Kvalificering och validering

(1)

2020-12-02

Kvalificering och validering

Emelie Karlsson, leg rec, Msc. Pharm

VT21

2020-12-02

Tanken med föreläsningen

Målet är att :

• Studenten kan skilja på och redogöra för validering och kvalificering samt vilken typ av dokumentation och rapporter som ska sammanställas under valideringsarbetet

• Studenten känner till vad som testas i DQ, IQ, OQ, PQ, PV

• Vi ska prata om riskvärdering

• Vi ska prata om QbD/PAT

Användning av kunskap:

• Övningar A och B – bygger på varandra

• Övning A: Kvalificering och validering av hushållsapparater

• Förståelse av tillverkningskrav

(För övning B krävs även föreläsningen ”Kvalificering och validering i farmaceutisk produktion)

(2)

2020-12-02

2 Innehavare av tillverkningstillstånd – ska kunna

garantera att ett läkemedel tillverkas så att varje enskild dosenhet är lämplig för ändamålet samt

överensstämmande med försäljningstillstånd samt håller hög kvalité

 Krävs ett lämpligt kvalitetssäkringssystem – tillse att produktkraven för effekt, säkerhet och kvalitet uppnås

 GMP – del av kvalitetssäkringssystemet – garanterar att produkten tillverkas och kontrolleras enligt den bestämda kvalitetsstandard som produkt ska hålla

Krav enligt GMP att använda kända och validerade processer och utrustning (Eudralex vol 4, annex 15)

Vad är validering?

Definition av processvalidering (PV) enligt FDA:

Innebär inom läkemedelsindustrin insamling och utvärdering av data för framtagandet av dokumenterat bevis som med hög grad av säkerhet säkerställer att en specifik process

konsekvent kommer att producera en läkemedelsprodukt som uppnår sina förutbestämda specifikationer och kvalitativa egenskaper

Vad kan valideras?

• Tillverkningsprocesser

• Analytiska metoder

• Datainsamling/dokumentation/”computer validation”

• Stödprocesser (rengöring, sterilisering)

(3)

2020-12-02

Vad är kvalificering?

Definition:

En försäkran om att en viss utrustning, ett system eller en lokal fungerar korrekt och kontinuerligt ger ett tillförlitligt resultat

Vad kan kvalificeras:

Enskild utrustning för att tillverka läkemedelsprodukten eller aktiv substans

En del av en fabrikslokal, ex.vis ett sterilrum

Ett mjukvaruprogram som ingår i tillverkningsprocessen Osv i en lång lista…

OBS! Innan du kan göra en processvalidering så måste du se till att utrustning/system/lokaler har klarat kvalificeringen!

Skillnaden på validering och kvalificering

Jämförelse med att baka kanelbullar

Vad kvalificera: Att den enskilda utrustningen fungerar Vad validera: Att vi får bullar med en innan definierad

kvalitét

Exempel på acceptanskriterier: Smak, storlek, färg, sötma, luftighet, saftighet osv

(4)

2020-12-02

4 Varför validera?

Ett exempel :

Antag att varje sats består av 1 miljon tabletter och 10 har mycket allvarligt fel på dragerhöljet. Sannolikheten att lyckas hitta en felaktig är då:

P=σ

₁¹⁰ ¹⁰

10⁶−𝑛

Nästan 0 dvs = svårt att upptäcka Det betyder att:

Slutkontroll kan inte upptäcka alla felaktiga produkter Tillverkaren måste försäkra sig att tillverkningsmetoden (med största sannolikhet) leder till kvalitet i varje dosenhet

• Myndighetskrav för att få tillverka läkemedel

• Myndighetskrav för att få utveckla läkemedel

När ett nytt läkemedel ska utvecklas krävs bland annat att tillverkaren använder sig av validerade tillverknings- och analysmetoder för att få göra kliniska försök

Varför validera?

Regleras av GMP vol. 4, annex 15 och ICH-Guidelines Q10

(5)

2020-12-02

När validera?

Produkt vid klinisk prövning

System för att hela tiden uppnå högsta kvalitet på sin slutprodukt Godkänt

läkemedel

Hur går validering till?

Tillsats av aktiv substans

Malning

Tillsats av hjälpämnen

Blandning/Granulering

Tablettering

Kvalitetskontroll

Exempel tablettering

1. Ta reda på vad som är kritiskt (dvs viktigt) för den här

utrustningen/metoden/processen/

produkten!

2. Ta reda på vad som påverkar det som är kritiskt

3. Hitta sätt att kontrollera och dokumentera det som är kritiskt.

Utmana de kritiska punkterna

under validering, alternativt visa

hur de kan kontrolleras.

(6)

2020-12-02

6 Hur validerar man?

Malning

Tablettering

Kvalitetskontroll

Storlek

Homogenitet

Critical Quality Attributes(CQA) Doshomogenitet

Friabilitet/hållfasthet Sönderfall/upplösning etc etc

Critical Process Parameters (CPP) Malningstid

Blandningstid Blandningshasighet Presstryck

Hur validerar man?

Malning

Tablettering

Tekniska försök

Hitta inställningar för CPP som ger

önskade CQA

Valideringsbatcher Produktion

Bevisa att specificerade CPP ger önskad

CQA

Tillverkning med validerad

metod

1. 2. 3.

Experimentellt

”Trial and error”

Många provuttag för kontroll Flera upprepade

batcher (≥3)

Stickprov som kvalitetskontroll

Inslag av

”in process control”

Kvalitetskontroll

(7)

2020-12-02

Hur validerar man?

• Validering drivs som ett projekt

– Tidplan

– Resurser allokerade – Definierad omfattning – Klar ansvarsfördelning

• I ett valideringsprojekt behövs

– Valideringsplan

– Kvalificerings/valideringsprotokoll – Rapporteringsrutiner

– Vilka som ingår i valideringsteamet

Valideringsplan

• Omfattning av validering

• Bryt ned systemet/processen/utrustningen som skall valideras, i mindre överskådligare delar.

– Dela sen in bitarna i kvalificering (DQ, IQ, OQ, PQ) och validering

– Ange när/hur ofta/samt typ av kvalificering/validering

• Metoder

– Noggrant beskrivna så att de kan följas av annan valideringsperson

• Acceptanskriterier

Hur validerar man?

(8)

2020-12-02

8 Design Qualification (DQ)

1. Specificera mätbara krav på utrustning (URS)* som dokumenteras skriftligt (URD)*

(funktion/användning/reg.krav)

2. Bestämma typ av utrustning samt konstruktion på denna

(leva upp till bestämda krav)

3. Beställ utrustning

• FAT/SAT?**

Indelning av kvalificeringen

Installation Qualification (IQ) 1. Testa levererad utrustning

(design, inställningar, parametrar)

• Motsvarar de krav i URS?

2. Dokumentera startinställningar

*URS/URD=User Requirement Specification/Documentation

**FAT/SAT=factory/site acceptance test

”IQ is all the checking that can be done before current is

switched on”

Operational Qualification (OQ) 1. Verifiera att alla delar

fungerar som de ska

• Var för sig

• Som delar i större system 2. Testa att erhålla

värden/resultat

• Ska mäta det vi specificerat i URS

Indelning av kvalificeringen

Process Qualification (PQ) 1. Utmana processer vid

accepterade gränser

• Ok dela upp för varje delprocess

(malning, blandning, tablettering osv.) 2. Kontrollera tillgång av

tillverknings- och packningsdokument 3. Finns skriftliga rutiner?

Put on the power. Everything that can be tested about the function but no raw material.

Worst case. Be exact.

(9)

2020-12-02

Från kvalificering till validering

Process Validation (PV)

Kör hela tillverkningsprocessen med råvara – visa att den på upprepbart sätt varje gång ger en produkt som når

definierade kvalitets- och produktegenskaper Process Qualification (PQ)

Kvalificeringsprotokoll (Arbetspaket)

• Beskriv i detalj vad som skall kvalificeras

• Hur skall det testas (metoder och instruktioner samt utfall och acceptanskriterier)

• Vem utför respektive godkänner testerna

• Formulär

OBS! Protokollen innehåller formulär som ifylls vid

utförande, med ”ej suddbart bläck”

(10)

2020-12-02

10 Rapporteringsrutiner

• Samtliga kvalificeringar rapporteras i valideringsrapport

• Avvikelser skall dokumenteras, utredas, åtgärdas och rapporteras enligt avvikelsehanteringsrutin

VR

Valideringsrapport

QR

Kvalificerings- rapporter

QP

Kvalificerings- protokoll

VP

Valideringsplan

Dokumenthierarki

VP Styr övergripande ansvar och ingående kvalificeringar

QP Beskriver ingående tester, testutförande och rådata samt acceptanskriterier

QR Utvärdering av testresultat

VR Sammanställning av avvikelser (om några) och åtgärder Dokument Funktion

(11)

2020-12-02

Riskanalys

• Kvalificering/validering kostar – tid&pengar

• Kan inte kvalificera/validera allt

• Hur ska vi veta vad vi ska prioritera?

• RISKANALYS 

Källa: Sharp J. Validation- How much is required? PDA J Sci Technol.

1995:49;111-118.

Vad är Riskanalys

• Hur stor skada avvikelsen kan göra

• Hur stor är risken att avvikelsen uppstår

• Hur stor är risken att avvikelsen inte upptäcks

• Riskfaktorn erhålls genom addition eller multiplikation av A och B C baserat på historik

• Riskfaktorn avgör var i processen huvuddelen av

kvalificering/validerings insatser behövs bäst

(12)

2020-12-02

12 Riskanalys

Harmful (H)

1 Unlikely to harm 5 No permanent injury 10 Permanent injury

Process (P)

1 Simple process 5 Well understood but

complicated

10 Requires specially trained employees

Detectability (D)

1 The error will probably be detected 5 The error might pass

10 The error will probably not be found

Riskfaktor=(1.5H+P+D)/3

Vad är In-process control (IPC) och

Process analytical technology (PAT)

(13)

2020-12-02

Quality by Design (QbD)

• Kvalitet erhålls genom att bygga in det i tillverkningsprocessen

• Kan ej testas fram i produkt

Quality by Design är att all planering skall vara gjord enligt vetenskaplig kunskap och på beprövad erfarenhet

Malning

Blandning / Granulering

Tablettering

Kvalitetskontroll

Storlek

Homogenitet

Traditionell kvalitetssäkring

Quality by Design (QbD)

Critical Process Parameters (CPP) Malningstid

Blandningstid Blandningshasighet Presstryck

(14)

2020-12-02

14

Malning

Tablettering

Kvalitetskontroll

Homogenitet

Traditionell kvalitetssäkring

Malning

Tablettering

Rotations- kraft Vätskemängd/tid

Process analytical technology (PAT)/

In process control (IPC)