Examensarbete Covid-19 - kortikosteroidbehandling vid svår sjukdom

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap

Examensarbete

Covid-19 - kortikosteroidbehandling vid

svår sjukdom

En jämförande analys

Namn: Nicolas Woin Handledare: Sven Tågerud Termin: 4

Covid-19 – kortikosteroidbehandling vid svår sjukdom. En jämförande

analys

Professor, Sven Tågerud Institutionen för kemi och biomedicin Linnéuniversitetet Kalmar

SE-391 82 Kalmar Examinator:

Universitetslektor, Ulyana Muñoz Acuña Institutionen för kemi och biomedicin Linnéuniversitetet Kalmar

SE-391 82 Kalmar

Sammanfattning

Sedan sjukdomen Covid-19s uppdykande i början av 2020 har forskning pågått för att karaktärisera sjukdomen ur alla tänkbara vinklar för att på kortast möjliga tid bereda väg för ett fungerande botemedel. Effektiva läkemedel som kan minska risken för allvarligt sjuka patienter att avlida i sjukdomen behövs; många preparat har föreslagits och testats och i Sverige har hittills två läkemedel godkänts för Covid-19. Ett av dessa är kortikosteroiden dexametason som godkänts för Covid-19-patienter i behov av syrgas eller respirator.

Syftet med detta arbete var att undersöka hur effektiv kortikosteroidbehandling av svårt sjuka Covid-19-patienter var i jämförelse med standardbehandling utan kortikosteroider. En litteratursökning gjordes i PubMed och i covid-nma efter randomiserade kliniska studier av kortikosteroider jämfört med standardbehandling till patienter med Covid-19. Ur resultatet som inkluderade 7 kontrollerade studier med 7784 svårt sjuka patienter från 11 länder och fem kontinenter, gjordes en sammanvägning av den primära utfallsvariabeln mortalitet 28 dagar efter randomisering varpå relativ risk (RR) räknades ut individuellt per studie och sammanvägt för alla studier. Analysen gjordes också med den mest dominanta studien borträknad. Vidare utforskades möjliga samband mellan sjukdomsgrad och effektstorlek, dels genom ett försök till metaregression av studiemortalitet och andningshjälpsnivå mot RR som var inkonklusivt, men också genom att leta efter speciellt sjuka undergrupper i studierna.

Nyckelord

Covid-19, Sars-CoV-2, coronavirus, corticosteroids, glucocorticoids, glukokortikoider, dexamethasone, dexametason, methylprednisolone, metylprednisolon, hydrocortisone, hydrokortison, ARDS, CARDS, meta-analysis, metaanalys

ABSTRACT

Since the emergence of the new corona virus disease, Covid-19, much research effort has gone into characterising every possible angle of the disease to pave the way for a possible cure in the shortest possible time. Effective therapies are needed that will reduce the risk of dying for severely to critically ill Covid-19 patients. Many existing therapies have been suggested, tested and repurposed for the treatment of Covid-19 but so far only two drugs have been approved in Sweden for this indication, namely the antiviral drug remdesivir and the corticosteroid dexamethasone. Corticosteroids are both immunosuppressive and anti-inflammatory and when they were administered previously for severe acute respiratory syndrome (SARS), middle east respiratory syndrome (MERS) and influenza they were found to increase the time to rid the body of virus. The purpose of this study was to investigate evidence found in the research literature of how effective corticosteroids are in reducing the risk of dying as compared to standard treatment with no corticosteroids when administered to hospitalised patients with severe Covid-19. A literature search was made in the PubMed and covid-nma databases for randomized clinical studies of corticosteroids versus standard treatment to patients with Covid-19. The result included 7 studies with 7784 patients from 11 countries and 5 continents which all reported death as an outcome in groups that were

receiving corticosteroids compared to groups that were receiving standard care. The studies used one of the following corticosteroids as intervention: dexamethasone, methylprednisolone and hydrocortisone in different doses. In the groups receiving standard care, 1347 patients out of 4899 died while in the corticosteroid groups 739 of 2885 patients died. When doing a statistical calculation these figures indicated that the risk of dying when getting

corticosteroids was 93% of the risk when not getting corticosteroids, however the difference was not statistically significant. After omitting the largest study from the material, that contributed the absolute majority of total participants, who were deemed relatively healthy or well taken care of, the results were instead that 257 out of 781 died in the steroid groups and 237 of 578 died in the control groups. This later comparison among supposedly sicker

patients, gave a statistically significant 8,1% lower absolute risk of dying in the corticosteroid groups; an effect that could also be expressed as for every 25 patients treated, 2 more lives would be saved. A further control of a more severely sick subgroup of patients from the largest study, in need of invasive mechanical ventilation, revealed an absolute reduction of the risk of dying when given corticosteroids of 12,1%. This group showed the most effectful response to the administered corticosteroids in this study which could also be expressed as 1 more life saved for every 8 patients treated. Another sub group analysis of the patients from the largest study that were not in need of any type of oxygen support, indicated on the other hand a possible harm of corticosteroids. This potentially harmful effect was however not statistically significant. In summary, the results of this study imply that administration of corticosteroids to patients with severe Covid-19 will reduce the risk of dying. The greatest effect is seen in those patients that has reached a level of illness were the gas exchange in the lungs is impaired by the inflammation. Furthermore, caution must be taken not to introduce harm by giving corticosteroids to patients with milder disease in which the

FÖRKORTNINGAR

ARDS Akut respiratoriskt sjukdomstillstånd

BCRSS Brescia-COVID Respiratory Severity Scale

CFR Case fatality rate andel dödsfall per konfirmerade fall.

CI Konfidensintervall

CoV Coronavirus

Covid-19 Coronavirus disease 19

CRP C-reaktivt protein

CT Datortomografi

DAD Diffuse alveolar damage

ECMO Extra corporeal membrane oxygenation

HFNC High flow nasal cannula; högfödesgrimma: sätts i näsan

HR Hazard ratio

IFN Interferon

IMV Invasive mechanical ventilation

iv Intravenös

IVA Intensivvårdsavdelning

MERS Middle East Respiratory Syndrome

MERS-CoV Viruset som orskar MERS

NIV Icke invasiv ventilation/andningshjälp

NNT Number needed to treat.

ORF Open reading frame

PaO2 Partiellt arteriellt syrgastryck

PaO2/FiO2 Ratio mellan blodets syrgastryck och halt syrgas i inandningsgas

PCR Polymerase chain reaction

PEEP Positive end expiratory pressure

PSI Pulmonary severity index

RBD Receptorbindande domän

RR Relativ risk eller riskratio

SaO2 Arteriell syrgasmättnad (hemoglobinmättnad i %)

SARS Severe acute respiratory syndrome

SARS-CoV-2 Viruset som orsakar Covid-19

SARS-CoV Viruset som orsakar SARS

SD Standardavvikelse

SpO2 Perifer syrgasmättnad (mäts med pulsoximeter; approximation av SaO2)

FiO2 Syrgasmättnad i inandningsgas (luft har 21%)

V/Q Ventilations/perfusions-ratio

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

INTRODUKTION ________________________________________ 1

Farmakologisk behandling _________________________________________ 7

Syrgas _________________________________________________________ 7 Övriga läkemedel ________________________________________________ 7

SYFTE ________________________________________________ 10

MATERIAL OCH METOD _______________________________ 10

CovidNMA _____________________________________________________ 11 Utfallsvariabler __________________________________________________ 11 Beräkningar ____________________________________________________ 11

RESULTAT ____________________________________________ 12

CoDex __________________________________________________________ 14

Syfte och kontext ________________________________________________ 14 Metod ________________________________________________________ 14 Resultat _______________________________________________________ 15

RECOVERY ____________________________________________________ 15

Syfte och kontext ________________________________________________ 15 Metod ________________________________________________________ 15 Resultat _______________________________________________________ 16

REMAPCAP ___________________________________________________ 16

Syfte och kontext ________________________________________________ 16 Metod ________________________________________________________ 17 Resultat _______________________________________________________ 18

CAPE COVID ___________________________________________________ 18

Metcovid _______________________________________________________ 20

Syfte och Kontext _______________________________________________ 20 Metod ________________________________________________________ 20 Resultat _______________________________________________________ 20

Edalatifard et al. _________________________________________________ 21

Syfte och kontext ________________________________________________ 21 Metod ________________________________________________________ 21 Resultat _______________________________________________________ 21

GLUCOCOVID _________________________________________________ 22

Syfte och kontext ________________________________________________ 22 Metod ________________________________________________________ 22 Resultat _______________________________________________________ 23

Sammanvägning av studieresultat __________________________________ 23

DISKUSSION __________________________________________ 26

Effekt __________________________________________________________ 26

Effekt i förhållande till dos ________________________________________ 26 Effekt i förhållande till sjukdomsgrad _______________________________ 26 Effekt i förhållande till ålder ______________________________________ 27

Heterogenitet ____________________________________________________ 27 Publikationsbias _________________________________________________ 29 Etik ____________________________________________________________ 29 Svagheter och styrkor ____________________________________________ 29

-INTRODUKTION

Covid-19 – en ny sjukdom

Den 31 december 2019 kom de första rapporterna av sjukdomen till

Världshälsoorganisationens (WHO:s) kinakontor. I dessa omnämndes den som ett utbrott av ”lunginflammation av okänd etiologi” i Hubeiprovinsens största stad Wuhan. Under samma beskrivning kan man i publicerad vetenskaplig litteratur spåra tidiga fall av sjukdomen tillbaka till början av december 2019 2020 (1). Den 7 januari deklarerade kinesiska myndigheter officiellt att orsaken till utbrottet var ett nytt coronavirus och den 10 januari släpptes ett viralt genom för allmän tillgång på siten virological.org (2). Ett annat försök till isolering och karaktärisering av viruset gjordes samtidigt på annat håll från en familj som efter en resa till Wuhan under perioden 29 december 2019 – 4 januari 2020, vid sin återkomst till Shenzhen insjuknat i lunginflammation (3). Resultatet publicerades i en artikel den 24 januari (4) i vilken Chan et al. kunde visa att viruset delade 89% av sitt genetiska material med det SARS-lika fladdermusviruset SL-CoVZXC21 och 82% med det mänskliga patogena viruset humanSARS-CoV. Detta genetiska släktskap med viruset bakom sjukdomen SARS (severe acute respiratory syndrome), låg sannolikt till grund för att internationella kommittén för virustaxonomi (ICTV) så småningom skulle ge viruset sitt officiella namn Sars-CoV-2 (5).

Sars-CoV-2 visade sig snabbt vara smittsamt och den 30 januari, när det redan spridit sig till 18 länder klassificerades utbrottet av WHO som ett ” internationellt hot mot människors hälsa” (PHEIC; Public health emergency of international concern), och den 11 mars, när antalet fall utanför Kina uppgick till 118 000 fördelade i 114 länder och antalet dödsfall passerat 4000, ändrade WHO klassificeringen till pandemi (1).

SARS-CoV-2

Coronavirus, familj Coronaviridae, är virus med höljen som i sin tur är försedda med utstickande glykoproteiner. Vid elektronmikroskopering tar dessa glykoproteiner (engelska: spike glycoproteins) skepnaden av en krona runt viruset, därav namnet coronavirus efter latinets ord för krona: corona (1). Taxonomiskt har SARS-CoV-2 placerats i släktet Betacoronavirus, till vilket också de två andra humanpatogena virusen SARS-CoV och MERS-CoV hör. Dessa båda virus har tidigare orsakat sjukdomsutbrott i storleksordningen ett antal tusen fall med mortalitetsgrader på 10% respektive 35% (1).

SARS-CoV-2 har liksom övriga betacoronavirus sin arvsmassa i form av enkelsträngat positivt RNA, ungefär 30 000 baser långt. De två första tredjedelarna av genomet är arrangerat i två överlappande öppna läsramar, ORF1a och ORF1b, som translateras direkt från genomet till polyproteiner. Dessa polyproteiner klyvs därefter till 16 stycken icke-strukturella proteiner (NSP), bland vilka många har en konfirmerad eller förmodad roll i virusets genompropagering.(1, 6). Som exempel kan nämnas RNA-beroende RNA polymeras (RdRp), som utvärderats som läkemedelsmål vid Covid-19-terapi via

Virulensfaktorer

Spike-glykoproteinerna (SGP) på virusets yta är homotrimerer uppbyggda av

subenheterna S1 och S2. Den del som står för igenkänning av värdcellsreceptorn är S1 och den sitter som tre huvuden ovanpå en membranförankrad tredelad stjälk av S2 som förutom en transmembran del också innehåller en cytoplasmisk domän och en

fusionspeptid vars klyvning av proteaser är avgörande för att virusmembranet ska smälta samman med värdcellens membran efter endocytos av viruset (8). Hos både SARS-CoV och SARS-CoV-2 är SGP uppbyggda på liknande sätt. S2 enheten är starkt konserverad hos SARS-CoV-2, medan S1-enhetens receptorbindande domän (RBD) bara delar runt 40% av sina aminosyror med SARS-CoV och det finns en rad skillnader mellan de båda virusens S1 subenheter. Båda virusens varianter av RBD på S1 binder till värdcellens angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) och nyttjar detta som inkörsport. Vidare har båda virus sina RBD fördelade i två olika konformationer: en nervikt variant som på bekostnad av en lägre receptoraffinitet i viss grad tros gömma viruset för immunförsvaret, samt en uppvikt konfirmation med relativt högre affinitet för ACE2. Hos SARS-CoV förekommer en hög frekvens av RBD i sin uppvikta konfirmation vilket både flaggar viruset för immunförsvaret och ger god tillgång till värdceller. SARS-CoV-2 har däremot en låg frekvens av sina RBD i uppvikt

konfirmation vilket skulle kunna ge visst skydd från immunförsvaret på bekostnad av receptoraffinitet. Man har dock visat helt nyligen att SARS-CoV-2s RBD i sin uppvikta konfirmation har en högre affinitet för ACE2 än motsvarande element hos SARS-CoV samt att SARS-CoV-2 förvärvat ett aktiveringssite i sitt SGP som känns igen och klyvs av värdenzymet furin så att RBD ändrar sin konfirmation till den uppvikta (figur 1.) (8). Troligtvis är det furinklyvning som också ligger bakom den för

membransammansmältning nödvändiga exponeringen av SGPs fusionspeptid (1).

Figur 1. Spike-glykoproteinet (SGP) schematisk bild. SARS-CoV-2 har en högre andel av sina

Patofysiologi

Hur kan man förstå Covid-19? Sjukdomen uppvisar ett brett kliniskt spektrum med en övervägande majoritet av alla fall med få eller inga symtom. Andelen dödsfall är avsevärt lägre än hos SARS men det absoluta dödstalet är, förmodligen på grund av effektiv spridning mellan milda och asymtomatiska fall, mycket högre (9). Ett försök att dela in sjukdomen i olika svårighetsgrader gjordes av kinesiska

smittskyddsmyndigheten (CDC) i en kohortstudie av 72 314 tidiga konfirmerade, misstänkta, kliniskt diagnosticerade och asymtomatiska fall (med positivt

nukleinsyratest) i Kina från december 2019 till den 11 februari 2020 (9). I studien användes 44 415 av fallen till en indelning efter symtommanifestation i tre

sjukdomsgrader: Mild, allvarlig och kritisk (tabell I). Av 44462 konfirmerade fall avled 2,3%, medan mortaliteten bland de kritiska fallen uppgick till 49%.

Tidiga kohortstudier har gett mycket information om vilka symtom som patienter visar upp vid första vårdkontakten, men det behövs förklaringsmodeller på hur och varför vissa patienter utvecklar allvarlig och kritisk sjukdom.

Tänkt sjukdomsförlopp

Droppar eller aerosoler med SARS-CoV-2 kommer i kontakt med epitelceller i de övre luftvägarna och viruset kan därmed via cellreceptorn ACE2, som i hög grad uttrycks av celler i nässlemhinnan hos vuxna, komma in i sin värdcell. Här följer sedan ett par asymtomatiska dagar med lokal förökning av viruset i slemhinnan (10). Det är möjligt att viruset i detta stadium också infekterar cilierade celler i luftrörens epitel, även om minst en studie indikerat en låg grad av ACE2-uttryck i detta område (11). Immunsvaret är under detta stadium begränsat och virustitern är låg, men trots detta går det att

detektera viruset i nässekret och individen är redan smittsam.

Det sker för många så småningom en utbredning av virusaktivitet från näsepitelet till övriga delar av de övre luftvägarna som leder till symtomdebut av torrhosta, trötthet eller sjukdomskänsla och feber. Troligtvis frisätts nu, som vid andra virussjukdomar, interferon (IFN) β och λ från infekterade epitelceller och hos de allra flesta är

immunsvaret vid detta stadium tillräckligt för att eliminera sjukdomen (10, 11). Vid SARS och influensa frisätts i detta läge C-X-C motif chemokine ligand (CXCL10), en produkt från en IFN-responsiv gen i alveolära typ II pneumocyter, och det har ställts hypotes att så också sker vid Covid-19, även om det inte verkar finnas påvisat i litteraturen än.

För ungefär 20% av patienterna tar sjukdomen inte slut här, utan fortsätter efter cirka 7 dagars symtomduration in i ett stadium där viruset infekterar alveolära typ II

pneumocyter via ACE2 (jämför tabell I) och nu börjar en inflammation breda ut sig i lungvävnaden som så småningom leder till hypoxi och andnöd. Patienter som söker sig till vården i detta stadium kan trots infiltrat och så kallade ”ground glass”-opaciteter

Sjukdomsgrad Symtom Andel fall

Mild Ingen eller lätt lunginflammation 81%

Allvarlig 14%

Kritisk Respiratorisk svikt, septisk chock och/eller multiorgansvikt 5% SpO2=perifer syrgasmättnad, PaO2/FiO2=ratio mellan blodets syrgastryck och halt syrgas i inandningsgas.

Andnöd, takypné (≥30 andetag/minut), SpO2≤93%, PaO2/FiO2 ratio < 300 och lunginfiltrat >50% på 24-48 timmar

Tabell I. Sjukdomsgrader baserat på 44 415 konfirmerade fall bland totalt 72 314 fall enligt en fallrapport

(figur 2) på lungröntgenbilder förefalla relativt opåverkade, men blir hypoxiska vid minsta ansträngning (12).

Frågan om varför en relativt stor andel patienter går in i detta stadium med

lunginflammation jämfört med exempelvis influensa (13), är inte tydligt klarlagd, men det finns studier som visar på att SARS-CoV-2 viruset har förmåga att minska uttrycket av de för det tidiga antivirala immunförsvaret så viktiga typ I IFN (12). I en studie av Hadjadj et al. (14) mättes en mängd olika komponenter av immunförsvaret såsom celltyper och cytokiner hos 50 olika COVID-19 patienter med olika sjukdomsgrad. Ingen av patienterna hade detekterbara nivåer av IFN β i blodet och låga nivåer av IFN α korrelerade med sämre förmåga till virusclearance samt försämring av sjukdomen. Ett försvagat tidigt antiviralt svar skulle kunna vara en förklaring till de kraftiga sekundära inflammationsreaktioner som följer därefter (12). Även komplementaktivering tros spela en roll (15)

En liten andel av Covid-19 patienterna går härefter vidare till ett kritiskt skede av sjukdomen som kännetecknas av utbredd lunginflammation där även kapillärendotelet i blodkärlen som omsluter alveolerna aktiveras med ökad permeabilitet och

trombosbenägenhet som följd. Vätska och immunceller som rekryterats till platsen av inflammationscytokiner spiller ut från blodkärlen in i det interstitiella rummet som ligger runt och mellan alveolerna i lungvävnaden och försvårar syrgasutbytet i lungorna (12). Detta tillstånd med utbredd mikrotrombotisering och svårighet att både göra sig av

Figur 2. ”Ground-glass”-opacitet, orsakad av utläckt vävnadsvätska, syns på datortomografisk bild

med CO2 och uppnå tillräcklig syrgashalt i blodet kan övergå i sepsis med

multiorganpåverkan, manifesterad som takykardi, reducerad urinmängd,

trombocytopeni, hyperbilirubinemi, acidos och höga laktatvärden och/eller septisk chock, med hög mortalitet och krav på insättning av vasopressorer för att kunna upprätthålla ett medelartärtryck på minst 65mm Hg (1).

ARDS

”Acute Respiratory Distress Syndrome” (ARDS) är ett tillstånd som förekommer vid Covid-19 och andra sjukdomar. Det definieras enligt Berlindefinitionen i tre grader: Mild ARDS, Medelsvår ARDS och Svår ARDS efter referensparametern PaO2/FiO2, det vill säga ration mellan blodets syrgastryck och syrgashalten i den inandade luften eller gasblandningen. Förutom syresättningsratio och tidsramskrav krävs bilddiagnostik (röntgen, datortomografi eller ultraljud) som visar bilateral ”ground glass”-opacitet som inte kan förklaras med utgjutning av lungsäcksvätska eller lungkollaps (tabell II). Svår ARDS har en mortalitet på 45% och studier har gjorts som inte finner någon klar överlevnadsfördel av att behandla med steroider för den inflammationsprocess som förekommer vid ARDS (16).

CARDS

”Covid-19 induced ARDS” (CARDS) följer i vissa fall Berlindefinitionen, men skiljer sig i tidiga faser på hur den svarar på ventilatorbehandling. Gattinoni et al. (17)

observerade hos många patienter i norra Italien som led av svår hypoxi att deras lungor vid intubering och mekanisk ventilation svarade som man kan förvänta av friska lungor, det vill säga lungorna visade inget stort elastiskt motstånd och ett måttligt ökat

ventilatortryck ledde till ökad gasfyllnad i lungorna. Baserat på tidigare erfarenheter av ARDS var det oväntat då ödem och vätska leder till hög elasticitet och styva lungor. I friska lungor förekommer en fysiologisk mekanism som kallas hypoxisk

lungvasokonstriktion (HPV eller Euler-Liljestrand mekanismen) vid vilken små lungartärer svarar med vasokonstriktion vid låg syrgashalt i alveolerna. Mekanismen tjänar till att reglera blodflödet lokalt i lungorna från områden med låg syrgasventilation till områden med hög och antas vara kroppens huvudsakliga sätt att reglera den så kallade ventilations/perfusions-ration (V/Q) eller hur blodflödet till lungorna styrs av tillgången på syre (18). Gattinoni et al. antog att eftersom gasflödet i lungorna var normalt måste den uppmätta hypoxin bero på att kroppen tappat förmåga att reglera blodflödet till områden där syrgasutbyte kunde ske, ett fenomen som kallas ”V/Q-missmatch” och som de facto leder till sänkt arteriellt syrgastryck.

Tabell II. ARDS kriterier enligt Berlindefinitionen (16) Tidsram

Bilddiagnostik

Vätskeansamling

Syresättningsratio Mild ARDS: 200mmHg ≤ PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg Medelsvår ARDS: 100mmHg ≤ PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg Svår ARDS PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg

Inom 1 vecka efter ny klinisk provokation eller nya respiratoriska symtom

ARDS = Acute Respiratory Distress Syndrome, PaO2/FiO2 = ratio mellan blodets syrgastryck och halt syrgas i inandningsgas.

Får inte vara klassiskt lungödem orsakad av hjärtsvikt eller för högt vätsketryck. Objektiv värdering med hjälp av ekokardiografi kan behövas.

Diagnostik

Covid-19-diagnos ställs med utgångspunkt från kliniska symtom och därefter

rekommenderas konfirmation av diagnosen genom påvisning av SARS-CoV-2.(1, 12)

Klinisk bild

Symtom som feber, övre luftvägssymtom, förlust av smak/lukt, hosta, andnöd, trötthet, illamående och diarré är kännetecknande för Covid-19 och bör föranleda viruspåvisning med mikrobiologisk diagnostik.

Mikrobiologisk diagnostik

I en pandemi med så pass hög smittspridning som vid Covid-19 i kombination med relativt ospecifik symtombild, blir det naturligt att en jämförelsevis stor vikt läggs vid snabb rationell provtagning och analys, med möjlighet till hög genomströmning av prover. De egenskaperna finns hos realtids-PCR.

Realtids-PCR vid Covid-19 baseras på det virala genom som publicerades den 10 januari 2020 på siten virological.org och primerparen känner igen målsekvenser som antingen är specifika för SARS-CoV-2 eller för sarbecovirusgruppen som också omfattar SARS-CoV och vissa fladdermuscoronavirus. Ett eller flera genfragment används (2).

Vid realtids-PCR används cykeltröskelvärden (ct-värden). Ct-värdet är det

cykelnummer vid vilket antalet kopior av den uppförökade sekvensen – som allihop är försedda med en fluorescerande tag – för första gången tillsammans genererar ett tillräckligt starkt ljus att komma över PCR-instrumentets optiska detektionsgräns och generera en signal. Om flera prov behandlats på samma sätt, med samma buffert, samma enzym och samma PCR-apparat et cetera, kan man kalibrera ct-värden så pass att man grovt kan säga något om hur många templatkopior som fanns i det analyserade provet från början. På så sätt har man exempelvis i Västra Götalandsregionen (VGR) kommit fram till att ct värden på 17, 27 respektive 37 kan motsvara en förekomst av 1 miljard, 1 miljon respektive 1 000 viruskopior i provet (19). Värt att notera är också att VGR rapporterar ct-värden> 37 som negativa.

Påvisning av virus rekommenderas av WHO i prover från både övre, till exempel nässekret, och nedre, till exempel sputumprov luftvägar. Nedre luftvägsprov väljs i andra hand om ett ensamt första prov varit negativt och Covid-19 misstanke kvarstår. Prover på bronkoalveolärt lavage (BAL), en sorts sköljvätska som används för provtagning djupt i bronkerna rekommenderas bara för patienter långt in i

sjukdomsförloppet eftersom prover i de djupa luftvägarna verkar vara viruspositiva under en längre period.

Serologisk diagnostik

Att påvisa antikroppar för att diagnosticera Covid-19 har begränsat värde eftersom det i regel tar 7–21 dagar för kroppen att producera påvisbara antikroppsnivåer som svar på en infektion (12). Det kan däremot testas som alternativ vid längre tids Covid-19 symtom där man inte fått ett konklusivt svar med realtids-PCR.

Klinisk kemisk diagnostik

symtomdebut, rekommenderas nedanstående i Svenskt nationellt vårdprogram för Covid-19 (12).

Blodgasanalys

Ger svar på hur högt syrgastryck och koldioxidtryck som finns i arteriellt och eller venöst blod. Syrgastryck är täljaren i syresättningsration som är ett mått på hur bra gasutbytet fungerar i lungorna.

Vita blodkroppar (WBC)

Differentialräkning med neutrofiler och lymfocyter är intressant då en ökad

neutrofil:lymfocytratio (NLR) visats kunnat förutsäga svår sjukdom. Det finns också stöd i litteraturen som visar att låga absoluta lymfocyttal vid inläggning på sjukhus är en prognostisk faktor för svår sjukdom (20)

C-reaktivt protein (CRP), D-dimer, ferritin och interleukin 6 (IL-6)

Höga initiala eller stigande nivåer av dessa markörer är associerat med svårt

sjukdomsförlopp. CRP är en inflammationsmarkör, d-dimer är en nerbrytningsprodukt av fibrin, ferritin är ett mått på icke hemoglobinbundet järn och IL-6 är en

proinflammatorisk cytokin. IL-6 receptor är ett läkemedelsmål för tocilizumab som ingår i kliniska studier för behandling av Covid-19 (21).

Farmakologisk behandling

Det finns idag inget botemedel för Covid-19. All behandling är symtomatisk och syftar till att hjälpa kroppen bli av med infektionen. I skrivande stund har 2 vacciner mot Covid-19 godkänts i USA. Ett vaccin godkändes i Europa den 21 december 2020 (22). Två läkemedel har godkänts för indikation Covid-19 i Sverige – ett antiviralt

(remdesivir) och en kortikosteroid (dexametason) (23). Förutom dessa ges höga doser lågmolekylärt heparin (12).

Syrgas

Syrgas ges på indikation hypoxi och kan administreras på olika sätt. Behandlingsmål är syrgasmättnad (SO2) 92–96% för patienter utan annan lungsjukdom. Vid hypoxi med SO2 91–92% inleds behandling via näsgrimma 2–3 liter per minut. Om det inte räcker för att uppnå behandlingsmål, kan en mask användas för att ge 5–15 liter per minut. Vid svårare hypoxi <90% SO2 rekommenderas en näsgrimma som är konstruerad för högre syrgasflöden (High flow nasal cannula HFNC). Fördelar med HFNC är att tillförsel genom näsan i viss mån motverkar uttorkning, att ventilator inte krävs och att de höga flödena skapar en effekt som liknar CPAP (continuous positive airway pressure), det vill säga att lufttrycket höjs i lungorna under hela andningscykeln. (12)

Icke invasiv respiratorbehandling (NIV), CPAP och invasiv respiratorbehandling kräver mer specialiserad apparatur för tryckövervakning och utbildad personal, men måste användas för svårare fall.

Övriga läkemedel

”Guidelines for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)-infected pneumonia” mellan 16e januari och 4e mars 2020 (24). Efterhand som sjukdomsförloppet klarnat och karaktäriserats har man insett vikten av att ge rätt medicin vid rätt tidpunkt. Mycket forskning återstår, men en tidig modell i vilken virustiter, inflammationsgrad och överlevnadschans plottades som funktion av tid, delade in sjukdomen i tre stadier med olika behandlingsförslag (25) (Figur 3). Fyra olika grupper av läkemedel föreslogs enligt denna modell ha sin mest uttalade verkan vid olika stadier i sjukdomen, nämligen antivirala läkemedel, antiinflammatoriska läkemedel, antikoagulantia och kortikosteroider. Det är utanför detta arbetes ramar att gå in på alla föreslagna läkemedel i detalj, men en kort översikt över grupperna följer nedan, delvis med utgångspunkt från Nationellt vårdprogram vid Covid-19 (12).

Antivirala läkemedel

Det enda i Sverige godkända antivirala läkemedlet mot Covid-19 är nukleotidanalogen remdesivir som inhiberar RNA-beroende RNA-polymeras. Läkemedlet kan i Sverige övervägas till sjukhusvårdade vuxna patienter över 40 kg som behöver syrgas och ges som intravenös infusion. (12)

DAGAR -3 till -5 0 5 till 7 10 till 14 20+ FÖRLOPP Infektion Symtomdebut Systemisk inflammation Ingen hypoxi Med hypoxi

Inkubationstid

TESTNING

RealtidsPCR nässekret ………. Nedre luftvägar/bronkoalveolärt lavage . Serologiska antikroppstester

Testar positivt

KLINISK BILD Lymfocytopeni, ökad D-Dimer

Bilddiagnostik visar infiltrat

Syrgasmättnad ≤92%, ökad CRP ökad IL-6, ökad Ferritin

LÄKEMEDEL ALTERNATIV ÖVERLEVNAD VIRUSTITER INFLAMMATION

STADIUM I STADIUM II STADIUM III

IIA IIB

Antikoagulantia Kortikosteroider Antiinflamm. Antivirala

Lopinavir/ritonavir är en anti-HIV (anti-humant immunbristvirus)

kombinationsbehandling som föreslagits för Covid-19. Lopinavir är ett antiproteas som hämmar det virusproteas som coronavirus behöver för att klyva upp sitt stora

polyprotein i funktionella enheter. Ritonavir är med i läkemedelskombinationen för att öka biotillgängligheten av lopinavir genom att den hämmar cytochrome P450 isoenzym 3A4 (CYP3A4). Denna egenskap gör att den också påverkar andra läkemedel (24, 25). I en öppen randomiserad studie på sjukhusvårdade Covid-19 patienter fann man ingen positiv effekt av behandling med lopinavir/ritonavir (26).

Typ-1 IFN, till exempel IFN α, IFN β1b och IFN κ, kan administreras som läkemedel och verkar då som antivirala bredspektrumsubstanser som modulerar immunförsvaret och inhiberar virusreplikation. Olika IFN har föreslagits som behandling för Covid-19, varav IFN α funnits med i de kinesiska myndigheternas behandlingsrekommendation sedan första utgåvan (24).

Ribavirin är en prodrug av en guanosinanalog som blockerar virusreplikation. Den har föreslagits som behandling för Covid-19 i kombination med IFN β1b och

lopinavir/ritonavir och i en liten öppen randomiserad studie gjord på patienter med lindrig Covid-19, fann man en kortare tid till virusclearance (negativ PCR) i nässekret hos patienter som fått denna behandling jämfört med kontroll (12, 24).

Antiinflammatoriska läkemedel

Azitromycin är ett makrolidantibiotikum som används både för sina antimikrobiella egenskaper vid bakteriell pneumoni och för sina antiinflammatoriska egenskaper vid inflammatoriska lungsjukdomar. Det har dessutom visats ha antivirala egenskaper mot influensa, ebola, respiratoriskt syncytiskt virus (RSV) och rhinovirus. Azitromycin har föreslagits och använts vid behandling av Covid-19, men i en större studie som

publicerades helt nyligen kunde man inte finna någon positiv effekt av dess behandling; mortalitet 19% (n=2582) jämfört med 19% (n=5182) i kontrollgruppen (27).

Klorokiner; klorokinfosfat och hydroxiklorokin, är preparat som använts länge som profylax och behandling av malaria. På grund av sina antiinflammatoriska egenskaper används de också vid vissa reumatiska sjukdomar. Preparaten har föreslagits som Covid-19-behandling och ett antal kliniska studier har gjorts, men ingen större studie har kunnat visa någon positiv effekt. Med tanke på preparatens biverkningsprofil avråds numera deras användande vid behandling av Covid-19 i Sverige (12).

Tocilizumab är en monoklonal antikropp, riktad mot receptorn för cytokinen IL-6 som i flera studier om Covid-19 pekats ut som en viktig komponent i den så kallade

”cytokinstorm” som utspelar sig när sjukdomen i ett senare skede övergår till systemisk inflammation (21). Inga större randomiserade kontrollerade studier har visat någon effekt ännu (12).

Kortikosteroider

Dessa läkemedel är homologa eller identiska till kroppsegna steroidhormoner, till exempel hydrokortison (kortisol) och verkar som agonister på de intranukleära steroidhormonreceptorerna varmed en lång rad immunomodulatoriska och

antiinflammatoriska effekter sätter in. Kortikosteroider dämpar migration av neutrofiler, eosinofiler och basofiler och motverkar ökad kapillärpermeabilitet som ses vid

varför många nationella riktlinjer avrådit från dess användning annat än sent i

sjukdomsförloppet vid systemisk inflammation (12, 24). Systemiska kortikosteroider är metylprednisolon, dexametason, hydrokortison, triamcinolon och betametason. De kan kategoriseras både efter sin affinitet och selektivitet för steroidhormonreceptorn relativt mineralkortikoidreceptorn och efter om de har lång eller kort halveringstid och de kan i hög grad ersätta varandra efter dosomräkning.

Antikoagulantia

Efter hand som inflammationen tilltar och breder ut sig i senare skeden av Covid-19, ses en ökad risk för venös och arteriell tromboembolism. Denna bör enligt svenska riktlinjer behandlas med trombosprofylax hos sjukhusvårdade och eventuellt också hos

hemmavarande patienter (12). Exempel på preparat som ges intravenöst vid sjukhus är lågmolekylärt heparin i form av enoxaparin och dalteparin.

SYFTE

Syftet med detta arbete var inledningsvis att undersöka effektiviteten hos de läkemedel mot Covid-19 som hunnit tas i bruk i den svenska sjukvården. Givet det omfattande utbud av föreslagna läkemedel som förekommer i litteraturen, och i viss mån även i de svenska nationella behandlingsföreskrifterna (12), i kombination med ett knapert utbud av randomiserade studier för de flesta omnämnda läkemedel, förfinades syftet under arbetets gång till att: undersöka hur effektiv behandling av svår Covid-19 med

läkemedelsgruppen kortikosteroider är jämfört med standardbehandling utan kortikosteroider.

MATERIAL OCH METOD

En litteratursökning gjordes i PubMed den 7e december 2020 med söksträngar enligt tabell IV. Inget sökfilter användes. Titlar och eventuellt abstrakt snabblästes på de 126

sökträffarna för att utesluta dubletter, försöksprotokoll, reviewartiklar och andra artiklar

# Sökning Söksträng Antal träffar

1 methylprednisolone 27254 2 dexamethasone 72925 3 hydrocortisone 79038 4 corticosteroids 352121 5 cortisone 23546 6 betamethasone 9065 7 prednisolone 64262 8 prednisone 53951 9 triamcinolone 11955 10 glucocorticoids 232276 11 covid-19 81015 12 randomized trial 854760 1367 14 13 och 12 126

(1 eller 2 eller 3 eller 4 eller 5 eller 6 eller 7 eller 8 eller 9 eller 10) och 11

13

som inte presenterade resultat från en randomiserad studie. Efter gallringen återstod 6 artiklar som valdes ut för analys.

Covid-NMA

Covid-NMA-initiativet är ett internationellt forskningsinitiativ med stöd av WHO och Cochrane som varje vecka söker igenom International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) efter interventionsstudier på Covid-19, extraherar resultat och publicerar dem på sin internetsite www.covid-nma.com tillsammans med evidenssyntes i realtid. Studierna presenteras både i listor och i grafiska interaktiva kartor. Covid-NMA spårar och publicerar både registrerade kliniska studier, publicerade artiklar samt pre-prints med resultat. För att inte missa eventuellt icke publicerade resultat eller studier som inte kommit med i PubMed, gjordes en kontroll mot Covid-NMAs realtidsspårning av interventionsstudier med kortikosteroider. På det sättet identifierades ytterligare två studier med resultat, varav en bedömdes ha för låg kvalitet och kasserades. Figur 4 summerar urvalsprocessen.

Utfallsvariabler

Som primär utfallsvariabel valdes mortalitet efter 28 dagar. Mortalitet efter 15 dagar respektive 21 dagar som rapporterades av två av studierna, GLUCOCOVID (28)

respektive CAPE COVID (29), bedömdes som acceptabelt och inkluderades i resultatet. Två studier, REMAP-CAP (30) och Edalatifard et al. (31) rapporterade död på sjukhus vilket också inkluderades i resultatet.

Beräkningar

För att få ett mått på hur effektiv kortikosteroidbehandling är i att sänka mortaliteten hos svårt sjuka Covid-19-patienter jämfört med standardbehandling utan

kortikosteroider, räknades relativ risk (RR) med 95% konfidensintervall ut ur

mortalitetsdata från respektive studie samt sammanvägt för de deltagande patienterna ur alla studier. Eftersom den största studien, Recovery (32), stod för 82,5% patienterna vilket misstänktes ge viss slagsida av sjukdomsgrad och behandlingsnivå i

kontrollgruppen, beräknades RR även med denna studie borträknad. Konfidensintervall räknades ut enligt Altman 1991 (33) och anges som:

e(lnRR – 1,96 x SE(lnRR)) till e(lnRR + 1,96 x SE(lnRR))

där SE(lnRR) är lnRRs standardfel och räknas ut som:

√

1

𝑑ö𝑑𝑎 𝑒𝑥𝑝.

−

1

𝑒𝑥𝑝.

+

1

𝑑ö𝑑𝑎 𝑐𝑡𝑟𝑙

−

1

𝑐𝑡𝑟𝑙

Dessutom beräknades ”number needed to treat” (NNT) för samtliga studier individuellt samt för alla studiernas deltagare sammanvägt.

För att uppskatta sjukdomsgrad valdes parametrarna total studiemortalitet, det vill säga hur stor andel som dog av samtliga deltagare i en enskild studie samt total andel

patienter som erhöll invasiv mekanisk andningsventilation vid studiestart. Därefter utforskades sambandet mellan sjukdomsgrad och RR. Efter genomläsning bestämdes att också se om det gick att hitta något samband mellan ålder och behandlingseffekt. För att undersöka om det fanns samband mellan steroiddos och RR, normaliserades doserna från samtliga studier. Det finns många olika litteraturreferenser på hur sådan omräkning ska ske, men för detta arbete användes följande samband (34):

1mg dexametason = 26,7mg hydrokortison = 5,3mg metylprednisolon

RESULTAT

Tabell V. Ingående studiers övergripande egenskaper

Publicerade artiklar Pre-print

Identifikator PMID: 32876695 PMID: 32678530 PMID: 32876697 PMID: 32876689 PMID: 32785710 PMID: 32943404 Eudra CT 2020-001934-37

Namn CoDex RECOVERY

REMAP-CAP CAPE COVID Metcovid Edalatifard et al. GLUCO-COVID Referens # 35 32 30 29 37 31 28 Intervention* Dexame-tason Dexame-tason Hydrokor-tison Hydrokor-tison Metylpred-nisolon Metylpred-nisolon Metylpred-nisolon Dos 20mg 5 dagar + 10mg ≤5 dagar 6mg ≤10dagar 200mg 7 dagar 200mg 7 dagar + 100mg 4 dagar + 50mg 3 dagar 1mg per kg 5 dagar 250mg 3 dagar 80mg 3 dagar + 40mg 3 dagar Inkluderade i resultat n=151 n=2104 n=137 n=76 n=194 n=34 n=34 Alternativ intervention Hydrokorti-son iv enbart vid chock Metylpred-nisolon preferens Dos 200mg per dag vid chock 80mg 3 dagar + 40mg 3 dagar Inkluderade i resultat n=141 n=22 Kontroll-grupp Standard-behandling Standard-behandling

Standard-behandling Placebo Placebo

Standard-behandling Standard-behandling Inkluderade i resultat n=148 n=4321 n=101 n=73 n=199 n=28 n=29 Mortalitets-variabel Död efter 28 dagar Död efter 28 dagar Död på sjukhus Död efter 21 dagar Död efter 28 dagar Död på sjukhus Död, IVA eller NIV efter 15 dagar

Land Brasilien Storbritannien Australien,

Kanada, Frankrike, Irland, Neder-länderna,Nya Zeeland, Storbritan-nien, USA

CoDex

Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Covid-19. The CoDEX Randomized Clinical Trial (35)

Syfte och kontext

Studien utfördes vid 41st intensivvårdsavdelningar (IVA) i Brasilien april-juni 2020. Syftet var att undersöka om intravenöst administrerat dexametason plus

standardbehandling skulle leda till fler dagar utan mekanisk ventilation, jämfört med enbart standardbehandling hos patienter med medelsvår-svår ARDS (enligt

Berlindefinitionen) och Covid-19.

Metod

Patienter rekryterades som var över 18 år gamla med inklusionskriterierna misstänkt eller konfirmerad Covid-19, behov av invasiv mekanisk ventilation samt hade fått diagnos medelsvår till svår ARDS senast 48 timmar tidigare. Exkluderade från studien var gravida, ammande, de med känd dexametasonallergi, de icke inlagda som använt kortikosteroider de senaste 15 dagarna, de inlagda som använt kortikosteroider mer än en dag, de med annan indikation för kortikosteroider, de med kemoterapi eller

immunsuppressiv behandling de senaste 21 dagarna, de med neutropeni på grund av benmärgsmalignitet och de som förväntades avlida inom 24 timmar.

Deltagare randomiserades i en 1:1 fördelning till att få antingen dexametason 20 mg i 5 dagar följt av 10mg i 5 dagar eller till utskrivning från IVA, eller att få

standardbehandling (kontrollgruppen). Behandling var känd för behandlande läkare, patient och personer som utvärderade utfallen. Standardbehandling innebar bästa möjliga behandling, inklusive läkemedel, enligt lokala riktlinjer på avdelningen. Icke studierelaterade kortikosteroider godkändes i kontrollgruppen för vanliga IVA-indikationer som bronkospasm och refraktorisk septisk chock.

Primär utfallsvariabel var antal dagar vid liv och utan mekanisk ventilation under de första 28 dagarna. För icke överlevande efter 28 dagar sattes dagar utan ventilator till 0. Sekundär utfallsvariabel var bland andra mortalitet under 28 dagar.

Antalet studiedeltagare hade förutbestämts till 350, men vid publicering av resultaten från Recoverystudien (32) avbröts studien med motivering att det inte längre var etiskt att fortsätta.

Tabell VI. Studiepopulationernas ålder och antal dagar med symtom vid studiestart

Intervention Kontroll Intervention Kontroll CoDex (35) 60,1 (15,8) 62,7 (13,1) 9 (7-11) 10 (6-12)

RECOVERY (32) 66,9 (15,4) 65,8 (15,8) 8 (5-13) 9 (5-13)

REMAP-CAP (30) 60,4 (11,6) och 59,5 (12,7) 59,9 (14,6) n/a n/a

CAPE COVID (29) 63,1 (IQR 51,5-70,8) 66,3 (IQR 53,5-72,7) 9 (7-11,5) 10 (8-12)

Metcovid (37) 54 (15) 57 (15) 13 (9-16) 13 (9-17)

Edalatifard et al. (31) 55,8 (16,35) 61,7 (16,62) 6,9 (3,09) 6,7 (2,92)

GLUCOCOVID (28) 73 (11) och 66 (13) 66 (12) ≥7 ≥7

IQR =Interkvartilavstånd; SD=standardavvikelse

Resultat

299 patienter randomiserades och ingick i studien. Av dessa landade 151 stycken i gruppen med dexametasonintervention och 148 i kontrollgruppen. Egenskaper vid baseline var balanserade mellan grupperna. En patient i dexametasongruppen fick aldrig dexametason under försöket medan 52 patienter (35,1%) i kontrollgruppen fick minst en dos kortikosteroid. Medelantal dagar vid liv och ventilatorfri i dexametasongruppen var 6,6 (95% CI,5,0–8,2) jämfört med 4,0 (95% CI, 2,9–5,4) i kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant (P=0,04). Det fanns ingen signifikant skillnad i mortalitet vid 28 dagar: 85 personer (56,3%) avled i dexametasongruppen jämfört med 91 (61,5%) i

kontrollgruppen. 12 patienter (7,9%) i dexametasongruppen och 14 (9,5%) i kontrollgruppen hade bakteriemi.

RECOVERY

Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – Preliminary Report (32).

Syfte och kontext

Syftet med Recoverystudien var att undersöka hur effektiva olika potentiella behandlingar är för sjukhusinlagda patienter med Covid-19.

En av studiegrenarna avsåg dexametason i jämförelse med standardbehandling och den utfördes i mars-juni 2020 vid 176 stycken vårdinrättningar i Storbritannien.

Metod

Sjukhusinlagda patienter med konfirmerad eller misstänkt Covid-19 kunde godkännas som deltagare under förutsättning att deras behandlande läkare inte ansåg att deras sjukdomshistoria skulle kunna föranleda betydande risk för dem, om de antogs till studien. Gravida och ammande patienter godkändes. Åldersgränsen på 18 år som tillämpades till en början, togs bort den 18 maj 2020.

Valbara patienter som gett sitt medgivande fördelades slumpmässigt till grupper i förhållande 2:1 att antingen få enbart standardbehandling eller att få standardbehandling plus 6 mg dexametason per dag i upp till 10 dagar eller till utskrivning. Dexametason administrerades per oralt eller intravenöst. Patienter för vilka behandlande läkare ansåg att dexametason var antingen definitivt indikerat eller kontraindicerat exkluderades från randomisering. Den tilldelade behandlingen förskrevs av behandlande läkare och var känd för både patienter och studiefunktionärer.

Uppföljning skedde vid utskrivning från sjukhus, vid död eller senast 28 dagar efter randomisering. Primär utfallsvariabel var mortalitet inom 28 dagar. Förbestämda analyser av den primära utfallsvariabeln gjordes i fem undergrupper enligt egenskaper vid randomisering, till exempel åldersberoende, andningshjälpsnivå (till exempel invasiv mekanisk ventilation eller enbart syrgashjälp) och dagar med symtom. En av de sekundära utfallsvariablerna var tid till utskrivning. En annan var antal patienter i en underkategori som vid randomisering ej behövde invasiv mekanisk andningshjälp, som avled eller försämrades till att behöva invasiv mekanisk andningshjälp.

Resultat

6425 patienter randomiserades att behandlas med dexametason, 2104 patienter, eller enbart standardbehandling, 4321 patienter. Det fanns en signifikant åldersskillnad mellan grupperna på så sätt att medelåldern på deltagarna i dexametasongruppen var 1,1 år högre än deltagarna i kontrollgruppen. På grund av detta gjordes en åldersjustering vid beräkning av incidenskvot.

Mortalitet vid 28 dagar var signifikant lägre i dexametasongruppen (482 dödsfall av 2104 patienter; 22,9%) jämfört med kontrollgruppen (1110 dödsfall av 4321 patienter; 25,7%) vilket gav en incidenskvot på 0,83 med ett 95% konfidensintervall på 0,75–0,93. I dexametasongruppen var mortaliteten lägre än i kontrollgruppen för den undergrupp patienter som hade behov av invasiv mekanisk ventilation vid randomisering: 95 dödsfall av 324 patienter; 29,3%, jämfört med 283 dödsfall av 683 patienter; 41,4% vilket gav en incidenskvot på 0,64 med ett 95% konfidensintervall på 0,51 till 0,81. I undergruppen som behövde syrgas inträffade 298 dödsfall av 1279 patienter; 23,3%, i dexametasongruppen att jämföra med 682 dödsfall av 2604 patienter; 26,2%, i

kontrollgruppen, vilket gav en incidenskvot på 0,82 med ett 95% konfidensintervall på 0,72–0,94. Ingen tydlig effekt av dexametason fanns i undergruppen som helt var utan andningshjälp (ingen syrgas, ingen ventilator) vid randomisering. I denna undergrupp dog 89 av 501 (17,8%) patienter i dexametasongruppen jämfört med 145 av 1034 (14,0%) patienter i kontrollgruppen vilket gav en incidenskvot på 1,19 med ett 95% konfidensintervall på 0,91–1,55.

Patienter som fick invasiv mekanisk ventilation vid randomisering var i genomsnitt 10 år yngre än de som inte fick någon andningshjälp alls. Därutöver hade de haft symtom i genomsnitt 7 dagar längre än de utan andningshjälp. I undergruppen som haft symtom ≥7 dagar var mortaliteten lägre för de som fick dexametason, 212 dödsfall av 1184 (17,9%) jämfört med dem som fick standardbehandling, 604 dödsfall av 2507 (24,1%) (incidenskvot 0,69 med 95% konfidensintervall 0,59–0,80), men inte hos de patienter som haft symtom kortare tid än 7 dagar.

Tid till utskrivning var kortare i dexametasongruppen än i kontrollgruppen: median 12 dagar jämfört med 13 dagar. I undergruppen patienter som inte behövde invasiv mekanisk andningshjälp vid randomisering, var det färre i dexametasongruppen som avled eller utvecklade behov av invasiv mekanisk andningshjälp än det var i

kontrollgruppen (riskratio 0,92 med ett 95% konfidensintervall på 0,84 till 1,01)

REMAP-CAP

Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19

The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial (30)

Syfte och kontext

därefter randomiseras till olika alternativa interventioner inom flera Covid-19-specifika domäner, till exempel den antivirala domänen, antikoagulantiadomänen eller

kortikosteroiddomänen. Kortikosteroiddomänen var endast öppen för kritiskt sjuka Covid-19 patienter. Under studieperioden mars-juni 2020 skrevs patienter med kritisk Covid-19 in vid 121 kliniker i Australien, Kanada, Frankrike, Irland, Nederländerna, Nya Zeeland, Storbritannien och USA. Syftet var att utvärdera om intravenöst

administrerat hydrokortison – antingen som en 7-dagars bestämd dos, eller begränsad till patienter med chock – kunde minska antalet dagar med organstöd (definierat som antingen mekanisk andningshjälp eller högflödesgrimma (HFNC) med ≥30L/minut och/eller kardiovaskulärt organstöd i form av intravenös infusion av vasopressor eller inotropt läkemedel).

Metod

Patienter, 18 år eller äldre, med konfirmerad eller misstänkt SARS-CoV-2infektion som tagits in på intensivvårdsavdelning för att få respiratoriskt eller kardiovaskulärt

organstöd, klassificerades som kritiskt sjuka i Covid-19 och kunde godkännas för inklusion i REMAP-CAPs kortikosteroiddomäninterventioner. Exklusionskriterier var bland andra förmodad nära förestående död, hypersensitivitet för hydrokortison och pågående behandling med systemisk kortikosteroid. Inom domänen kunde patienter randomiseras till en av tre olika behandlingsgrupper: 50 mg intravenös hydrokortison var sjätte timme i 7 dagar (bestämd-dos-gruppen), 50 mg intravenös hydrokortison var sjätte timme enbart vid chocktillstånd i upp till 28 dagar (chockgruppen), eller ingen hydrokortison (kontrollgruppen). Chock definierades som behov av intravenös vasopressor på grund av Covid-19-beroende chock och kortikosteroider sattes ut från behandlade deltagare i gruppen 24 timmar efter avslutad vasopressorbehandling eller efter att man bedömt att chockstadiet upphört. Systemisk kortikosteroidbehandling tilläts i alla grupper om ett tillstånd utvecklades med etablerad kortikosteroidindikation till exempel anafylaxi. De som inte kunde randomiseras till någon av ovanstående grupper, till exempel på grund av att det inte ansågs ligga i patientens intresse, men ändå uppfyllde kravet på kritisk Covid-19, kunde randomiseras till andra terapeutiska domäner. Dessa, plus de som randomiserats till de tre kortikosteroidgrupperna utgjorde tillsammans hela kritisk-Covid-19-kohorten vilken i sin helhet inkluderades i den primära statistiska analysen.

Primär utfallsvariabel var dagar fria från respiratorisk och kardiovaskulärt organstöd upp till dag 21, med död på sjukhus rangordnat som sämsta resultat med ett värde på -1 och samtliga 21 dagar fria från allt organstöd rangordnat som bästa resultat med ett värde på 21.

Antal studiedeltagare beräknades för den primära utfallsvariabeln med hjälp av försökssimuleringar utefter studiens adaptiva regler. Om bägge hydrokortisongrupper uppnådde en oddsratio på 1,75 för bättre utfall jämfört med kontrollgruppen, skulle det innebära en styrka på 90% att avgöra om endera gruppen var bättre än kontrollgruppen vid ett studiedeltagarantal på 500. Om oddsration var 1,5 skulle det betyda en styrka på 90% med 1000 studiedeltagare.

som är nödvändiga för bayesiansk analys, till exempel uppskattning av hur ålder påverkar den primära utfallsvariabeln. Modellen passades in med en Markov Chain Monte Carlo algoritm med 10 000 dragningar, med vilken oddskvoter kunde beräknas bland annat för sannolikheter att någon intervention var bättre än kontrollgruppen. En oddskvot över 1 representerade bättre överlevnad och fler dagar utan organstöd. REMAP-CAP-studien avslutades i förtid i samband med att Recovery-studien (32) förhandspublicerade sina resultat som visade på behandlingsfördel med dexametason. Därmed uppnådde REMAP-CAP aldrig tillräcklig styrka.

Resultat

Av 1165 screenade patienter uppfyllde 614 kraven för kritisk Covid-19 och ingick därmed i kritisk-Covid-19-korhorten. Av dessa randomiserades 403 till

kortikosteroidinterventionsdomänens tre grupper varav 143 patienter skrevs in i

bestämd-dos-gruppen, 152 i chockgruppen och 108 i kontrollgruppen. För 24 deltagare drogs data tillbaka. För ytterligare 11 patienter i kohorten, varav 5 patienter i

chockgruppen gick uppföljningsdata inte att få tag i.

Egenskaper vid baseline var jämförbara mellan interventionsgrupperna och typiska för IVA-vårdade Covid-19-patienter. I bestämd-dos-gruppen fick 1,5% ingen kortikosteroid alls, i chockgruppen fick 43% minst en dos hydrokortison, 49% fick någon systemisk (inklusive hydrokortison) kortikosteroid och av alla dessa var medianstartdagen dag 1 (IQR 1–4) med en medianbehandlingstid på 3 dagar (IQR 1–4). Av patienterna i kontrollgruppen fick 15% en systemisk kortikosteroid med en medianduration på 2 dagar (IQR 2–6).

För den primära utfallsvariabeln dagar utan organstöd var medianvärdet 0 (IQR -1 – 15) i bestämd-dos-gruppen, 0 (IQR -1 – 11) i chockgruppen samt 0 (IQR -1 – 11) i

kontrollgruppen. Relativt till kontrollgruppen var oddsration beträffande median av primär utfallsvariabel från den primära statistiska modellen 1,43 (95% trovärdigt intervall 0,91-2,27) för bestämd-dos-gruppen och 1,22 (95% trovärdigt intervall 0,76-1,94) för chockgruppen. Detta gav 93% sannolikhet för överlägsen behandling jämfört med kontroll i bestämd-dos-gruppen och 80% sannolikhet i chockgruppen.

Beträffande den sekundära utfallsvariabeln mortalitet, dog 41 av 137 (30%) patienter i bestämd-dos-gruppen, 37 av 141 (26%) i chockgruppen och 33 av 101 (33%) i

kontrollgruppen.

CAPE COVID

Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory support Among Critically Ill Patients with Covid-19. A Randomized Clinical Trial (29)

Syfte och kontext

CAPE COVID kom till som en anpassning av den i Frankrike pågående studien CAPE COD, som undersökte effekten av hydrokortison i låg dos jämfört med placebo i att minska dödlighet vid samhällsförvärvad lunginflammation. De 9 deltagande IVA

upphörde vid pandemins antågande att ta emot andra än Covid-19-patienter och från den 7 mars till den 1 juni 2020 genomfördes istället det modifierade CAPE COVID

för misslyckad behandling av Covid-19-relaterad akut andningssvikt jämfört med placebo.

Metod

Patienter, 18 år eller äldre, som blev inlagda vid en av de deltagande franska IVA på grund av akut andningssvikt kunde bli inkluderade i studien om de hade realtidsPCR-konfirmerad eller misstänkt Covid-19. Ett av följande fyra kriterier för kritisk sjukdom krävdes för inklusion: behov av mekanisk andningshjälp med ett positivt

end-expiratoriskt tryck (PEEP) på 5 cm H2O eller mer; en PaO2/FiO2 under 300 mmHg vid

högflödessyrgas med ett FIO2 på minst 50%; för patienter med syrgas på

reservoarmask, en PAO2/FiO2 under 300 mmHg uppskattat genom tabell eller en pulmonary severity index (PSI)-poäng (36) på över 130. Exklusionskriterier var septisk chock eller kontraindicerad invasiv ventilation.

Patienterna randomiserades centralt och elektroniskt till antingen en hydrokortisongrupp eller en placebogrupp i förhållandet 1:1. Patienter i hydrokortisongruppen erhöll en intravenös infusion av 200 mg hydrokortison per dag i 7 dagar, varpå dosen minskades till 100 mg per dag de följande fyra dagarna och därefter till 50 mg per dag i 3 dagar, det vill säga totalt 14 dagar. Behandlingen startades senast 24 timmar efter första kriteriet på kritisk sjukdom (ovan) eller inom 48 timmar för patienter som remitterats från annat sjukhus. Om patientens andningsstatus förbättrats avsevärt efter 4 dagar, användes en kort behandlingskur istället (8 dagar inklusive nedtrappning). Patienterna i placebogruppen erhöll motsvarande infusioner med koksaltlösning.

Primär utfallsvariabel var misslyckad behandling vid dag 21, definierad som död eller fortsatt behov av mekanisk andningshjälp eller högflödessyrgas. Sekundära

utfallsvariabler var bland andra försämring med utveckling av behov av invasiv

mekanisk andningshjälp (för de patienter som inte hade behovet vid inskrivning); antal sjukhusförvärvade infektioner upp till dag 28 samt död vid dag 21.

Vid studiens början gissade man att händelsefrekvensen av den primära utfallsvariabeln skulle vara 30% i placebogruppen och 15% i hydrokortisongruppen. På basis av detta utformades studien att med 80% styrka och 290 deltagare kunna påvisa fördel med hydrokortisonbehandling med tvåsidigt p-värde på 0,05. Studien avslutades i förtid i samband med en långsammare rekrytering under sommaren 2020 samt som följd av Recovery-studiens (32) förhandsresultat om behandlingsfördel med dexametason.

Resultat

149 patienter registrerades till studien varav 76 fördelades till hydrokortisongruppen och 73 till placebogruppen. 96,6% av patienterna var PCR-positiva avseende Sars-CoV-2. Samtliga patienter var hypoxiska och 121 av 149 hade mekanisk andningshjälp vid baseline. Ingen patient antogs till studien enbart på basis av PSI.

Misslyckad behandling vid dag 21 hade inträffat för 32 av 76 patienter (42,6%) i

hydrokortisongruppen jämfört med för 37 av 73 patienter (50,7%) i placebogruppen. Av de 16 patienter i vardera gruppen som ej hade behov av invasiv mekanisk andningshjälp vid inklusion, utvecklade 8 (50%) ett sådant behov i hydrokortisongruppen och 12 (75%) i placebogruppen. Vid dag 28 hade 28 av 75 patienter (37,3%) i

placebogruppen, det vill säga en icke signifikant absolut riskreduktion på 12,7% (95% konfidensintervall på -25,7% till 0,3%; P=0,06).

Metcovid

Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb,

Placebo-controlled Trial (37)

Syfte och Kontext

Metcovid genomfördes vid sjukhuset Delphina Rinaldi Abdel Aziz i Manaus i delstaten Amazonas, Brasilien, mellan 18 april till 16 juni 2020. Sjukhuset var med sina 100 IVA-platser under studieperioden uteslutande avsett för patienter med kritisk Covid-19. Studien var en parallell, dubbelblindad randomiserad placebokontrollerad fas IIb klinisk studie med syfte att utvärdera effekten av metylprednisolon som kompletterande

behandling av patienter med kritisk Covid-19.

Metod

Sjukhusinlagda patienter över 18 år, med kliniskt och/eller radiologiskt misstänkt Covid-19 inkluderades i studien om de hade en perifer syrgasmättnad (SpO2) ≤ 94% med rumsluft, behövde syrgasbehandling eller invasiv mekanisk adningshjälp.

Exklusionskriterier var hypersensitivitet mot metylprednisolon, HIV-infektion, kronisk behandling med kortikosteroider, graviditet, ammande, dekompenserad cirros eller njursvikt. Patienter inkluderades före laboratoriediagnostiserad Covid-19 och alla inkluderade patienter togs med i de primära analyserna oavsett hur diagnos blivit fastställd.

Patienterna fördelades i en 1:1 ratio till att behandlas med antingen intravenös

metylprednisolon natriumsuccinat i en dos av 0,5 mg/kg två gånger dagligen i 5 dagar, eller placebo. Samtliga patienter som uppfyllde kriterier för ARDS erhöll dessutom, enligt sjukhusprotokoll, förebyggande behandling med ceftriaxon (1 g 2 gånger

dagligen i 7 dagar) plus azitromycin (500 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar) från och med dag 1.

Den primära utfallsvariabeln var 28 dagars mortalitet. Sekundära utfallsvariabler var bland andra 7 dagars mortalitet och 14 dagars mortalitet. Med antagande om 50% mortalitet bland kritiskt sjuka patienter och att metylprednisolon skulle reducera dödligheten med 50%, kunde man räkna ut att 189 patienter per grupp skulle behövas för 80% styrka med ett p-värde på 0,05. Givet 10% avhopp bestämdes slutliga antalet deltagare till 416 stycken. Resultat rapporterades enligt en modifierad ”intention-to-treat” (ITT) som innebar att patienten tagit minst en dos placebo eller läkemedel.

Resultat

Av 647 patienter som uppfyllde inklusionskraven, randomiserades 416 till de två behandlingsgrupperna. Av dessa rapporterades resultat för 194 i

metylprednisolongruppen och 199 i placebogruppen. Egenskaper vid baseline skiljde sig inte signifikant åt mellan grupperna.

Ingen signifikant skillnad fanns mellan grupperna beträffande den primära

metylprednisolongruppen att jämföra med 76 av 199 (38,2%) i placebogruppen (P=0,629). Ingen skillnad återfanns heller i 7-dagars mortalitet, 14 dagars mortalitet eller i någon annan sekundär utfallsvariabel. En signifikant lägre mortalitet återfanns hos metylprednisolongruppen när man vid en efteranalys enbart betraktade patienter över 60 år: 34 döda av 73 (46,6%) i metylprednisolongruppen respektive 52 döda av 84 (61,9%) i placebogruppen (P=0,039).

Edalatifard et al.

Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalized severe COVID-19 patients: results from a randomized controlled clinical trial (31)

Syfte och kontext

Studien utfördes vid två universitetssjukhus; i Teheran respektive Isfahan i Iran, som en enkelblindad, parallell, randomiserad och kontrollerad klinisk studie med syfte att utvärdera effekten av intravenös pulsbehandling med metylprednisolon av svårt sjuka Covid-19 patienter. Studien utfördes mellan 20 april till den 20 juni 2020.

Metod

Patienter över 18 år, med konfirmerad Covid-19; baserat på realtids-PCR-test och lungdatortomografi (CT) med perifer, subpleural eller bilateral ground-glass-opacitet med syrgasmättnad i blodet ≤ 90% inkluderades i studien om CRP >10 (mg/L) och IL-6 > 6 pg/ml. Patienterna fick inte ha nått den sjukdomsfas då invasiv andningshjälp krävdes. Exklusionskriterier var bland andra intolerans mot något av läkemedlen som användes, graviditet eller pågående amning, syrgasmättnad i blodet <75%, positivt pro-calcitonin test (antydan om bakterieorsakad inflammation), positivt troponintest eller ARDS.

Patienterna randomiserades därefter i en 1:1 ratio i en grupp att behandlas med

metylprednisolon puls i form av en intravenös injektion av 250mg / dag i 3 dagar, och i en grupp som inte behandlades med metylprednisolon eller någon annan glukokortikoid. Båda grupperna fick standardbehandling enligt de i Iran rådande föreskrifterna om vård och diagnos vid Covid-19 som innebar hydroxiklorokinsulfat, lopinavir och naproxen. Patienter fick inte veta vilken behandlingsgrupp de tillhörde, medan läkare var

informerade. Inga placebodoser förbereddes.

Primär utfallsvariabel var tid till utfall i dagar, det vill säga tid till utskrivning eller död, oavsett vad som inträffade först. Sekundära utfallsvariabler inkluderade tid till

förbättring, en lång rad kliniska och fysiologiska parametrar som till exempel syrgasmättnad efter 3 dagar och efter utfall (död/utskrivning) samt mortalitet på sjukhus.

Resultat

Efter administrering av metylprednisolon behövde de flesta patienter insulinbehandling på grund av känd eller dold diabetes.

I metylprednisolongruppen var medelvärdet av antal dagar till död eller utskrivning 11,62 (SD, standardavvikelse 4,81) att jämföra med 17,61 dagar (SD 9,84) i

kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant med P = 0,006. Antal dagar till förbättring var signifikant lägre i metylprednisolongruppen jämfört med i kontrollgruppen: 11,84 (SD 4,88) respektive 16,44 (SD 6,93); P=0,003. I metylprednisolongruppen avled 2 patienter av 34 (5,9%) att jämföra med 12 av 28 (42,9%) i kontrollgruppen; P<0,001. Samtliga redovisade fysiologiska och kliniska parametrar var signifikant bättre både efter 3 dagars behandling och vid utfall (död/utskrivning) i metylprednisolongruppen jämfört med vid baseline, men inte i kontrollgruppen.

GLUCOCOVID

GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia (28)

Syfte och kontext

GLUCOCOVID genomfördes vid 5 sjukhus i Spanien mellan april-maj 2020 med syfte att utvärdera effekten av att lägga till kortikosteroider till standardbehandling av

patienter med svår till kritisk Covid-19. Studien var delvis randomiserad med tre behandlingsarmar.

Metod

Patienter kunde komma ifråga för deltagande i studien om de var över 18 år och inlagda vid sjukhus för vård av en laboratoriekonfirmerad SARS-CoV-2 infektion. Därutöver gällde alla följande inklusionskriterier: symtomduration på minst 7 dagar, bildbevis på Covid-19 genom lungröntgen eller CT, svår till kritisk sjukdom baserat på gasutbyte med PaO2/FiO2 < 300 eller SaO2/FiO2 <400 samt laboratorieparametrar som tydde på hyperinflammation med CRP>15mg/L, D-dimer >800 ng/ml, ferritin >1000 ng/ml eller IL-6 >20 pg/ml. Patienter som vårdades vid IVA, fick invasiv mekanisk andningshjälp, behandlades med kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel, fick dialys för kronisk njursjukdom eller var gravida exkluderades.

Patienter som inkluderades värderades först av behandlande läkarteam på så sätt att om de fann en stark preferens för att behandla med kortikosteroider, så blev patienten hänvisad till en preferensgrupp. Om inte, randomiserades patienten enligt en 1:1 ratio i antingen en metylprednisolongrupp eller en kontrollgrupp. Samtliga tre grupper erhöll standardbehandling som var liknande vid de deltagande sjukhusen och inkluderade bland annat lågmolekylärt heparin och paracetamol. Azitromycin, hydroxiklorokin och lopinavir plus ritonavir förskrevs i hög grad. Förutom standardbehandling erhöll patienter i metylprednisolongruppen och i preferensgruppen (e-post J. A Riancho 2020-12-12) intravenöst metylprednisolon 40 mg 2 gånger dagligen i 3 dagar följt av 20 mg 2 gånger dagligen i 3 dagar.