseffekter och effekter på utveckling karcinogenicitet
visade inte några särskilda risker för människa. Det bör dock
noteras att systemexponeringen hos gnagare var densamma eller till och med lägre än terapeutisk exponering hos människa vid 125 mg/80 mg doser. Dessutom, även om inga biverkningar observerades i reproduktionsstudierna vid humana
exponeringsnivåer, var exponeringarna i djur inte tillräckliga för att göra en adekvat riskbedömning hos människa.
I en toxicitetsstudie med unga råttor som behandlats från postnatal dag 10 till dag 63, ledde aprepitant från 250 mg/kg b.i.d till en
tidigare vaginalöppning hos honor och från 10 mg/kg b.i.d. till en fördröjd preputial separation hos hanar. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering. Det fanns inga
behandlingsrelaterade effekter på parning, fertilitet eller
embryonal/fetal överlevnad och inga patologiska förändringar i de reproduktiva organen. I en toxicitetsstudie med unga hundar som behandlats från postnatal dag 14 till dag 42, sågs från 4 mg/kg/dag en minskad testikelvikt och storlek på Leydig-celler hos hanar från 6 mg/kg/dag och ökad livmodervikt, hypertrofi av uterus och cervix samt ödem i vaginalvävnad hos hondjur från 4 mg/kg/dag. Det
fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering för
aprepitant. Vid korttidsbehandling i enlighet med rekommenderad dosregim anses det osannolikt att dessa fynd är kliniskt relevanta.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje 125 mg kapsel innehåller 125 mg aprepitant. Varje 80 mg kapsel innehåller 80 mg aprepitant.
Hjälpämne med känd effekt
Varje kapsel innehåller 125 mg sackaros (i 125 mg kapseln).
Hjälpämne med känd effekt
Varje kapsel innehåller 80 mg sackaros (i 80 mg kapseln).
Förteckning över hjälpämnen Kapselns innehåll
Sackaros
Mikrokristallin cellulosa (E460) Hydroxypropylcellulosa (E463) Natriumlaurilsulfat.
Kapselhölje (125 mg) Gelatin
Titandioxid (E171) Röd järnoxid (E172) Gul järnoxid (E172) Kapselhölje (80 mg) Gelatin
Titandioxid (E171) Tryckbläck
Shellack
Kaliumhydroxid
Svart järnoxid (E172)
Blandbarhet
Ej relevant.
Miljöpåverkan Aprepitant
Miljörisk: Användning av aprepitant har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Aprepitant är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Aprepitant har låg potential att bioackumuleras.
Detaljerad miljöinformation
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A 10 (100-R))/(365 P V D 100) = 1.5 10* 9* * * * * * -6*A(100-R) PEC = 0.0005 μg/L
Where:
A = 3.6 kg (total sold amount API in Sweden year 2019, IQVIA) (Ref.
I)
R = 0 % removal rate (worst case assumption) P = number of inhabitants in Sweden = 9 10* 6
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. II)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. II)
Predicted No Effect Concentration (PNEC) Ecotoxicological studies
Due to the low solubility, tests were conducted using solvent and solvent control
(approx. 0.55 mg/L in aqueous solution).
Algae, green algae (Pseudokirchneriella subcapitata) OECD 201 (Ref III):
EC 72 hr (growth; yield) > 0.184 mg/L; no toxicity up to the limit
50
of solubility
NOEC 72 hr (growth; yield) = 0.184 mg/L; no toxicity up to the limit of solubility
Crustacean, water flea (Daphnia magna):
Acute toxicity
EC 48 h (mortality) > 0.345 mg/L; no toxicity up to limit of50 solubility (OECD 202)
(Ref. IV)
Chronic toxicity
21 day NOEC (growth) = 0.018 mg/L (OECD 211) (Ref. V) Fish, Fathead minnow (Pimephales promelas):
Acute toxicity
LC 96 h (mortality) > 0.462 mg/L (OECD 203) no toxicity up to
50
limit of solubility (Ref.VI)
Chronic toxicity
33 day NOEC (dry weight) = 0.195 mg/L (OECD 210) no toxicity up to the limit of solubility (Rev VII)
PNEC = 1.8 µg/L based on the chronic NOEC for the most sensitive species (D. magna) divided by an assessment factor of 10, per the Guidance.
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.0005/1.8 = 0.0003, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of aprepitant has been considered to result in insignificant environmental risk."
Degradation
Biotic degradation
Biodegradation in sludge:
Test results 50% degradation in 66 days based on CO evolution
2
(not rapidly degradable) (OECD 314) (Ref. VIII) Justification of chosen degradation phrase:
Based on the data presented above, the phrase, “Aprepitant is potentially persistent” is chosen.
Bioaccumulation
Bioconcentration Factor (BCF), bluegill sunfish, (Lepomis macrochirus)(OECD 305)
Steady state BCF (whole fish) 39.2 - 47.9 (Ref. IX) Justification of chosen bioaccumulation phrase:
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
VII.
Since measured BCF range < 500, the substance has low potential for bioaccumulation.
References
Data from IQVIA ”Consumption assessment in kg for input to environmental classification - updated 2020 (data 2019)”.
ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on
information requirements and chemical safety assessment.
http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Growth Inhibition Test
with Pseudokirchneriella subcapitata (syn. Selenastrum ) under Static Conditions, Following OECD capricornutum
Guideline 201," Study No. 1115.005.430, SV, Horn, Switzerland, 6 June 2011.
Toxikon Corporation 2003. "Aprepitant: Acute Toxicity to the Water Flea, Daphnia magna, Under Static Conditions," Study No., 03J0004a, TOX, Jupiter, FL, USA 10 November 2003.
Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Full Life Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline #211," Study No.
1115.005.230, SV, Horn, Switzerland, 29 June 2011.
Toxikon Corporation 2003. "Aprepitant: Acute Toxicity to Fathead Minnow, Pimephales promelas, Under Static Conditions," Study No., 03J0004b, TOX, Jupiter, FL, USA 6 November 2003.
Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Early life-stage toxicity test with fathead minnow (Pimephales promelas)
Following OECD Guideline #210," Study No. 1115.005.122, SV, Horn, Switzerland, 27 October 2011.
VIII.
IX.
Smithers Viscient AG 2011. "Aprepitant: Determination of the Biodegradability in Activated Sludge Based on Procedures of OECD Method 314," Study No., 1115.005.791, SV, Horn, Switzerland 28 January 2011.
Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Flow-through Bioconcentration Study with Bluegill Sunfish (Lepomis
)," Study No. 1115.005.135, SV, Horn, Switzerland, macrochirus
18 November 2011.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet 4 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Egenskaper hos läkemedelsformen
Kapsel, hård.
125 mg kapseln är ogenomskinlig med vit underdel och rosa
överdel, och med ”462” och ”125 mg” tryckt i svart bläck på tvären på kapselns underdel. 80 mg kapseln är ogenomskinlig med vit under- och överdel, och med ”461” och ”80 mg” tryckt i svart bläck på tvären på kapselns underdel.
Förpackningsinformation
Kapsel, hård 125 mg + 80 mg 125 mg-kapseln är ogenomskinlig med vit underdel och rosa överdel, och märkt "462" och "125 mg".
80 mg-kapseln är ogenomskinlig med vit under- och överdel, och märkt "461" och "80 mg".
3 styck kombinationsförpackning, 579:69, F, Övriga förskrivare:
tandläkare
Kapsel, hård 80 mg (ogenomskinlig, vit under- och överdel, märkt
"461" och "80" mg)
5 x 1 styck blister, 926:82, F, Övriga förskrivare: tandläkare Kapsel, hård 125 mg ogenomskinlig, rosa överdel, vit underdel märkt "462" och "125 mg"
5 x 1 styck blister, 926:82, F, Övriga förskrivare: tandläkare
Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård 125 mg + 80 mg
