Har vitamin-d skyddande effekt mot luftvägsinfektion? En litteraturstudie

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap

Examensarbete

Har vitamin-D skyddande effekt mot luftvägsinfektion?

En litteraturstudie

Namn: Ariana Faqiri

Handledare: Kristina Nilsson Ekdahl Termin: VT22

Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E

Har vitamin-D skyddande effekt mot luftvägsinfektion?

Ariana Faqiri

Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp

Linnéuniversitetet, Kalmar

Handledare:

Professor, Kristina Nilsson Ekdahl Linnéuniversitet SE-391 82 Kalmar

Examinator:

Forskningsassistent, Luisa Moretto Linnéuniversitet SE-391 82 Kalmar

Sammanfattning

Bakgrund: Luftvägarna inkluderar flera olika delar bland annat näsa, bihålor, svalg, struphuvudet, luftstrupen och lungor. Luftvägarna kan infekteras av virus eller bakterier och kan leda till inflammation. De olika varianter av virus som kan orsaka luftvägsinfektion är rhinoviruset, influensavirus (RS-virus), coronavirus samt bakterier av

streptokocker eller pneumokocker. En variant av coronavirus med namnet, SARS-CoV-2 har orsakat utbrott i världen och förklarades som pandemi 11 mars 2020.I genomsnitt brukar vuxna insjukna i luftvägsinfektion ca 2-4 gånger per år, medan barn insjuknar oftare, 6-8 gånger om året. Immunförsvaret består av komponenter som samverkar för att angripa bakterier, svamp samt virus och skydda kroppen mot infektioner. Vitamin-D har en väsentlig påverkan på immunförsvaret, både det medfödda och adaptiva. Kroppen kan få i sig Vitamin-D genom kost och via UV-strålningen från solen.Vitamin-D har påverkan på immunförsvaret som leder till uppreglering av immunförsvarets väsentliga komponenter samt bidrar till att bekämpa infektion och skada cellmembran hos mikrober.

Syfte: att undersöka om d-vitamin har skyddande effekt mot luftvägsinfektion.

Metod: Följande litteraturstudie utgår från fem vetenskapliga artiklar från databasen, PubMed. Följande sökord var

”vitamin-D”, ”covid-19” och ”respiratory infection”.

Resultat: Samtliga fem studier påvisade att tillskott av vitamin-D minskade förekomst av luftvägsinfektion samt att sjukdomsförloppet förkortades. I studie 5 minskade sannolikheten för covid-19 patienter med tillskott av vitamin-D att placeras i intensivvården. Det fanns signifikant skillnad i dosering av vitamin-D i studie 2 som jämfördes med en högre dos och en rekommenderad dos.

Slutsats: Samtliga studier påvisar att vitamin-D har en viss skyddande effekt mot luftvägsinfektioner samt hjälper förkorta sjukdomsförloppet genom att stärka immunförsvaret. Studiernas resultat har varit varierande utifrån dess olika syfte samt behandlings tillvägagångssätt, således förekommit svårigheter att dra konkreta slutsatser. Doseringarna tolererades bra och orsakade inte allvarliga biverkningar som kunde kopplas till behandlingen. Det krävs ytterligare studier för att faställa vitamin-D:s skyddande effekter på luftvägsinfektion samtidigt om det förekommer individuella skillnader i upptag av vitamin-D samt metabolism.

Nyckelord

Luftvägsinfektion, vitamin-D, covid-19

ABSTRACT

Background: The respiratory tract includes several different parts including; nose, sinuses, pharynx, larynx, trachea and lungs. The respiratory tract can be infected by viruses or bacteria, which can lead to inflammation. The respiratory infection can be caused by rhinovirus,

influenza virus, coronavirus or bacteria, such as streptococci or pneumococci. A variant of the coronavirus with the name, SARS-CoV-2 caused outbreaks over the entire world and was declared as a pandemic on 11^th March 2020. On average, adults get a respiratory infection about 2-4 times a year, while children get sick more often, approximately 6-8 times a year. The immune system consists of components that work together to attack bacteria, fungi and viruses to protect the body against infections. Vitamin D has a significant effect on the innate and adaptive immune system. The body can absorb vitamin D through diet and from UV-radiation from the sun. Vitamin D has an effect on the immune system, which leads to upregulation of the immune system´s essential components and helps to fight infections as well as damaging cell membrane of microbes.

Objective: The purpose of the study was to investigate whether vitamin D has a protective effect in the fight against respiratory infections.

Method: The following literature study was based on five scientific articles from the database PubMed. The following keywords were “vitamin d” and “respiratory infection”.

Results: All five studies showed that vitamin D supplementation reduced the incidence of respiratory infections and the course of the disease was shortened. In study 5, the probability of covid-19 patients with vitamin D supplementation to be placed in intensive care decreased.

There was a significant difference in the dosage of vitamin D in study 2, where higher dose was compared to a recommended dose.

Conclusion: All studies show that vitamin D has a certain protective effect against respiratory infections and helps shorten the course of the disease by strengthening the immune system. The results of the studies have varied depending on different aims and treatment approaches.

Therefore it has been difficult to draw concrete conclusions. The dosages where well tolerated and didn’t cause serious side effects that could be linked to the treatment. Further studies are needed to determine the protective effects of vitamin D on respiratory tract infections and also toinvestigate whether there are individual differences in vitamin D uptake and metabolism thereby being able to draw concrete and general conclusions.

FÖRKORTNINGAR

BMI Body Mass Index CRP C-reaktiv protein

DBP Vitamin D-bindning protein

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay M-CSF Macrophage colony-stimulating factor PCR Polymerase Chain Reaction

QOL Quality Of Life

RANKL Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand RCT Randomized controlled trial

RIDT Rapid influenza diagnostic test TLR Toll-like-receptor

VDR Vitamin D - receptor WHO World health organisation

WURSS-21 Wisconsin upper respiratory symptom survey-21

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

INTRODUKTION _____________________________________________ - 1 -

SYFTE ____________________________________________________________ - 9 - MATERIAL OCH METOD __________________________________________ - 9 - RESULTAT _______________________________________________________ - 10 -

Studie 1 - Intake of 25-hydroxyvitamin D3 reduces duration and severity of

upper respiratory tract infection: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel group comparison study (51). ____________________________________________ -10 - Studie 2 - Preventive effects of vitamin D on seasonal influenza A in infants: A

multicenter, randomized, open, controlled clinical trial (52).____________________ -13- Studie 3 - Effect of vitamin D supplementation to reduce respiratory infections

in children and adolescents in Vietnam: A randomized controlled trial (52).________ -15- Studie 4 - Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren (53). __________________________________________________ -16- Studie 5 - Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study (54).____________________________ -17-

DISKUSSION _____________________________________________________ - 19 -

SLUTSATS _______________________________________________________ - 19 -

TACK ____________________________________________________________ - 28 -

REFERENSER ____________________________________________________ - 29 -

INTRODUKTION 1.1 LUFTVÄGARNA

Inom medicinsk term definieras luftvägar som delar av kroppen som ansvarar för andning och dess transport till och från lungorna. Luftvägar är ett system som delas upp i övre luftvägar och kopplas med nedre luftvägar. I de övre luftvägarna ingår det näsa, bihålor, svalg, tonsiller, polyper, struphuvudet och struplocket. I lungorna sitter de nedre luftvägarna och består av luftstrupen, bronkerna, bronkiolerna samt alveolerna (1, 2).En av luftvägarnas förmågor är att värma och fukta luften vid inandning för att förhindra skador i lungorna (3). Vid inandning kommer luften passera genom flera organ i luftvägarna, från munhålan eller näsan via svalget till luftstrupen vidare förgrenas till bronker i lungorna. Inuti lungorna kommer bronkerna dela sig i mindre luftrör, så kallad bronkioler. Längst utkanten av bronkiolerna sitter små lungblåsor som kallas för alveoler, se figur 1. I alveolerna sker gasbytet av syre och koldioxid (1).

LUFTVÄGARNAS UPPBYGGNAD

Figur 1. En översiktlig bild över luftvägarna (6).

Huvuduppgiften vid inandning via näsan är att fukta, rena och värma luften med hjälp av näsans slemhinna och flimmerhår som sitter i näsans insida. Slemhinnan hjälper till att fukta luften och även göra luften varmare genom de små blodkärlen under slemhinnan. Flimmerhår sitter innanför näsborrarna och har funktionen att fånga upp små partiklar som damm och smuts i luften vid inandning. Smuts- partiklarna i näshålan fäster sig i slemmet från slemhinnan som förs ner till svalget vid hjälp av flimmerhår (4).

Näshålan är sammankopplad med svalget och bihålorna. Bihålor är hålrum i

ansiktsbenet och sitter vid sidan om näsan och även lilla området ovanför näsan. Det

är via smala gångar som bihålorna förbinder sig med näsan (4, 5), se figur 1. Bakom näshålan sitter övre delen av svalget och är sammankopplade. Från svalgets övre del går det en gång som sträcker sig ner till matstrupen och luftstrupen. Bredvid svalget sitter en förbindelse från munhålan in till svalgets gång vidare ner till matstrupen samt luftstrupen. Svalget är täckt med

slemhinnan som skiljer sig i det övre och nedre delen av svalget. Det översta delen av svalget är samma slemhinna som förekommer i näsan och bihålorna. I den bakre områden av tungan i svalget sitter två körtlar på vardera sida och körtlarna kallas för halsmandlar eller tonsiller (1), se figur 1. Halsmandlar uppfyller en viktig funktion i form av försvar mot bakterier samt virus.

De har förmågan att skydda mot infektioner i luftvägarna samt mag-tarmkanalen. Det beror på att halsmandlar tillhör en del av immunförsvaret och består av en lymfatisk vävnad (4, 7).

Svalget förbinder sig med luftstrupen med hjälp av ett struphuvud. Struphuvudet består huvudsakligen av brosk samt har funktionen att reglera öppningen och stängningen av luftstrupen i samband med att andas eller svälja. Detta är för att hindra maten att hamna i fel strupe. Vidare från struphuvudet leds det till luftstrupen ner till bröstkorgen. Luftstrupen består av broskringar som sitter packade ovanpå varandra med stöd av muskler. I lungorna delas luftstrupen till allt mindre luftrör och längst i utkanten av luftrören sitter lungblåsor som kallas även för alveoler (1, 3).

LUFTVÄGSINFEKTION

Luftvägsinfektioner orsakas av virus eller bakterier som angriper luftvägarna. Det kan i sin tur leda till inflammation. Det förekommer två sorters luftvägsinfektioner, övre och nedre

luftvägsinfektion. I den övre luftvägsinfektionen infekteras näsa, öron, hals samt bihålor.

Infektioner i luftrör, bronker eller lungvävnaden hör till nedre luftvägsinfektionen (8, 9). Virus och bakterier som orsakar luftvägsinfektion är rhinoviruset, influensavirus (RS-virus),

coronavirus samt bakterier av streptokocker eller pneumokocker. Luftvägsinfektion drabbar alla åldrar och genomsnitt brukar vuxna insjukna 2 till 4 gånger per år. Till skillnad från vuxna insjuknar barn oftare 6 till 8 gånger per år (10). Spridningen av virus och bakterier sker via olika smittvägar genom direktkontakt, droppsmitta eller luftburna partiklar (11).

LUFTVÄGSINFEKTION SYMTOM

Symtomen varierar utifrån infektionens lokalisation samt om sjukdomen är orsakat av virus eller bakterie. Slemhinnorna i munnen, näsa, halsen alternativt öronen påverkas vid övre luftvägsinfektion. Det leder till symtom som snuva, halsont, trötthet, heshet, värk i öronen och hosta antingen rethosta, torrhosta eller slemhosta (12, 13). Annan vanlig symtom vid

luftvägsinfektion är feber som dessutom har en god effekt på virus vid temperatur över 39 grader. Det beror på att slemhinnan i näsan blir för varm vilket i sin tur gör att viruset inte trivs.

Förutom det, kommer det försämra individens allmäntillstånd (12). Det tar ungefär en vecka för att tillfriskna vid vanlig övre luftvägsinfektion. Däremot vid influensavirus eller bakterier tar det längre tid. Vid nedre luftvägsinfektion blir slemhinnorna i nedre luftvägarna påverkade,

nämligen luftrören och lungorna. Symtomen upplevs vara mer besvärande jämfört med övre luftvägsinfektion. De symtom som utmärker nedre luftvägsinfektion är oftast feber, trötthet,

andningsbesvär, bröstsmärtor i samband med djupa andetag samt djup hosta (10, 13). Besvären är vanligtvis kraftigare och det tar längre tid att tillfriskna, exempelvis några veckor. Hosta som är framkallad av virus kan kvarstå 2-3 veckor, eventuellt längre (14).

DIAGNOSERING AV LUFTVÄGSINFEKTION

För att det ska betraktas som en virusinfektion krävs det att symtomen är många från näsa, svalg, lungor etc. Det finns sällan skäl för att ta snabbtester eller prover. Vid speciella fall som halsinfektioner och dess tydliga symtom rekommenderas snabbtest för eventuellt

antibiotikabehandling. Nedre luftvägsinfektion kan ibland mätas med hjälp av C-reaktiv protein, CRP. CRP förekommer i blodet och är en del av immunförsvaret. Vid inflammation eller infektion kommer nivåer av CRP ökas hastigt därmed upptäckas via blodprov med dess koncentrationer av CRP. CRP är fördelaktigt för att kunna skilja mellan baktriellinfektion och virusinfektion. Värdet på CRP är beroende av tiden från att infektion uppstår till provtagningen.

Inom närmsta 24 timmar är CRP-värdet över 100 mg/L som visar på bakteriell infektion. För virusinfektioner brukar CRP-värdet inte stiga över 100 mg/L. Vanligtvis är CPR-värdet högst vid virusinfektioner under tredje alternativt fjärde symtomdagen. Andra metoder som kan användas för diagnosering av luftvägsinfektion är nasofarynxodling, mätning av

leukocytplasmakoncentration och polymeraskedjereaktion, PCR. Vid nasofarynxodling sker det genom att en odlingspinne förs upp till nasofarynx och roteras runt, därefter överförs

odlingspinne för odling i transportmediet. Det är sällan nasofarynxodling används eftersom det finns en chans att det fångar bärare av bakterier som inte orsakar symtom, därmed ger det fel diagnosering. Vid mätning av leukocytplasmakoncentrationerna, visar höga nivåer på baktriella infektioner än vid virala luftvägsinfektioner. Vid undersökning av pågående infektion av virus används PCR-tester för att visa om det förekommer arvsmassa från viruset (15). Enzymkopplad immunadsorberande analys, ELISA är en metod som används för att bestämma mängden antikroppar som bildas i samband med en virusinfektion eller automimmun sjukdom (8).

BEHANDLING AV LUFTVÄGSINFEKTION

Vid de flesta luftvägsinfektioner krävs det vanligtvis ingen behandling och besvären brukar avta av sig själv. Det finns inga läkemedel som har direkt effekt på luftvägsinfektioner. Däremot finns det receptfria, och även receptbelagda läkemedel som kan lindra symtomen. Några exempel är, smärtstillande som paracetamol eller ibuprofen vid värk eller feber. Nässpray är ett annat exempel som används vid nästäppa för att underlätta andningen, då det har

slemhinneavsvällande effekt. Vid halsont kan halstabletter lindra besvären. Vid symtom som hosta, beroende på om det är slemhosta eller rethosta, finns det slemlösande medel som hjälper

att förtunna slemmet samt hostdämpande medel för att dämpa hostreflexen (16). Vid allvarligare luftvägsinfektioner samt vid försämrad allmäntillstånd som inte förbättras, krävs det en

läkarundersökning (13). Det kan gälla infektioner orsakade av bakterier som i sin tur kräver antibiotikabehandling. I första hand ges penicillin V, ett smalt spektrum som är verksam mot bakteriegrupperna streptokocker samt pneumokocker. Det förekommer heller inte resistens mot penicilliner hos streptokocker. Risken att pneumokocker har nedsatt känslighet för penicillin är liten (15).

1.2 IMMUNSYSTEMET

Immunsystemet, även kallad för immunförsvaret, utgörs av ett system. Systemet består av komponenter som samverkar för att angripa bakterier, svamp samt virus för att skydda kroppen mot infektioner. Kroppen har flera olika sätt att skydda sig mot främmande och skadliga ämnen.

Kroppen kan med hjälp av yttre försvaret hindra bakterier och virus att tränga sig igenom. Yttre försvaret består av följande: skyddande hudlager som förhindrar ämnen tränga sig in i kroppen, saltsyra i magsaften som har förmågan att döda bakterier i födan, sedan i saliven och tårarna finns enzymet, lysozym som tar död på bakterierna (17). Både näshålan och luftstrupen är täckta med slemhinnor med dess flimmerhår och har egenskapen att fånga upp små partiklar vid inandning samt transportera bort slem. Det kan leda till att främmande ämnen tar sig in i kroppen som kommer i sin tur angripas av inre immunförsvaret (18). Lymfocyter, makrofager samt plasmaceller är specialiserade celler som tillhör immunförsvaret. De specialiserade cellerna som ingår i immunförsvaret bildas i benmärgen. Benmärgen producerar stamceller som är omogna celler, dessa kommer i sin tur att differentieras till mogna celler i thymus och vara delaktiga i immunförsvaret. Vid en infektion kommer benmärgen öka produktionen av stamceller (18, 19). Immunförsvaret har som uppgift vid intrång av främmande

mikroorganismer t.ex. bakterier eller virus, att bekämpa nedbrytningen genom att sätta igång en inflammationsreaktion, därmed förhindra bakterier och virus orsaka skador. Inflammationen leder det till sänkt allmäntillstånd i följd av feber, smärta, nedsatt funktion i näshåla och svalg etc. Immunförsvaret är uppdelad i det medfödda och adaptiva immunförsvaret, där båda delarna tillsammans hjälper att skydda kroppen. Medfödda immunförsvaret angriper i första hand vid intrång av främmande mikroorganismer genom att känna igen allmänna strukturer. Celler som ingår i medfödda immunförsvaret är granulocyter, makrofager, dendritceller samt naturliga mördarceller (18, 20). De olika cellerna har olika egenskaper. Granulocyter har förmågan att angripa och utrota främmande mikroorganismer genom mikroorganismernas frisättning av kemiska ämnen. Makrofager hjälper till att bryta ned och döda celler genom att binda till sig som är främmande i kroppen. Det ger upphov till aktiverad makrofag som frisätter

inflammatoriska cytokiner. Makrofager kan intragera med T-celler, tillföljd ha en effekt på makrofager att mer effektivt bryta ned mikroorganismer. En liknande cell till makrofager är

dendritiska celler. Dendritiska celler bär på igenkänninsmolekyler på utsidan av cellen och med hjälp av igenkänninsmolekyler upptäcka och binda till mikroorgansimer, därmed bryta ned. Det leder till att dendritiska celler presenterar för T-cellerna det nedbrytna mikroorganismerna. T- cellerna aktiveras och differentieras som medför interaktioner med makrofager samt B-celler.

Vid interaktion av B-celler uppstår aktivering och tillmognad av B-celler som leder till specifika antikroppar bildas. En annan dödlig celltyp, är naturliga mördarceller som känner av skadade eller infekterade cellen, därmed initiera makrofager att frisätta cytokiner som i sin tur får

naturliga mördarceller att aktivera makrofager att bryta ned mikroorgansimerna En liknande cell till makrofager är dendritiska celler, då de representerar också antigener för B-celler samt T- celler för att bilda antikroppar. På så sätt förbereda kroppen på liknande infektioner (18, 21).

Det adaptiva immunförsvaret aktiveras genom att reagera på samma mikroorganism som har tidigare blivit påträffad. Det kan effektivt försvara mot mikroorganismer genom att ha

memorerat sedan innan och skräddarsytt sitt försvar. I adaptiva försvaret ingår T-lymfocyter och B-lymfocyter, i första hand aktiveras T-hjälparceller via deras receptorer som känner av

antigener som representeras av dendritceller eller makrofager. T-hjälparceller kommer att hastigt klonas och tillkalla makrofager, stimulera B-celler att producera antikroppar samt aktivera T-mördarceller till att ta död på främmande mikroorganismer (22, 23).

I medfödda immunförsvaret ingår ett komplementsystem som består av en grupp proteiner i blodet som tillsammans samspelar med att försvara mot främmande mikrober och skydda kroppen. Komplementproteiner cirkulerar lösligt i plasman i inaktiverad form och kan ombildas till aktiv form vid infektion. De komplementproteiner som aktiveras är C1 eller C3. Samtidigt kommer CRP-nivåer att öka som kan påverka komplementsystemet genom att hjälpa

komplement känner av främmande mikrober. Huvudsakligen kan komplementaktivering ske genom tre olika vägar: alternativa vägen, lektinvägen och klassiska vägen (24).Aktivering av de olika vägarna sker på olika sätt, vidare ansluter vägarna sig för att utveckla ett enzymkomplex, C3-konvertas som har förmågan att klyva C3-komplement till mindre fragment, C3a samt C3b.

C3a är ett mindre fragment, ett anafylatoxin som frigör histamin och framkallar inflammatorisk reaktion samt bidrar till muskelsammandragningar runt drabbade området (25). Fragmentet C3b, har egenskapen att fästa sig på främmande mikroorganismens yta för att öka inducering av fagocytos. Samtidigt leda till att C3-konvertaset aktiverar C5-komplexet som i sin tur leder till att det klyvs fragmenten C5a och C5b. Vidare i slutsteget av komplementsystemet kommer det resultera i att porer bildas i membranet hos mikroorganism och ge upphov till lysering (24, 26).

Lungorna är väsentliga för immunförsvaret. De är välutvecklade och exponeras ständigt av främmande mikroorganismer (27). Följande komplementaktivering leder det till att

anafylatoxiner C3a och C5a frigörs, vilket ökar uttryck av pulmonella adhesionsmolekyler och samtidigt rekryterar granulocyter till alveolerna. Frisättning av anafylatoxiner, cytokiner och kemokiner kommer resultera i att inflammatoriska celler rekryteras som i sin tur medför skada i lungvävnaden och luft-blodbarriären. Till följd av det, ger det försämrad syresättning samt nedsatt lungfunktionen (28). Komplementprotein, C3 tillhör komplementaktivering och kan förekomma genetiska frånvaro hos individer som kan indikera ökad risk för lungskada vid virus respektive bakteriell infektion (29, 30).

1.3 COVID-19

Officiella benämningen av covid-19, kommer från coronavirus disease 2019. Covid-19 är en luftvägsinfektion orsakad av virusvarianten SARS-CoV-2 och ingår i gruppen coronavirus.

Covid-19 upptäcktes första gången vid slutet av 2019 i staden, Wuhan i Kina (31). Den 11 mars har World Health Organization, WHO bedömt covid-19 utbrott som en pandemi (32)

Individer som drabbas av Covid-19 kan bli lindrigt eller allvarligt sjuka. Vid allvarligare tillstånd behövs oftast sjukhusvård, och kan för vissa med ännu mer försämrat tillstånd leda till döden. Därav är sjukdomsförloppet väldigt individuellt samt graden på symtom är varierande.

Tillfrisknandet kan ta allt från ett par dagar till veckor, eller till och med månader (33).

COVID-19 SYMTOM, SJUKDOMSFÖRLOPP & SMITTVÄGAR

Individer som insjuknar i covid-19 påvisar varierande symtom i olika grad. Symtomen av Covid-19 liknar en vanlig förkylning eller influensa (34). Vanligaste symtom av covid-19 är feber, hosta, halsont, nästäppa, snuva, huvudvärk, muskelvärk, trötthet, diarré och illamående.

Andra symtom som utmärker covid-19 är förändrad eller nedsatt lukt-och smaksinnet. Vid svårt insjuknande leder det till allvarligare symtom som andningssvårigheter, utveckling av

lunginflammation och försämrad funktion i andra organ (34, 35). Individer med ökad möjlighet för allvarligare påföljder av covid-19 tillhör riskgruppen som bland annat inkluderar äldre personer och med stigande ålder ökar allvarligheten (36). Enligt folkhälsomyndigheten anses, gruppen 65 år och uppåt som en riskgrupp, samtidigt visar det att åldersgruppen mellan 60-70 år löper över dubbelt så hög risk för allvarligt insjuknande jämfört med åldern mellan 50-60 år (37). Förutom åldern, tillhör individer med vissa underliggande sjukdomar riskgruppen.

Exempel på underliggande sjukdomar är hjärt- och kärlsjukdomar, fetma, kronisk lungsjukdom, nedsatt andningsfunktion, astma, olika typer av immunhämmande sjukdom (36).

Spridningen av covid-19 mellan människor inträffar främst via nära kontakt. Överföringen sker genom att viruspartiklar från infekterade personen följer med från luftvägarna ut i form av droppar och att vätska från slemhinnor i näsa, öga alternativt mun exponeras (32).

Virusdropparna frisätts i samband med utandning, kommunicering, hosta eller nysningar. Det är konstaterat att risken för smittspridning förekommer i trånga utrymmen och lokaler med dålig ventilering. Dessutom finns det risk för smittspridning genom indirekt kontakt av

kontaminerade ytor från infekterade individen (38).

1.4 VITAMINER

Vitaminer är organiska ämnen som kroppen behöver för att må bra och är nödvändiga för ämnesomsättningen. Kroppens förmåga att producera vitaminer är vanligen otillräcklig, därför är det nödvändigt att få med sig vitaminer via föda, eventuellt i form av tillskott. Vitaminer är indelade i antingen fettlösliga eller vattenlösliga. I vattenlösliga vitaminerna ingår vitamin-B samt vitamin-C och till fettlösliga vitaminer tillhör vitamin A, D, E samt K (39). I tunntarmen absorberas vattenlösliga vitaminer direkt och vid överskott av vattenlösliga vitaminer utsöndras de vidare ut via urin. Därmed är det sällsynt med biverkningar. Till skillnad från vattenlösliga, behöver fettlösliga vitaminer närvaro av fetthaltig föda under matspjälkningen vid upptag av vitaminer i kroppen (40). Upptaget av fettlösliga vitaminer sker med hjälp av gallsyror.

Fetternas frånvaro leder det till att vitaminer förs ut via tarmen utan upptag. Överskott av fettlösliga vitaminer kan leda till att kroppen lagrar dessa i depåer, därmed inte utsöndras i samma omfattning som vattenlösliga (41).

VITAMIN-D

Vitamin-D tillhör de fettlösliga vitaminerna och finns i två huvudformer, vitamin D2

ergokalciferol samt vitamin D3 kolekalciferol. Vitamin D2, ergokalciferol produceras till största delen av kroppen vid intag av främst grönsaker och spannmål. Vitamin D3, kolekalciferol produceras i huden via UV-strålningen från solen och kostintag av animaliska livsmedel, exempelvis kött, fisk, ägg etc. Strukturmässigt skiljer sig båda vitamin-D formerna från varandra genom sin sidokedjestruktur, däremot påverkar inte strukturskillnaden metabolismen (42).

Vitamin-D:s viktiga funktion i kroppen är att reglera kalcium- och fosfatbalansen genom att optimera absorptionen av kalcium i tunntarmen, därigenom stärka skelettet och tänderna (41).

Av det dagliga behovet av vitamin-D är det ca 70-80 procent som syntetiseras av huden och återstående delen absorberas av tarmen (43). I Sverige är den dagliga rekommenderade dosen för vitamin-D 10 𝜇g för både barn och vuxna under 75 år. För äldre än 75 eller vuxna med begränsad solexponering är rekommenderade dosen 20 𝜇g per dag (44). Vid mätning av vitamin-D koncentrationer i blodet, definieras d-vitaminbrist om värdet visar sig vara under 25 nmol/L. Rekommenderade gränsvärdet för vitamin-D koncentration i blodet är 50 nmol/L, men kan även bedömas som otillräcklig. I allmänhet är den optimala gränsvärdet för normal d-

vitaminkoncentrationer är 75 nmol/L (45).Vitamin-D brist leder det till att upptaget av kalcium i tarmarna försämras och kan ge upphov till hypokalcemi samt kalciumnivåer i blodet blir låga (43). Vid hypokalcemi är kalciumbalansen rubbad, vilket innebär att uppbyggnaden och nedbrytningen av skelettet blir i obalans. Detta leder till olika komplikationer som benskörhet, muskelsvaghet, försämrad muskel- och nerverfunktion etc (46).

I huden syntetiseras vitamin-D, huvudsakligen i det översta hudlagret, epidermis. I samband med solexponering strålar/träffar UVB-ljus mot huden och med hjälp av 7-dehyrokolesterol i huden omvandlas det till ett previtamin D3 under inverkan av UVB-ljus. Från previtaminet D3 sker en snabb omvandling till vitamin D3. Därefter kommer vitamin D och dess metaboliter transporteras i blodet samtidigt bindas till ett särskild bärarprotein, som heter vitamin D-binding protein, DBP (43). Det är nödvändigt att vitamin-D metaboliseras för att få aktiva metaboliter.

Det sker genom två olika steg av hydroxylering, den första inträffar i levern med enzymet, 25 - hydroxylas till 25-hydroxyvitamin D3, kalcidiol. Steget därefter, sker en ytterligare

hydroxylering i njurarna och det omvandlas till 1,25 dihydroxivitamin D, kalcitriol. Kalcitriol, 1,25 dihydroxivitamin D är den aktiva formen av vitamin-D (47).

VITAMIN-D ROLL I IMMUNFÖRSVARET

Vitamin-D har en väsentlig påverkan på immunförsvaret, både medfödda samt adaptiva

immunförsvaret. I medfödda immunförsvaret förekommer makrofager som är väsentlig och dess aktivering kan påverkas av vitamin-D vid en infektion. Vitamin-D har även påverkan i B- och T-lymfocyter i adaptiva immunförsvaret vid presentation av antigener som leder till frisättning av cytokiner. Vitamin-D påverkan kan det resultera till förändrad bildning av cytokiner i samband med infektion (48). Det förekommer olika typer av celler i benmärgen med dess specifika funktioner. Stromaceller är en utav celler som utvecklas i benmärgen som har förmågan att uttrycka macrophage colonystimulating factor, M-CSF och receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL vid aktivering av 1,25 dihydroxivitamin D (49). M-CSF är en cytokin som aktiverar en specifik receptor därmed involverar i både celltillväxt och överlevnad (48). Flertal studier har påvisat att vitamin-D har en betydande roll i immunsystemet och låga nivåer av vitamin-D leder till fler luftvägsinfektioner. Det finns troligen ett samband med att vitamin-D brist kan öka infektionsbenägenhet (50).

Den 1,25 dihydroxivitamin D är en ligand för vitamin-D-receptorn, VDR (47). VDR

förekommer i vita blodkroppar, som omfattas av aktiverade T-celler, makrofager, cytotoxiska t- celler, monocyter och i antigenpresenterande celler (42). I samband med närvaro av främmande mikroorganismer, aktiveras immunceller och leder till uppreglering av VDR samt enzymet, 1- hydroxylas. Vilket är nödvändigt vid omvandling till kalcitriol. Kalcitriol kommer framkalla

antimikrobiella peptider, LL-37 och uppreglera ytterligare toll-like receptorer, TLR. TLR sitter på immunceller och fungerar som igenkänning av främmande mikroorganismer som i sin tur leder till antiviral effekt. Antimikrobiella peptider, LL-37 är positivt laddade och har förmågan att binda till bakterier, virus samt svampar med negativt laddade cellmembran. Det leder till att cellmembranet skadas. Därigenom ger det både antibakteriell och antiviral effect (50, 51).

Antigenpresenterande celler uttrycker VDR och 1- hydroxylas, vilket leder till att kalcitriol bildas lokalt. Till följd av detta kommer antalet av T-cellers ytreceptorer samt förmåga att presentera antigener minska. Till svar ger det minskad frisättning av cytokiner såsom IL-2, - interferon, IL-12 etc. Däremot ger det en ökad frisättning av IL-10 och som har förmågan att framkalla regulatoriska Th-3 som hjälper med att hindra immunförsvarets reaktion. Medan i B- celler kommer utsöndringen av Ig-E att hämmas. En tydlig effekt har påvisats: närvaro av kalcitriol minskar inflammatoriska aktiviteten. VDR har betydelse, som har visat sig i koppling till minskandet samt ökandet i kampen om att bekämpa infektioner (50).

SYFTE

Nya intressanta studier visar på att vitamin-D kan ge en viss skydd mot luftvägsinfektioner.

Syftet med litteraturöversikten är att undersöka vitamin-D:s påverkan på luftvägarna och om det ger en skyddande effekt mot luftvägsinfektioner. Artiklarnas kliniska prövningar diskuteras och jämförs med eller utan tillskott av vitamin-D hos patienter med luftvägsinfektioner, inklusive covid-19.

FRÅGESTÄLLNING

Har vitamin-D en skyddande effekt mot luftvägsinfektioner?

MATERIAL OCH METOD

Studiens frågeställning besvaras genom en litteraturöversikt som innefattar sökning, granskning samt sammanställning av vetenskapliga artiklar och kliniska prövningar.

Artiklarna i studien söktes via den vetenskapliga databasen Pubmed mellan 2022-01-10 och 2022-01-21. För att ta fram relevanta artiklar i databasen användes sökorden ”vitamin-D” och

”respiratory infection”. Sökningen resulterade i 1 893 träffar. Därefter begränsades sökningen till endast randomiserade kontrollerade studier, RCT inom de senaste 10 åren, för att få fram den senaste forskningen. Det gav 111 träffar, varav tre relevanta artiklar hittades utifrån

exklusions-inklusionskriterier. För att hitta ytterligare artiklar gjordes en ny artikelsökning med samma sökord och med utökad tidsbegränsning till senaste 13 år. Det gav 13 fler träffar, varav

en artikel var relevant för studiens syfte samt uppfyllde inklusionskriterierna. För att specificera en artikel om covid-19 gjordes ännu en ny sökning. Sökorden som användes i den nya

sökningen är ”vitamin-D and covid” som gav 12 träffar utan tidsgräns. En relevant artikel valdes ut för studien och resterande uteslöts med hänsyn till exklusionskriterierna.

De inklusionskriterierna som förekom i denna litteraturstudie var att deltagarna i artiklarna skulle vara upp till 75 år och utan underliggande sjukdomar i luftvägarna. Dessutom skulle artiklarna vara randomiserade kontrollerade studier inom de senaste 15 åren, övriga icke-RCT studier eller artiklar äldre än 15 år exkluderades. De artiklarna vars deltagare var gravida, cancersjuka, diagnoserade med vitamin-D brist eller hade immundefekter samt fick kombinationstillskott i studien som innhöll mer än vitamin-D exkluderades.

RESULTAT

Studie 1 - Intake of 25-hydroxyvitamin D3 reduces duration and severity of upper

Syfte

Syftet med artikelns studie var att utvärdera effekten på övre luftvägsinfektion vid intag av kalcitriol, 25-hydroxyvitamin D3. Studien utfördes med placebo som kontroll och var randomiserad dubbelblind studie.

Metod

Studien genomfördes mellan december 2015 och september 2016 i Japan. Innan studien

påbörjades utfördes en bakgrundsundersökning på deltagarna som innefattade sjukdomshistoria, fysisk konditionskontroll, dryckes-och matvanor. Mätningar samt kliniska undersökningar genomfördes genom ett screeningtest. Följande inklusionskriterier som deltagarna behövde uppfylla var: ålder mellan 45-74 år, deltagarna skulle ha 75 nmol/L eller mindre av 25-

hydroxyvitamin D3 koncentration i blodet, samtidigt ha ett BMI-värde som ligger mellan 18,5 kg/m2 - 24,9 kg/m2. Följande deltagare som exkluderades från studien var: rökare, deltagare med sjukdom som leversjukdom, infektionssjukdom, cancer, njursjukdom samt andra sjukdomar som kan leda till att studieresultatet påverkas t.ex. hyperkalcemi, deltagare som tänker exponeras mycket i solen under studiensgång, deltagare som har 110 mg/dL eller högre glukosnivå vid fasta och dem som fått under senaste sex månaderna hormonbehandling. Det exkluderades även deltagare som planerar ta andra tillskott under studien, deltagare som har senaste tre månaderna tagit vitamin D-tillskott alternativt tagit senaste tre månaderna av 600

mg/dag eller högre kalcium-tillskott, deltagare med hypertoni eventuellt behandlas för hypertoni, om deltagarens alkoholkonsumtionen är mer än 140 g/vecka, deltagare som tar läkemedel som tillhör antikoagulantia, steroider, bisköldkörtelhormon, tiaziddiuretika,

tiaziddiuretika, antipsykotika, läkemedel som påverkar fettupptaget. Sista exklusionskriterie var om deltagarna hade försämrad absorption i tarmarna, kolit samt har andningssvikt.

Av 428 var det totalt 252 deltagare som valdes ut utifrån kriterierna. Deltagarna delades in slumpmässigt i två grupper, med 125 deltagare i varje grupp. Ena gruppen tilldelades med 10 𝜇g av 25-hydroxyvitamin D3 och placebogruppen fick tillskott av kristallin cellulosa. Under 16 veckors intag av tillskott var det endast 105 deltagare från placebogruppen och 110 deltagare från 25-hydroxyvitamin D3-gruppen som fullföljde studieschemat. De uteblivna deltagarna exkluderades under studien på grund av omständigheter som påbörjad hypertonibehandling, följde inte restriktionerna eller i väldigt tidigt skede utvecklade övre luftvägsinfektion.

Vid förekomst av övre luftvägsinfektion gjordes en bedömning utifrån fysiska svårighetsgraden och livskvaliteten genom Wisconsin upper respiratory symtom survey-21 (WURSS-21).

WURSS-21 är en mätningsskala som innehåller 21 frågor. Första frågan handlade om

hälsotillstånd och besvarades dagligen av deltagarna under studien för att säkerställa påbörjad övre luftvägsinfektion samt varaktigheten/långvarigheten. Övriga frågor handlade om olika symtom av övre luftvägsinfektion och livskvaliteten vid insjuknandet. Följande frågor besvarades med en likertskala från 0-7.

Resultat

Tabell 1. Resultatvärden från de olika mätningarna från respektive behandlingsgrupperna, anges i medelvärde ± SD.

25-hydroxyvitamin D3-gruppen (n=110)

Placebo-gruppen (n=105) Antal deltagare med

luftvägsinfektion

52 st 66 st

Fysiska svårighetsgrad 26,7 ± 11,6 31,2 ±16,3

QOL-poäng 27,6 ± 17,2 31,3 ±19,3

Varaktighet av luftvägsinfektion

10 dagar 13 dagar

Under intag av tillskott i respektive grupperna var det 52 deltagare som utvecklade övre

luftvägsinfektion i 25-hydroxyvitamin D3-gruppen och 66 deltagare i placebo-gruppen, se tabell

1. Primära utfallsmått för incidens av övre luftvägsinfektion under 16 veckors intag av tillskott var 37,3% i 25-hydroxyvitamin D3-gruppen och 41% i placebo-gruppen. Mellan båda

grupperna observerades ingen statistiskt signifikant skillnad (p = 0,675). Sammanställda resultatet för fysiska svårighetsgraden var 26,7 ± 11,6 hos 25-hydroxyvitamin D3-gruppen och för placebo-gruppen var det 31,2 ±16,3. Vidare för QOL-poängen var placebo-gruppen en aning högre med 31,3 ±19,3 jämfört med 27,6 ± 17,2 i 25-hydroxyvitamin D3-gruppen, men ingen signifikant skillnad observerades, se tabell 1. Antalet dagar luftvägsinfektion varade hos deltagarna var medianen 10 dagar för 25-hydroxyvitamin D3-gruppen, medan för placebo- gruppen var det 13 dagar. Generellt kunde deltagarna från placebo ha luftvägsinfektion som varade mellan 10-19 dagar jämfört med 25-hydroxyvitamin D3-gruppen var det 7-12 dagar.

Förslagsvis var det en signifikant effekt som berodde på intag av 25-hydroxyvitamin D3, påföljd gav det förkortad sjukdomslopp av luftvägsinfektion med några dagar jämfört med placebo. Samtidigt nya fall av luftvägsinfektion under studien vart fjärde vecka hos både placebo och 25-hydroxyvitamin D3-gruppen minskades, dock minskades det tidigare hos 25- hydroxyvitamin D3-gruppen. Vilket till största sannolikhet beror på 25-hydroxyvitamin D3- tillskott. Högre nivåer av 25-hydroxyvitamin D3 koncentration i blodet ansågs vara effektiv för att hindra uppkomsten av luftvägsinfektion.

Vid screeningstillfället, vars deltagare med 25-hydroxyvitamin D-brist låg koncentrationerna 50 nmol/L eller mindre i blodet och för 25-hydroxyvitamin D3-insufficiens mellan 50-75 nmol/L.

För QOL-poängen samt bedömningen av fysiska svårighetsgraden förekom det ingen signifikant skilland mellan deltagarna med vitamin D3-brist eller vitamin D3-insufficiens.

Däremot förekom det skillnad i QOL-poängen i bristgruppen jämförelse med placebo. Vidare, var för den fysiska svårighetsgraden lägre i insufficiensgruppen (p = 0,192) än i placebo. Av samtliga deltagare sammanställdes totala resultatet för den fysiska svårighetsgraden med en signifikant skillnad. Signifikanta skillnaden var lägre (p = 0,0496) för 25-hydroxyvitamin D3- gruppen 201,2 ± 61,2 jämfört med placebo 371,6 ± 60,0. På motsvarande sätt anses totala QOL-poäng för luftvägsinfektion påvisa en signifikant skillnad med lägre i 25-hydroxyvitamin D3-gruppen 122,0 ± 50,2 än placebo 289,4 ± 49,0. Resultatet påvisar förbättring av den fysiska svårighetsgraden samt QOL i samband med tillskott av 25-hydroxyvitamin D3 vid insjuknandet av luftvägsinfektion. Inom de olika mätningarna var effekten av vitamin-D tillskott signifikant.

Det minskade förekommandet av luftvägsinfektion, kortvarigare sjukdomsförlopp samt mildare symtom jämfört med placebo. Kliniska tester utfördes för att upptäcka betydande förändringar i samband med tillskott och ingen patient fick hyperkalcemi under studien.

Studie 2 - Preventive effects of vitamin D on seasonal influenza A in infants: A

Syfte

Artikelns studie syftade till att undersöka säsongsinfluensa A-infektioner hos spädbarn i Kina genom att granska kliniska effekten samt säkerheten av vitamin D i samband med

säsongsinfluensa A.

Metod

Studien genomfördes i Kina mellan oktober 2015 och maj 2016. Det registrerades 400 spädbarn i studien som var mellan 3-12 månader gamla. Studiens inklusionskriterier innefattade följande;

ingen influensa eller andra luftvägsinfektioner inom en månad före studien, normala koncentrationsnivåer av kalcium och oorganisk fosfor i blodet, en normal funktion i barnets hjärta, lever och njurar. Studiens exklusionskriterier var: tidigare förgiftningssymtom av vitamin D, allvarlig undernäring och allvarliga sjukdomar som kunde involvera hjärta, andning samt levern. Spädbarn som rekryterades till studien delades in slumpmässigt i två jämna grupper, en med lågdos av vitamin D3 respektive högdos av vitamin D3. Doserna som tilldelades i

respektive grupperna var 10 𝜇g och 30 𝜇g. Tillskotten av Vitamin D3 administrerades oralt i droppform under 4 månader. Inga mediciner tilldelades till spädbarn för att förhindra influensa.

Studien inleddes med att mäta nivåerna av kalicum, ooroganisk fosfor samt 25-hydroxyvitamin D, därefter upprepades mätningen varannan månad.

Vid misstanke av influensaliknande fall togs prover från näsa som analyserade med ELISA. Vid uppkomst av influensa A hos spädbarn utfördes ett PCR-test för att detektera virus i halsen.

Spädbarn som drabbades av influensa A fick grundläggande behandling för att minska symtomen, men inga antivirala läkemedel användes. Vid insjuknande av influensa-A

övervakades spädbarnen av sjukvårdspersonalen för symtomförändringar som hosta, andning eller kroppstemperatur. Dessutom utfördes rutinmässiga blodprover för antal vita blodkroppar och nivåer av CRP. För bedömning av säkerheten utvärderades följande förgiftningssymtom hos spädbarnen, som kräkningar, diarré och viktminskning. Vidare mättes koncentrationsnivåer av kalcium, oorganisk fosfor och 25-hydroxyvitamin D i blodet samt kontroller av lever-, hjärt- och njurfunktion genomfördes.

Resultat

Undersökningen genomfördes på 168 spädbarn i lågdos-gruppen och 164 spädbarn i högdos- gruppen. Spädbarnen hade en medelålder på 7,8 ± 2,6 månader. Tillsammans var det 15 spädbarn från grupperna som fick avbryta studien då det ledde till sekundär bakterieinfektion.

Under uppföljningen av spädbarnen var det totalt 157 fall av influensaliknande symtom. Detta analyserades vidare med ELISA samt PCR, resultatet visade på 125 fall av influensa A via ELISA och för PCR visade 121 fall. Av 121 fall var det 78 fall från lågdos-gruppen, medan från högdos-gruppen var det 43 spädbarn. En signifikant skillnad förekom mellan lågdos- respektive högdos-gruppen (x² = 14,6324, p = 0,05).

Enstaka spädbarn utvecklade sekundär bakteriellinfektion som i sin tur gav lunginflammation och behövde ytterligare behandling. Av de spädbarn som drabbades var det 11 st från lågdos- gruppen och 3 st från högdos-gruppen. I slutet av studien jämfördes symtomen för influensa i varje grupp, långvarigheten för feber var medianen för högdos-gruppen 22,18 - 36,77 kortare jämfört med grupp lågdos 35,20 - 47,53 med en signifikant skillnad (p = 0,0161). Vidare för hosta var det också signifikant kortare hos högdos av vitamin-D med medianduration på 1,42 - 2,57, medan för lågdos var det 3,43 - 4,38. Annan signifikant skillnad mellan högdos-

respektive lågdos av vitamin-D var väsande andning. För högdos-gruppen var det 1,38 ± 1,02 dagar till skillnad från 2,36 ±1,40 dagar.

Vid PCR-tagning med influensasymtom på dag 1, 4 och 7 hos spädbarn jämfördes dess virusmängd. I samband med den första PCR-detektion observerades ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Däremot förekom skillnader i virusmängder hos respektive grupperna vid andra och tredje PCR-tagning. I andra PCR-tagning visade för högdos-gruppen 1,26 ± 0,52 och lågdos-gruppen 4,48 ± 1,37, medan för tredje tillfället var det 0,15 ± 0,04 för högdos-gruppen och 1,25 ± 0,43 för lågdos-gruppen. Uppmätning av koncentrationsnivåerna av kalcium, vitamin-D och fosfor förekom det inga signifikanta skillnader vid de olika tillfällen hos grupperna.

I studien var det två spädbarn från respektive grupp som påvisade eventuell förgiftningssymtom med kräkningar och/eller diarré. Två utav spädbarnen visade på förhöjda nivåer av

alaninaminotransferas, däremot var nivåer av kalcium, fosfor samt vitamin-D inom normala referensvärden. Orsaken ansågs inte vara kopplad till vitamin-D, utan relaterad gastrointestinala infektionen. Säkerheten av vitamin-D uppskattas vara god och effekten av olika doserna påvisade signifikant skillnad inom långvarigheten av feber och antal influensa fall i respektive grupperna, med mindre sannolikhet hos högdos-gruppen.

Studie 3 - Effect of vitamin D supplementation to reduce respiratory infections in

Syfte

Syftet med artikeln var att bedöma om vitamin-D kan minska influensa och andra

luftvägsinfektioner. Studien genomfördes i Vietnam och var en randomiserad kontrollerad studie.

Metod

Studien är uppdelad i två faser. I studien inkluderades sammanlagt 1300 deltagare, av dem var det 1189 barn som fullföljde studien. Deltagarna som rekryterades i december 2013 var ungdomar mellan 3-17 år. Inklusionskriterier för deltagarna var att ha föräldrars samtycke för att kunna utföra studien. Barn som var tidigt födda, tidigare än vecka 32 exkluderades från studien. Andra exklusionskriterier som förekom var att inga kroniska sjukdomar utom astma, nedsatt metabolism av vitamin-D eller använding av läkemedel mot anfall. Deltagarna delades slumpmässigt i två grupper, vitamin D eller placebo. I placebo-gruppen tilldelades det

kokosnötolja, deltagarna fick 7 droppar varje vecka under 8 månaders tid. I vitamin D-gruppen tilldelades samma dos av vitamin-D, 7 droppar som motsvarade 14 000 IU i veckan under samma period. Samtliga deltagare fick två gånger i veckan hålla kontakt med vårdcentralen, för registrering av symtom alternativt tidigt tecken på luftvägsinfektion eller influensa. Samtidigt fick deltagarna en daglig checklista som behövdes fyllas i i en frågeformulär. Deltagarna övervakades under 12 månader, från att grupperna tilldelades vitamin-D eller placebo i 8 månader sedan utöver det 4 månader till. Vid fler än en symtom på luftvägsinfektion fick ett laborativ prov utföras på deltagaren med en svalgpinne.

Resultat

I samband med vitamin D tillskott gav det en koncentrationsökning i blodet för vitamin D- gruppen, medelvärdet log på 91,8 nmol/L och 64 nmol/L för placebo. Under uppföljningen var det 83,5% utav vitamin-D gruppen samt 82% utav placebogruppen som fullföljde veckodoserna, utan att missa doserna. Det var sammanlagt 111 deltagare som lämnade studien av olika

anledningar. Inga anledningar berodde på biverkningar.

I studien förekom det 93 bekräftade fall av influensa A och influensa B. Av de bekräftade fallen var 50 st från vitamin-D gruppen och 43 st från placebogruppen. Vid övriga luftvägsinfektion, bortsett från influensa, var det 146 fall bekräftade i vitamin D-gruppen jämfört placebogruppen med 185 fall. Det observerades inga stora signifikanta skillnader mellan grupperna för

bekräftade influensafall, men det fanns större skillnad i minskad fall mellan influensa A

respektive B. En aning större minskning förekom för influensa A som visade på att vitamin-D gruppen fick färre bekräftade fall. En signifikant skillnad påvisades vid icke-influensa

luftvägsinfektion med en minskning på ca 25% i samband med vitamin-D (p = 0,011). Vid observation av alla luftvägsvirus påvisade vitamin D:s effekt på att minska infektion vara signifikant, 95 % KI: 0,66-0,99. Det var endast två deltagare från respektive grupperna som besökte en privat klinik för luftvägssymtom. Medan endast en deltagare från vitamin D-grupp och två från placebo som besökte antingen sjukhus eller vårdcentral. Under studien

rapporterades en allvarlig biverkning som ledde till sjukhusbesök, det gällde tonsillektomi. Inget som påverkades eller var kopplad till studien. I sin helhet bedöms vitamin-D ha som mest effekt på influensa A jämfört med B och generellt gav minskad fall hos alla typer av luftvägsinfektion i samband med vitamin-D.

Studie 4 - Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal

Syfte

Studiens syfte var att utvärdera om intag av vitamin D3 tillskott i förebyggande syfte kan minska uppkomsten av influensa A under vinter samt tidigt vår. Studien är baserad på randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som genomfördes på skolbarn.

Metod

Studien genomfördes under tidsperioden mellan december 2008 och mars 2019. Till studien rekryterades barn i åldern mellan 6 och 15 år. Barn med eller utan underliggande sjukdomar kunde delta i studien. Barn som exkluderades från studien var: tidigare haft stenar i urinvägarna eller sjukdomar relaterade till kalcium-eller benmetabolism, tagit D-vitamin innan studien, haft allergiska reaktioner mot ingredienser i tabletterna, fått på det senaste året immunsuppressiv behandling eller orala kortikosteroider, eller kemoterapi. För att barnen skulle kunna medverka i studien krävdes det skriftligt samtycke från föräldrar samt barn. Deltagarna i studien blev slumpmässigt indelade i antingen vitamin D-grupp eller placebo. Respektive grupperna tilldelades placebotabletter som var identiska utseendemässigt till vitamin D. Varje deltagare fick tre tabletter två gånger dagligen, vilket gav total dos 1200 IE som motsvarar 30 𝜇g. För att diagnosera influensa A eller influensa B, utfördes ett rapid influenza diagnostic test, RIDT som är ett influensatest. Resultatet utvärderades med hjälp av en intention-to-treat-analys samt jämfördes variabler med Wilcoxons ranksumtest. Förekomsten av utfall i båda grupperna jämfördes genom relativa risker och konfidensgraden 95%. I studien var det totalt 430 barn som uppfyllde kriterierna för att delta i studien. Medelåldern i studien var 10,2 år. Av samtliga barn

var det 27% med underliggande sjukdom och 56% med astma. Det förekom inga signifikanta skillnader mellan de tilldelade grupperna i baslinjekarakteristika.

Resultat

Det var 334 barn som fullföljde studien utav 430 barn. Sammanlagt var det 49 barn som

drabbades av influensa A. Av de drabbade med influensa A var det 18 av 167 barn med vitamin D-tillskott, medan för placebo var det 31 utav 167 barn. Från intag av vitamin-D började i förhållande till uppkomst av influensa A var det ingen signifikant skillnad de första 30 dagarna mellan grupperna. Mellan dag 31 och 60 fanns det signifikant skillnad, då 5,4% av vitamin D- gruppen fick influensa A jämfört med 13,2 % i placebo. Ingen signifikant skillnad förekom mellan dag 61 och till slutet av studien. Vid influensa B samt influensaliknande sjukdom förekom det ingen signifikant skillnad mellan grupperna. I studien förekom barn med diagnostiserad astma, utav dessa barn var det två barn från vitamin D-gruppen som fick astmaanfall och 12 barn från placebo. Inga biverkningar rapporterades i studien. Det

sammanställda resultatet påvisade att vid intag av vitamin-D minskade uppkomsten av influensa A under vinter och tidig vår jämfört med placebo.

Studie 5 - Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best

Syfte

Artikelns syfte var att utvärdera effekten av kalcifediol hos inlagda patienter i covid-19 på intensivvården samt dödlighetsrisken för covid-19 på sjukhusen. Studien var en öppen randomiserad klinisk pilotstudie.

Metod

Studien genomfördes på kliniken Reina Sofia University Hospital, Cardoba i Spanien.

Inklusionskriterier innefattade följande patienter med bekräftad covid-19 infektion och med en positiv SARS-CoV-2 PCR-test. Patienter som exkluderas från studien var gravida kvinnor samt patienter under 18 år. Sammanlagt 76 patienter var berättigad till studien. I studien enligt sjukhusprotokoll fick alla sjukhuspatienter samma standardvård. Patienterna tilldelades en kombination av azitromycin och hydroxiklorokin. Hydroxiklorokin fördelades genom att första dagen gavs 400 mg vart 12:e timme sedan följande 5 dagarna gavs 200 mg vart 12:e timme.

Medan för azitromycin var det 500 mg under fem dagarna. Följande covid-19 patienter med utvecklad lunginflammation fick tillägg av antibiotika, vilket var ceftriaxon som

administrerades intravenöst med 2g vart 24:e timme under 5 dagar. Indelningen av patienterna för genomförande randomiserades i proportion 2:1 som baseras på andelen av patienter som tar kalcifediol skulle fullfölja kriterierna för placering på intensivvård, detta uppskattas enligt 90%

konfidensintervall till 5% medan andelen som inte tar kalcifediol uppskattas till 10%. Studiens uppskattade urvalsstorlek resulterade i att 50 patienter behandlades med kalcifediol och 25 patienter som inte behandlades. Patienterna med kalcifediol tilldelades med 0,532 mg, sedan för dag 3 samt 7 minskades dosen till 0,266 mg och därefter varje vecka till dess att patienterna blev utskrivna från sjukhuset, alternativt lades in på intensivvård. Under hela förloppet följdes patienterna upp från att de inkluderades i studien tills de blev utskrivna från sjukhus eller i förekomsten av dödsfall.

Resultat

Av 76 patienter i studien var 45 män och 31 kvinnor. Medelåldern för män var 54 ± 9 och kvinnor 51± 11. Mellan patienterna i respektive grupperna förekom det ingen signifikant skilland i könen relaterad till åldern. Det förekom inte heller signifikant skillnad med avseende på utgångspunkten för antal patienter med minst en riskfaktor. I kontrollgruppen med utan behandling av kalcifediol hade en större andel patienter hypertoni. I andra gruppen som

tilldelades kalcifediol var patienterna en aning äldre, däremot inte signifikant. Samtliga patienter från gruppen som inte behandlades med calcifediol var det 13 av 26 patienter som fick

intensivvård. Medan för gruppen med kalcifediol var det endast 1 av 50 som behövde intensivvård, övriga patienter fick vanlig sjukhusvård. En signifikant skillnad identifierades, patienter med hypertoni och typ-2-diabetes hade större sannolikhet för att bli inlagd i intensivvård genom att analysera patienter med eller utan behandling av calcifediol.

Sammanlagt hade 11 patienter behandlats med kalcifediol hypertoni och 15 patienter utan.

Ingen av patienterna som behandlades med kalcifediol dog. Av de 13 patienter som var inlagda på intensiven var två patienter som dog och resterande blev utskrivna. Kalcifediol hade viss positiv effekt på covid-19 patienter, men störande variabler identifierades som hypertoni och typ-2-diabetes som kan ha förvridit resultatet.

DISKUSSION

Tabell 2. En översiktlig sammanfattning av samtliga fem granskade studier.

Författare, år

Studiedesign Deltagare Behandlingar Resultat

Yoshiki Shimizu et al, 2017 (51).

Randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, parallellgruppstudie.

Studieperiod 6 månader.

Totalt 215 deltagare som fullföljde.

110 deltagare i vitamin D grupp.

105 deltagare i placebo-grupp.

Kvinna (n=149) Man (n=66)

Vitamin D3- gruppen tilldelas med 10𝜇g.

Placebo – gruppen tilldelas kristallin cellulosa.

-52 av 110 utvecklade luftvägsinfektion från vitamin D3- grupp.

-66 av 105 utvecklade luftvägsinfektion från placebo- grupp.

-Under 16 veckors

tillskottintag var utfallsmåttet för incidens av luftvägsinfektion 37,3% i vitamin D-grupp och 41%

i placebo-grupp.

-QOL-poängen för vitamin D- gruppen var 27,6

±

17,2 och placebo- gruppen 31,3 ± 19,3.

Jian Zhou et al, 2018 (52).

Multicenter, randomiserad, öppen, kontrollerad studie. Studieperiod 8 månader.

Totalt 332 deltagare som fullföljde.

168 deltagare i lågdos-vitamin D grupp.

164 deltagare i högdos-vitamin D grupp.

Lågdos vitamin D3- gruppen tilldelas med 10𝜇g.

Högdos vitamin D3 – gruppen tilldelas med 30𝜇g

-78 av 168 bekräftade influensa fall från lågdos vitamin D3- grupp.

- 43 av 164 bekräftade influensa fall från

Kvinna (n=159) Man (n=173)

högdos vitamin D3- grupp.

-förekom signifikant skillnad mellan grupperna (p=0,05).

-Symtomen hos respektive grupperna var mildare hos högdos vitamin D3- grupp.

Mark loeb et al, 2019 (53).

Randomiserad, enkelblindad, placebokontrollerad studie. Studieperiod 12 månader.

Totalt 1189 deltagare fullföljde studien.

594 deltagare i vitamin D- gruppen.

595 deltagare i placebo-grupp.

Kvinna (-) Man (-)

Vitamin D- gruppen tilldelades 7 droppar varje vecka, 8 månaders tid. Dosen motsvara 50𝜇g.

Placebo-gruppen tilldelades kokosnötolja 7 droppar varje vecka, 9 månaders tid.

-50 influensa A och B fall från vitamin D- gruppen.

-43 influensa A och B fall från placebo-gruppen.

-146 fall av övriga luftvägsinfektion i vitamin D- gruppen.

-185 fall av övriga luftvägsinfektion i placebo-gruppen - ca 25%

minskning vid icke-influensa luftvägsinfektion i vitamin D- gruppen jämfört med placebo- grupp.

Mitsuyoshi Urashima et al, 2010 (54).

Multicenter, randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, parallellgruppstudie.

Studieperioden 4 månader.

Totalt 334 deltagare fullföljde.

167 deltagare i vitamin D grupp.

167 deltagare i placebo-grupp.

Kvinna (n=92) Man (n=242)

Vitamin D- gruppen fick tre tabletter två gånger dagligen med total dos 30𝜇g.

-18 av 167 fick influensa A från vitamin D- gruppen.

-31 av 167 fick influensa A från placebogruppen.

-Första 30 dagarna med tillskott fanns ingen signifikant skillnad vid uppkomst av influensa A.

-Mellan dag 31 och 60 fick 5,6%

av vitamin D- gruppen influensa A jämfört med 13,2% i placebo.

Marta Entrenas Castillo et al, 2020 (55).

Pilot, enkelblindad, randomiserad studie.

Pilot, enkelblindad, randomiserad studie.

Totalt 76 deltagare som fullföljde.

Studieperiod är okänt.

50 deltagare med kalcifediol.

26 deltagare med utan kalcifediol Kvinna (n=31) Man (n=45)

Första dagen gavs hydroxiklorokin 400 mg vart 12:e timme. Följande 5 dagarna gavs 200 mg vart 12:e timme. Medan för azitromycin var det 500 mg under fem dagarna.

Vid utvecklad lunginflammation tilldelades ceftriaxon, intravenöst 2g vart 24:e timme under 5 dagar.

Patienterna med kalcifediol tilldelades med 0,532 mg, för dag 3 samt 7 gavs 0,266 mg, därefter varje vecka.

-13 av 26 patienter från kontrollgruppen fick intensivvård - 1 av 50 patienter från kalcifediol- gruppen fick intensivvård.

- Signifikant skillnad observerades att patienter med hypertoni eller typ-2-diabetes hade större chans för bli inlagd i intensiven.

-Totalt 13 patienter blev inlagda på intensiven, varav 2 patienter dog.

n = antalet deltagare.

Fördelaktigt med samtliga artiklar är att de är baserade på RCT-studier. Det innebär att deltagarna i studien delas in slumpmässigt för att utvärdera effekterna från exempelvis behandlingsalternativ. Detta ger större förutsättningar till att säkerställa att andra faktorer och förklaringar som inte har koppling till studien utesluts.

Vid slumpmässigt urval fördelas deltagarna inom olika grupper. Detta resulterar i att

riskfaktorer i respektive grupperna fördelas jämnt. Därmed blir sannolikheten för resultatet av effekterna beroende av behandlingen då trovärdigheten ökar (56). Randomisering i studierna 3, 4, och 5 utfördes med hjälp av datorgenererat slumpmässigt urval, medan för studie 1 utfördes randomiseringen via utomstående personal som inte var involverad i studien (51, 53, 54, 55).

Även i studie 2 randomiserades deltagarna, däremot beskrivs inte utförandet av

randomiseringsprocessen i studien (52). Annan betydande faktor som beskriver studiens kvalité är blindningen. För att minimera risken att utfallet påverkas av studiedeltagarnas förväntningar bör studien hållas blindad för samtliga inblandade deltagare i studien (56). I studie 1 och 4 var dubbelblindade som tyder på att både deltagarna samt prövningspersonal är ovetandes om vilken behandling deltagaren har fått. Detta bedöms vara mer trovärdigt eftersom subjektiva inflytande undanhålls vid behandlingsprövningar som kan påverka behandlingsresultatet (51, 54). I studie 3 och 5 anses det vara enkelblindad, detta innebär att graden av blindning uppfylls inte på samma sätt som dubbelblindad. Det beror på att vid enkelblindad är det en av parterna som är ovetandes för vilken behandling som tilldelas (53, 55, 56). Däremot för studie 2 framgår det vara öppen studie, ingen blinding förekommer, där både deltagarna och prövare är medvetna om behandling som tilldelas (52). Således kan resultatet vara missvisande/missledande och minska pålitligheten.

En annan aspekt som är väsentlig för trovärdigheten i en studie är dess populations storlek.

Mellan studierna varierade deltagarantalet. I studie 1 och 2, medverkade 215 respektive 332 deltagare. Medan för studie 3, 4 samt 5 deltog 1189, 334 och 76 (se tabell 2). Studier med färre deltagare kan medföra svårigheter för att kunna uppvisa en verklig signifikant resultat/effekt av behandlingar. Men med större studiepopulation ökar resultatets tillförlitlighet och ökar

möjligheterna för att kunna konstatera en statistisk säker slutsats (56).

Generellt var könsfördelningen i samtliga studier jämn, vilket är önskvärd i studier förutsatt att underliggande faktorer har betydande roll i kön. Undantag för studie 5 var ojämn

könsfördelning, varav en utav grupperna innefattade 69% män och 31% kvinnor medan andra gruppen var jämn könsfördelad (se tabell 2). I samma studie förekom vissa ojämnheter vid fördelningen av demografiska faktorer, varpå ena gruppen bestod av fler äldre deltagare och på