• No results found

G ENETISKA F ÖRÄNDRINGAR I L YMFOM

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "G ENETISKA F ÖRÄNDRINGAR I L YMFOM"

Copied!
2
0
0

Loading.... (view fulltext now)

Full text

(1)

G

ENETISKA

F

ÖRÄNDRINGAR I

L

YMFOM

Alla organ i kroppen består av celler som var och en härstammar från en och samma ursprungscell, det befruktade ägget. Cellernas struktur och funktion bestäms av arvsmassan (DNA), som kan liknas vid en kokbok som innehåller recept (gener) för hur kroppens proteiner ska tillverkas. Alla proteiner tillverkas dock inte samtidigt eller ens i alla celler. Olika signalsystem styr proteinproduktionen och därmed vilken typ av cell det blir (differentiering). Tillväxten av celler sker genom celldelning, en process där cellen inklusive allt genetiskt material först fördubblas för att sedan dela sig i två identiska dotterceller. I cellen finns flera system som kontrollerar att alla förhållanden är rätt, t.ex. att det finns tillräckligt med plats och syretillförsel, annars förhindras cellen från att påbörja celldelning. Cellerna utsätts dagligen för yttre stress såsom UV-ljus och kemikalier, som kan ge upphov till genetiska defekter (mutationer) i DNA. Om DNA är skadat finns dock olika reparationsenzymer som kan korrigera felen innan fördubblingsprocessen startar. När skador uppstår i de gener som är involverade i kontrollsystemen eller reparationsmaskineriet kan skadorna kvarstå och följa med vid nästa delning. Defekterna kommer då att finnas i samtliga celler i nedåtstigande led. Om regleringen av celldelningen sätts ur spel kommer celltillväxten att kunna öka okontrollerat och bilda en tumör.

I den här avhandlingen har tre gener studerats; Ikaros, Notch1 och Bcl11b. Dessa gener medverkar i kontrollen av celltillväxt och differentiering av T-lymfocyter, som normalt ingår i kroppens immunförsvar för att skydda oss från bakterier och virus. I arbete I – III har T-cellslymfom från möss använts, vilka har inducerats med kemikalier. I det fjärde arbetet användes humana B-cellslymfom.

Ikaros är ett DNA-bindande protein som är involverat i tidig differentiering av T-lymfocyter. Hypotesen var att Ikaros normalt skyddar cellerna från oreglerad celltillväxt, men inaktivering av proteinet kan ge upphov till en tumör. Mutationsanalys av genen för Ikaros (Znfn1a1) visade punktmutationer och homozygota deletioner i 13 % av tumörerna i arbete I. Mutationerna ger upphov till förändrad aminosyrasekvens i de DNA-bindande regionerna, medan deletionerna leder till trunkeringar av Ikaros som gör att proteinet saknar funktion. Resultaten stöder tidigare resultat om att Ikaros skyddar mot cancerutveckling och att mutationerna som resulterar i en inaktivering av Ikaros har bidragit till utvecklingen av lymfom i de kemiskt behandlade mössen.

Notch1 är en membranbunden receptor som är involverad i flera differentieringsprocesser i kroppen. Aktivering av Notch1-receptorn driver lymfocyter att differentieras till T-celler och tidigare studier har visat att förändringar i Notch1-genen som leder till konstant aktivering är

(2)

involverade i T-cellslymfom. I arbete II påvisades mutationer i Notch1 i 39 % av tumörerna, vilka leder till aktivering av proteinet genom instabilitet i receptorn eller genom försämrad nerbrytning. Resultaten stöder teorin om att mutationerna i Notch1 är inblandade i utvecklingen av T-cellslymfom.

Proteinet Bcl11b har, liksom Notch1, föreslagits vara involverat i tidig uppdelning mot T-cellsdifferentiering, och mutationer i Bcl11b-genen har tidigare identifierats i T-cellslymfom. I arbete III identifierades punktmutationer och deletioner i de DNA-bindande regionerna av

Bcl11b hos 15 % av lymfomen från möss. Fyra av tumörerna uppvisade samma

punktmutation, vilket indikerar en hotspot för mutationer. För att undersöka vilken betydelse förändringarna i Bcl11b hade, introducerades de i en cellinje som saknar egen Bcl11b-expression. Tre av mutationerna, inklusive hotspot-mutationen, ökade cellproliferationen medan normal Bcl11b minskade proliferation jämfört med celler utan Bcl11b-expression. Vår slutsats är att Bcl11b normalt har en skyddande effekt mot tumörbildning och att mutationer i Bcl11b därför kan vara en viktig bidragande orsak till utvecklingen av lymfom i dessa tumörer.

En ärftig punktmutation identifierades också i humana BCL11B hos en av 33 patienter med B-cellslymfom. BCL11B-expressionen hos infiltrerande T-celler var signifikant lägre i hög-maligna lymfom jämfört med låg-hög-maligna lymfom. Detta tyder på att en mutation i Bcl11b i de infiltrerande T-cellerna möjligen kan påverka B-cellslymfomen.

Studier av gener och proteiner som är inblandade vid tumörutveckling är ett viktigt steg i utvecklingen av riktad behandling mot cancer, vilket syftar till att förbättra patienters överlevnad och för att minimera läkemedlens biverkningar.

Genetic alterations in lymphoma – focus on the Ikaros, Notch1 and Bcl11b genes Anneli Karlsson

Linköping University Medical Dissertation No. 1040 ISBN 978-91-7393-985-0

ISSN 0345-0082

Akademisk avhandling som för avläggande av medicine doktorsexamen offentligt kommer att försvaras i Berzeliussalen, Hälsouniversitetet, Linköping, fredagen den 15 februari 2008, kl 09.00

References

Related documents

Similar to these classifications, Vaidyanathan (2005) catego- rized these TPL services or functions into four groups, which are inventory and logistics management,

8.3 Halvkopplingar med klämring på hårda och mjuka kopparrör Proven genomfördes för samtliga fabrikat utan några läckage eller andra skador. 8.4 Halvkopplingar med gripring

Brevsam ­ lingarna till Elis Strömgren i Lund, belysande Strindbergs naturvetenskapliga experimenterande 1893-1894, till redaktör Vult von Steijern, m ed icke

Under punkten 1–3, s 41, ska det stå att en sammanställning av materialet under punkterna 1–2 finns i bilaga 2.. Träffar i Google ska stå under punkten 3,

Fyll bägaren med kaliumtiocyanat och pipettera sedan i 1–2 droppar järn(III)klorid, varvid lösning färgas kraftigt röd. Häll sedan i kaliumfluorid och lösning antar en klar

Man fick soda (natriumkarbonat) från sodasjöar och bränd kalk (kalciumoxid) tillverkades genom bränning av kalksten (kalciumkarbonat). Natriumhydroxiden användes till

Leder till kalcium hydroxid lösning.. Skriv reaktionsformeln mellan gasen och kalkvatten. Vad är det för slags reaktion? Skriv provrörets nummer på rätt formel i tabellen ovan.

kjVml onlp rqHsl tWktJl... H5lp~At=y