Borreliainfektioner
Anna J Henningsson Klinisk mikrobiologi
Infektionsmedicin
Humanpatogener i fästingar
• Borrelia spp → Lyme borrelios
• TBEV → tick-borne encephalitis
• Anaplasma phagocytophilum
• Rickettsia helvetica
• Francisella tularensis
• Babesia divergens
• Neoehrlichia mikurensis
Fästingen som vektor
• Drygt 10 arter i Norden.
• Ixodes ricinus vanligast.
• Fyra stadier: ägg, larv, nymf, adult.
• Aktiva vid 4-5o C.
Lätt att missa!
Borrelia i fästingar
• Fästingarna infekteras ffa via harar, små gnagare och fåglar (=reservoarer)
• 5-30% av fästingarna bärare
• Överföring från fästing till människa tar 24-48 timmar
Ökar risken för borrelios?
• Temperaturhöjning
– Fästingområdet går längre norrut – Fästingsäsongen blir längre
– Fästingen kan behöva 2 blodmål per säsong – Fästingbett ökar i antal
• Storlek på värddjursstammar
– Rådjur mfl blodvärd för fästingar
– Stort antal fästingar når människors närmiljö
Ökar risken för borrelios?
• Antalet fall av neuroborrelios (NB) ökade i Jkpg län under perioden 2000-2005
• TBE ökar (anmälningspliktigt)
2000 2001 2002 2003 2004 2005 0
5 10
p=0.02
Year
Incidence/100.000 inh./year
Henningsson et al,
Clin Microbiol Infect, 2010
Patientfall
• Patienten söker på mottagningen för ett fästingbett
• Vad gör du?
Fästingbett
• Den bitne tar bort sin fästing själv
• Pincett eller fästingborttagare (apoteket)
• Dra rakt upp
• Främmandekroppsreaktion om rester finns kvar
• Observera bettstället en månad
• Sök sjukvård om hudutslag
Ungefär hur stor är risken att drabbas av borrelios efter ett fästingbett?
1. 20%
2. 10 % 3. 5%
4. 1%
5. 0,1%
Ungefär hur stor är risken att drabbas av borrelios efter ett fästingbett?
1. 20%
2. 10 % 3. 5%
4. 1%
5. 0,1%
1/150 bett enligt
Läkemedelsverket, 2009
>20% hade haft Lyme borrelios tidigare
28% (428/1568) blev bitna av Borrelia- infekterad fästing
7,5% utvecklade tecken på borrelios:
3,7% klinisk diagnos (EM, NB, lymfocytom) 3,7% utvecklade endast serologiskt svar
Tid innan fästingen tas bort avgör
Ej serokonverterade: 29 h (median) Serokonverterade: 58 h
Totalt: 1% risk att bli sjuk efter ett fästingbett
STING studien
2008-2009
Sverige och Åland
1568 fästingbitna personer
Analysera fästing eller inte efter fästingbett?
• Risk att få symtom på borrelios om fästingen är Borrelia-infekterad: 3,7%
• I gruppen som lämnat in Borrelia-negativa
fästingar utvecklade 3,5% (39/1118) tecken på borrelios
STING
studien
• 2008 och 2009
• Fästingbett och månad
• Region Jkpg län:
grön kurva
STING studien
2008
2009
Fästingbett
• Ta bort fästingen inom 24 timmar
• Inspektion av hela
huden (dagligen efter vistelse i naturen)
STING
studien
Berglund et al, N Engl J Med, 1995
Head/neck: 2% Head/neck: 49%
Skyddstips
Undvik att bli biten!
• Täckande klädsel (långa ärmar, byxben instoppade i strumpor/stövlar)
• Vanliga myggmedel (tex MyggA) ger visst skydd
• Klipp gräs och håll undan sly
• Håll rådjuren borta
Epidemiologi
• Läkemedelsverket: 5-10 000 fall/år.
Berglund 1995: 69/100 000 inv/år.
EUCALB: 80/100 000 inv/år.
• Barn och äldre.
• April – oktober.
Berglund, 1995
Dermatoborrelios
Erythema migrans
77%
dagar-veckor
Lymfocytom
3%
veckor-månader
Acrodermatitis
chronica atrophicans
3%
månader-år
Courtesy of the Department of Dermatology, County Hospital Ryhov, Jönköping
Neuroborrelios
• 16%
• 4-6 v (1-12 v)
• Meningit
• Radikulit, ofta perifer facialispares
• Smärta
• Ibland associerade symtom som trötthet, aptitlöshet, viktnedgång, kräkningar
Muskuloskelettal borrelios
• Mono- eller oligoartrit, oftast knä 7%
veckor-månader
• Kardit, oftast AV-block <1%
veckor-månader
Patientfall
• Sjuksköterskan på mottagningen kallar in dig för att titta på ett hudutslag och du funderar på om det skulle kunna vara borrelios.
• Vad gör du?
Kronologisk och karakteristisk symtomutveckling
Sjukdomshistoria
Fästingexposition Fästingbett
Hudutslag
Nackvärk/huvudvärk Ritzopatier
Klinisk bild
Bettreaktion
Erytema migrans Lymfocytom
Facialispares Radikulit
Artrit
Acrodermatit
Klinisk diagnos (ingen serologi)
Kardinalsymtom för borrelios
Identifiera och behandla med PcV!!
Behandling 0% neuroborrelios
Obehandlat EM 8 - 17% neuroborrelios
Erythema migrans
Borrelia-diagnostik idag
• EM: klinisk bild
serologi ej indicerat
• Lymfocytom: klinisk bild
serologi i osäkra fall (70% har ak) histologi (DD=malignitet)
• Acrodermatit: serologi (100% har ak) histologi i oklara fall
Borrelia-diagnostik idag
Neuroborrelios:
Hög klinisk misstanke: lumbalpunktion!
samtidig ak-analys i serum och CSF ev PCR på CSF?
Låg klinisk misstanke
och ringa symtom: parade serumprov
4-6 veckors mellanrum
Borrelia-diagnostik idag
Typiska CSF-fynd vid NB:
- Mononukleär pleocytos
- Förhöjd albuminkvot (~80%) - Laktat normalt el lätt förhöjt - Glukos normalt
- 15-20% utvecklar ak i CSF före serum
Borrelia-diagnostik idag
• Artrit: ledpunktion (viktigt utesluta annan bakteriell genes)
serologi (100% har IgG)
PCR på ledvätska i oklara fall
• Kardit: serologi
EKG visar retledningsrubbningar andra orsaker uteslutna
Borrelia burgdorferi (sensu lato)
• Samlingsnamn för flera Borrelia-arter
B. afzelii B. valaisiana B. garinii B. lusitaniae B. burgdorferi sensu stricto B. miyamotoi-like
B. spielmanii B. bissettii m.fl.
• Tillhör familjen Spirochaetaceae
liksom Treponema pallidum – syfilis
• ”Gram-negativ”
• Växer långsamt generationstid 7-20 h
Varför fungerar inte odling och PCR?
• Odling: växer långsamt, inkubering 12 v!
kräver specialmedium
låga bakterietal låg sensitivitet
• PCR: låga bakterietal i serum/CSF
sensitivitet 70% i synovialvätska, hudbiopsi
CSF vid tidig NB?
Serologi
• Detektera antikroppar
• Indirekt påvisning av en infektion
• Ofta baserat på EIA-teknik (enzyme immunoassay)
Serologi
• En del laboratorier använder Western blot för att konfirmera EIA-resultat
IgM EBV, CMV
ledsjukdomar, positiv RF autoimmuna sjukdomar IgG syfilis
Serologi
Begränsningar:
• Det tar tid att bilda antikroppar
• Antikroppar kan finnas kvar långt efter infektionen
• Ospecifika antikropps-antigenbindningar i testet (ffa IgM och större problem i serum än i CSF)
Borrelia-serologi
• 1:a generationen EIA: sonikerade Borrelia- bakterier
• 2:a generationen EIA: renade Borrelia- antigen (flagellin)
• 3:e generationen EIA: paneler av syntetiska och rekombinanta antigen Ökande specificitet
Ökande sensitivitet Möjlighet att skilja mellan
aktuell och tidigare infektion?
Tolkning av serologi
…alltid i relation till klinisk bild!
Tidsaspekten är viktig!
• Kort symtomduration (dagar ~2 v): ak saknas ofta
• Efter 8 veckor har alla utvecklat ak i serum
• Tidigt insatt antibiotika kan möjligen påverka ak- utvecklingen
Tolkning av serologi
Positiv serologi är inte detsamma som aktuell infektion!
• I endemiska områden är förekomst av ak utan sjukdomstecken vanligt!
• Ak kvarstår länge efter infektionen – gäller även intrathekalt ak-index!
• IgM: veckor-månader
• IgG: åratal-livslångt
• Stor intraindividuell variation serologi kan ej användas som mått på terapisvar!
Tolkning av serologi
Serum:
• Enbart måttligt förhöjt IgM: ofta ospecifikt (annan
infektion, autoimmun sjd, idiopatiskt)
• Enbart IgG: ofta tidigare infektion, ej aktuell
• Både IgG och IgM: talar för aktuell infektion
Uppföljande serologi ofta av värde !
Tolkning av serologi
CSF
• Betydligt mindre risk för ospecifika fynd
• Även IgM har betydligt större dignitet då det påvisas i CSF
• Falskt pos IgM kan dock ses vid andra CNS- infektioner
Serologi ej indicerat:
• Fästingbett/exponering utan symtom
• Erythema migrans
• Diffusa besvär såsom långdragen trötthet (det prediktiva värdet alltför lågt)
• Behandlingskontroll (ak kan kvarstå flera år efter utläkt infektion)
Sammanfattning diagnostik
• Diagnosbeslut är en sammanvägning av
-klinisk bild, anamnes, serologi -signifikant titerutveckling över tid
-serokonversion (IgM IgG alt neg pos) -vid NB pos CSF/serumindex och pleocytos
• Om serologin är neg efter > 2 mån
symtomduration är borrelios osannolikt
• Om serologin är neg eller oförändrad vid 2 provtillfällen med 4-6 v mellanrum är aktuell borrelios osannolikt
Borreliaserologi kan endast användas för att
stärka en klinisk misstanke på borreliainfektion!
Serologisk diagnostik När?
Om du MISSTÄNKER
Serum multipla EM, lymfocytom, artrit, ACA
Spinalvätska + serum neuroborrelios
Serum positivt efter 6-8 v med neurologiska symtom
Ny borrelia diagnostik
PCR (16S rDNA real-tids PCR) påvisning av Borrelia-DNA
Blå och gul kurva är prov från
ledvätska
från ett fall med ledinflammation.
Hud och spinalvätska kan också analyseras.
PCR diagnostik När?
Hudbiopsi atypiska EM, ACA ~75%
Synovialvätska/biopsi Lyme artrit ~75%
(CSF tidig NB 10-30%)
Patientfall
• Det kommer en patient som beskriver trötthet och sjukdomskänsla sedan ett halvår tillbaka.
Borreliaserologin är negativ men patienten tror att han har borrelios.
• Vad gör du?
Saknar vetenskapligt stöd
• CD57
• LTT (lymfocyt-transformationstest)
• Mikroskopi på blod, CSF
SMI rapport 2013
(numera Folkhälsomyndigheten)
Laboratoriediagnostik av borrelios
• Genomgång av alla metoder som används
• Serologi med ELISA/EIA
• I vissa fall stöd av PCR
• Behov av fortsatt utveckling av diagnostik
Behandling
Single EM Adults: Pregnancy:
Pc allergy:
Children:
Pc allergy:
PcV PcV Doxycycline Azithromycin
PcV Azithromycin
1 g x 3 for 10 days 2 g x 3 for 10 days 100 mg x 2 for 10 days*
500 mg x 1 day 1¤ and 250 mg x 1 day 2-5¤ 25 mg/kg x 3 for 10 days 10 mg/kg x 1 day 1 and 5 mg/kg x 1 day 2-5
EM + fever Multiple EM
Adults:
Pregnancy:
Children:
< 8 y:
Pc allergy, < 8 y:
Doxycycline Ceftriaxone Doxycycline Amoxicillin Azithromycin
100 mg x 2 for 10 days 2 g x 1 IV for 10 days
4 mg/kg x 1 for 14 days 15 mg/kg x 3 for 14 days 10 mg/kg x 1 day 1 and 5 mg/kg x 1 day 2-5
Lympho- cytoma
Adults:
Pregnancy:
Pc allergy:
Children:
< 8 y:
Pc allergy, < 8 y:
PcV PcV Doxycycline Azithromycin
Doxycycline Amoxicillin Azithromycin
1 g x 3 for 14 days 2 g x 3 for 14 days 100 mg x 2 for 14 days*
500 mg x 1 day 1¤ and 250 mg x 1 day 2-5¤ 4 mg/kg x 1 for 14 days 15 mg/kg x 3 for 14 days 10 mg/kg x 1 day 1 and 5 mg/kg x 1 day 2-5
ACA Adults: Doxycycline or
PcV
100 mg x 2 for 21 days*
2 g x 3 for 21 days
Neuro- borreliosis
Adults:
Pregnancy:
Children:
< 8 y:
Doxycycline or
Ceftriaxone Ceftriaxone Doxycycline Ceftriaxone
200 mg x 1 for 14 days or 200 mg x 2 for 10 days 2 g x 1 IV for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days
4 mg/kg x 1 for 10 days 50-100 mg/kg x 1 for 10 days
Lyme arthritis
Adults:
Pregnancy:
Children:
< 8 y:
Doxycycline or Ceftriaxone Ceftriaxone Doxycycline Amoxicillin
100 mg x 2 for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days
4 mg/kg x 1 for 21 days 15 mg/kg x 3 for 21 days
Lyme carditis
Adults:
Pregnancy:
Doxycycline Ceftriaxone Ceftriaxone
100 mg x 2 for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days
Läkemedelsverket, 2009 www.lakemedelsverket.se
Behandling
Grundprincip
• PcV 1 g x 3 i 10 dgr vid EM.
• Doxycyklin 100 mg 2 x 1-2 i 10-21 dagar vid disseminerad infektion.
Undantag: ålder < 8 år, graviditet, allergi.
Patientfall
• Det kommer en patient som har besvär efter genomförd antibiotikabehandling.
• Vad gör du?
Prognos
• God effekt av beh - ej resistensutv.
• Olika lång tid till utläkning (veckor – mån).
• Resttillstånd förekommer.
• Upprepad/långvarig antibiotika inte visat ngn effekt – dock biverkningar!
• Ej immunitet, reinfektioner förekommer.
SBU rapport 2013
Behandlingstid vid borreliainfektion
• Genomgång av vetenskapliga studier
• Inga belägg för längre tids antibiotikabehandling
• Långtidsbehandling av borrelia är förknippat med allvariga risker i form av biverkningar och
kateterinfektioner
• Behov av fortsatta behandlingsstudier
Patientfall
Det kommer en patient som har besvär efter genomförd antibiotikabehandling. Vad gör du?
1. Rekommenderad beh och dos?
2. Nyligen beh (v-mån): lugnande besked, info, avvakta 3. Beh längre tillbaka (mån-år): ny bedömning
ny exponering/nytt bett/nya symtom/ev ny serologi 4. OBS!!! Överväg andra diagnoser!
Länkar
Svenska nationella referenser för diagnostik och behandling
Läkemedelsverket 2009 Behandlingsrekommendationer borrelia
http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings-- rekommendationer/Behandlingsrekommendation---listan/Borrelia/
SBU rapport 2013 Behandlingstid vid borreliainfektion
http://www.sbu.se/sv/Publicerat/Alert/Behandling-med-antibiotika-for-patienter- med-borrelia/
SMI rapport 2013 Laboratoriediagnostik av borrelia (numera Folkhälsomyndigheten) http://folkhalsomyndigheten.se/publicerat-
material/publikationer/Laboratoriediagnostik-av-borreliainfektion/
STING-studien fästingburna infektioner http://www.stingstudien.se/
www.1177.se Tips för patienterna!
