Författare:
Mattias Davidsson, ST-läkare
Närhälsan Norrmalm vårdcentral, Skövde
Typ 2-diabetes vid
Vårdcentralen Centrum – metforminbehandling i
förhållande till njurfunktion
Författare:
Magnus Lundberg, ST-läkare
Vårdcentralen Centrum, Skövde
Rapport 2020:3
Rapport 2020:3
FoU i VGR: https://www.researchweb.org/is/vgr/project/233921 Utförd i grundläggande kurs i FoU-metodik
FoU primärvård
FoU-centrum Skaraborg primärvård och tandvård i samverkan Handledare:
Per Hjerpe, distriktsläkare, med.dr.
Närhälsan FoU primärvård, FoU-centrum Skaraborg, Skövde
Sammanfattning
Bakgrund
Diabetes typ 2 är en vanlig sjukdom som kännetecknas av högt blodsocker. Enligt rekommendationer skall behandling med metformin påbörjas direkt vid diagnos.
För patienter med nedsatt njurfunktion finns dock en ökad risk för allvarliga biverkningar. Risken har dock omvärderats under senare tid och i oktober 2016 kom läkemedelsverket med nya behandlingsriktlinjer. Hädanefter kan även patienter med måttlig nedsatt njurfunktion behandlas med metformin vilket inte var rekommendationen tidigare.
I denna studie ville vi undersöka andelen metforminbehandlade patienter samt hur ofta njurfunktionen beaktas vid förskrivning.
Metod
Alla patienter med registrerad diabetes mellitus typ-2 diagnos, listade på Vårdcentralen Centrum under 2015–2016, identifierades med hjälp av utdataverktyget MedRave som också extraherade data. Viss information inhämtades direkt från journalanteckningarna.
Resultat
Av 200 patienter med diagnosen DM2 behandlades 74 % med metformin.
Vanligaste orsaken till att inte använda metformin var gastrointestinala biverkningar. I endast 12 fall fanns ingen förklaring till utebliven
metforminbehandling. Det fanns bara två fall där dosanpassning av metformin på grund av sänkt njurfunktion uppenbart hade missats.
Konklusion
Det var få patienter som överbehandlades med metformin på grund av sänkt njurfunktion. Däremot kan sannolikt metforminbehandling påbörjas hos några patienter som idag inte behandlas. Här finns en förbättringspotential för vårdcentralen.
Nyckelord
Diabetes mellitus, biverkningar, eGFR, njurfunktion, metformin.
Innehållsförteckning
Bakgrund ... 1
Diabetes ... 1
Metformin ... 2
Syfte ... 3
Frågeställningar ... 3
Metod ... 3
Studiedesign/ Urval ... 3
Datainsamling och analys ... 3
Etiska överväganden ... 3
Resultat ... 4
Patienter utan metformin ... 4
Patienter med GFR under 60 ... 5
Diskussion ... 6
Resultatdiskussion ... 6
Metoddiskussion ... 7
Slutsats ... 8
Referenslista... 9
1
Bakgrund
Diabetes
Diabetes mellitus är ett tillstånd med kronisk hyperglykemi, det vill säga högt blodsocker. Det finns flera olika typer av diabetes, men de två stora huvudindelningarna av diabetes mellitus är typ 1 (DM1) och typ 2 (DM2). Övervikt eller fetma förekommer hos> 80 % av patienter med DM2, medan viktfördelningen vid insjuknandet i DM1 inte avviker nämnvärt från normalbefolkningen [1]. På lång sikt leder sjukdomen (både DM1 och DM2) till
komplikationer i flera olika organ, där kärlförändringar är en gemensam nämnare. DM2, även kallad åldersdiabetes, kännetecknas av hyperglykemi, insulinresistens och relativ försämring av insulinsekretion. Det är en vanlig sjukdom som blivit vanligare när fler är överviktiga och stillasittande [2].
Det uppskattas att 382 miljoner människor i världen har diabetes mellitus, vilket motsvarar drygt 8 procent av alla vuxna. Den största mängden av dessa har DM2. Flera aktuella studier pekar på en tendens till ökande prevalens globalt. Dock ligger prevalensen i Sverige relativt stabilt. En studie från norra Sverige, baserad på fyra tvärsnittsstudier mellan 1990 och 2009 bland 25–64-åriga personer, uppskattade den totala diabetesprevalensen till 5,8 % för män respektive 6,5 % för kvinnor utan någon tydlig ökning under denna period. Som jämförelse kan nämnas att en dansk studie visade en sexprocentig årlig ökning i prevalens i alla åldrar, från 1,9% 1995 till 4,2% 2007 medan en studie på vuxna norrmän visade en ökning i prevalens från 2,9% 1984 till 3,2% 1995, men endast hos män [3].
Då flera faktorer är inblandade i patogenesen bakom DM2, är det svårt att vara säker på sjukdomsförloppet [4]. Patienter med diagnosen har en kombination av varierande grader av insulinresistens och relativ insulinbrist där båda bidrar till utvecklingen av DM2. Dessutom kan vart och ett av de kliniska dragen hos sjukdomen påverkas av såväl genetiska som
miljöfaktorer, vilket gör det svårt att bestämma den exakta orsaken hos en enskild patient [3].
Därutöver kan hyperglykemin i sig försämra funktionen hos de insulinproducerande cellerna i bukspottskörteln och förvärra insulinresistensen. På så vis uppkommer en ond cirkel med hyperglykemi som ger ett försämrat metaboliskt tillstånd [5].
DM2 följs ofta av andra tillstånd såsom högt blodtryck och höga nivåer av LDL-kolesterol samt låga nivåer av HDL-kolesterol i blodet, vilka liksom DM2 ger ökad risk för hjärt- kärlkomplikationer. Denna kombination, tillsammans med övervikt, brukar kallas det metabola syndromet [6]. Hyperinsulinemi (höga nivåer av insulin i blodet) som uppstår på grund av insulinresistens kan spela en viktig roll i detta sammanhang. Förhöjda nivåer av fria fettsyror, inflammatoriska cytokiner från fett och oxidativa faktorer anses vara orsaker till det metabola syndromet och DM2 [3].
Randomiserade studier har styrkt betydelsen av god glukoskontroll både vid DM1 och DM2 för att förhindra främst mikrovaskulära komplikationer, det vill säga småkärlssjuka [7].
Likaså förhindras hjärt-kärlsjukdomar av en välreglerad glukos [8].
När det gäller DM1 finns i dagsläget endast insulin som behandling mot grundsjukdomen, men för DM2-patienterna finns det en mängd olika alternativ. Enligt rekommendationen i Västragötalandsregionen är dock metformin förstahandsalternativet [9].
2
Metformin
Metformin är ett av de äldsta diabetesläkemedlen. Det marknadsfördes inledningsvis under namnet Glucophage och finns fortfarande att köpa under det varumärket [10]. Metformin har tre, eller möjligen fyra, verkningsmekanismer. Den första är reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen, medan den andra ökar insulinkänsligheten, förbättrar perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen.
Den tredje verkningsmekanismen är fördröjning av intestinal glukosabsorption. Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas och ökar transportkapaciteten av alla typer av membranglukostransportörer (GLUT). [11]. På senare tid har man funnit tecken på att metformin har en mekanisk påverkan på mikrobiota, det vill säga tarmfloran [12] och detta kan i så fall räknas som en fjärde verkningsmekanism.
Metformin har visat sig ha en skyddande effekt mot hjärt-kärlsjukdom och jämfört med många andra perorala behandlingar och behandling med enbart insulin ger metformin en påvisad riskreducering av acidos, allvarliga infektioner och mortalitet [13]. Preparatet har en positiv påverkan på serumlipider, i synnerhet genom att reducera triglycerider och LDL- kolesterol. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar [11, 14].
Men Metformin har också bieffekter och biverkningar. En review visar att det är allra vanligast med gastrointestinala biverkningar, där uppemot 20–30% av patienterna som behandlas med metformin drabbas, men mindre än 5 % får så kraftiga biverkningar att de behöver avbryta behandlingen. De vanligaste gastrointestinala biverkningarna är diarré, illamående, kräkningar, flatulens, aptitlöshet och buksmärta. Andra biverkningar som rapporterats är huvudvärk, humörpåverkan, yrsel och trötthet. Metformin elimineras oförändrat i urinen och kan ackumuleras i njurarna hos patienter med nedsatt njurfunktion [14].
Laktacidos, eller mjölksyraförgiftning, är en sällsynt men potentiellt dödlig toxisk effekt av metformin som kan uppstå vid dålig vävnadsperfusion och hypoxi, varför metformin inte ska ges till patienter med njur- eller leversjukdom, lungsjukdom, hjärtsvikt eller chock [14]. En svår laktacidos associeras med multiorgansvikt och risken för att dö är stor. Dock finns det studier som tyder på rädslan för laktacidos i samband med metformin har varit överdriven [13, 15]
I oktober 2016 kom läkemedelsverket med nya riktlinjer angående metformin. Enligt läkemedelsverket [16] har den europiska läkemedelsmyndigheten EMA genomfört en granskning av läkemedel som innehåller metformin [10]. Produktinformationen har varierat mellan olika länder och informationstexterna för vissa produkter inom EU är i skrivande stund inte längre i linje med gällande behandlingsrekommendationer
Metformin har tidigare inte rekommenderats till patienter med måttlig nedsatt njurfunktion (GFR mindre än 60 ml/min men över 30 ml/min). Den stora patientgruppen med DM2 och måttligt nedsatt njurfunktion bedöms nu kunna ha nytta av metforminbehandling. Tydliga rekommendationer ges om dosering samt om uppföljning före och under behandlingen, i syfte att minimera eventuell ökad risk hos dessa patienter. Kontraindikationen kvarstår för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR mindre än 30 ml/min) [16].
3
Vissa kombinationsläkemedel rekommenderas fortfarande inte till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion eftersom den andra aktiva substansen i kombinationen inte ska användas hos dessa patienter. Till exempel dapagliflozin/metformin (Ebymect, Xigduo) rekommenderas inte till patienter med GFR <60 ml/min; kanagliflozin/metformin (Vokanamet) och
empagliflozin/metformin (Synjardy) rekommenderas inte till patienter med GFR <45 ml/min och behandling bör inte påbörjas hos patienter med GFR <60 ml/min. [16]
Eftersom dessa riktlinjer är relativt nya är det oklart vilket genomslag de fått inom svensk primärvård. Det är även oklart hur de tidigare rekommendationerna gällande hur
metforminbehandling skall styras utifrån njurfunktion har följts. Det är därför viktigt att studera hur detta skötts inom rutinsjukvård.
Syfte
Syftet med denna studie är att undersöka i vilken utsträckning patienter med DM2, som behandlas via VC Centrum, behandlas med metformin och i vilken utsträckning patientens njurfunktion beaktas vid förskrivning av preparatet.
Frågeställningar
• Hur många patienter med DM2 behandlas med metformin?
• Hur är könsfördelningen?
• I hur stor andel av patienterna har njurfunktionen beaktats vid dosering av metformin?
• Hur stor andel av patienterna utan metformin borde ha fått det?
• I de fall som preparatet seponerats – varför?
Metod
Studiedesign/ Urval
Materialet grundar sig på journaldata från alla patienter med registrerad DM2-diagnos som var listade på Vårdcentralen Centrum under 2015–2016.
Datainsamling och analys
Med hjälp av utdataverktyget MedRave har patienter identifierats och aktuella data
extraherats. Dessa data har inkluderat uppgift om kön, ålder, eventuell metforminbehandling, njurfunktion (kreatinin), längd och vikt. Utifrån dessa parametrar har njurfunktion i form av eGFR beräknats enligt LMrev-formeln [17]. Patientmaterialet har analyserats utifrån kön och ålder med det senare uppdelat i tioårsintervall.
Viss information, anledning till utsättning, biverkningar och resonemang om dosjustering krävde att journalanteckningarna lästes. Denna information inhämtades för de patienter som hade en nedsatt njurfunktion, samt de som hade normal njurfunktion men inte behandlades med metformin.
Etiska överväganden
Detta arbete är ett kvalitetsarbete på uppdrag av vårdcentralens verksamhetschef som har gett tillstånd till att utföra journalgranskningen.
4
Ett möjligt etiskt dilemma med denna studie är om det skulle upptäckas någon patient som har ett lågt GFR men ändå behandlas med metformin. Ett annat etiskt problem är om det i
materialet dyker upp någon som fått preparatet utsatt men enligt de nya riktlinjerna skulle kunna behandlas med det. Om det visar sig att någon patient är felbehandlad tas detta upp med behandlande läkare. Samtliga medarbetare är informerade om studien och ingen har haft någon invändning mot att den ska utföras. Ett annan etisk risk är integritetskränkning av patienten. För att minimera denna risk kommer all data att vara anonymiserad vid bearbetning och resultat kommer endast att redovisas på gruppnivå.
Resultat
Via MedRave identifierades 218 patienter med diagnosen DM2 under 2015–2016. Tre visade sig egentligen ha DM1 men var felkodade och exkluderades. 15 patienter exkluderades då njurfunktionsvärden saknades varvid 200 patienter kvarstod för analys. Av dessa var 92 kvinnor och 108 män. 148 patienter, det vill säga 74 % var metforminbehandlade. Förekomst av metforminbehandling, uppdelat på åldersgrupp och kön, framgår av tabell 1.
Tabell 1: Förekomst av metforminbehandling hos patienter med DM2 uppdelat på åldersgrupper och kön
Åldersgrupp Kvinnor Män Kv m metf Kv utan metf Män m metf Män utan metf
20–29 1 - 1 (100%) - - -
30–39 2 2 2 (100%) - 1 (50%) 1
40–49 4 6 4 (100%) - 5 (83%) 1
50–59 17 22 16 (94%) 1 19 (86%) 3
60–69 19 35 16 (84%) 3 30 (86%) 5
70–79 27 33 20 (74%) 7 24 (73%) 9
80–89 18 10 9 (50%) 9 1 (10%) 9
90–99 4 - - 4 - -
Totalt 92 108 68 (74%) 24 80 (74%) 28
Patienter utan metformin
Totalt är det 52 patienter som inte har någon behandling med metformin. Behandlingsgraden är lika hos män och kvinnor. Som framgår av figur 1 har 16 av dessa patienter slutat på grund av magbiverkningar (9 av dem är kvinnor). Hos 9 patienter har metformin seponerats på grund av sänkt njurfunktion.
Sju patienter är utan behandling på grund av brister i compliance och 8 patienter är
obehandlade på grund av att de ligger stabilt på ett HbA1c inom godkänt intervall. Därmed är det 40 patienter som har en förklaring i journalen till att de inte har metformin men för 12 går det inte att hitta någon förklaring. Därtill kan nämnas att 7 patienter endast har
insulinbehandling.
5
Figur 1. Fördelning av anledningar till att patienter inte har metformin
Patienter med GFR under 60
40 patienter har ett GFR under 60. 23 individer i denna grupp är kvinnor och 17 män. 15 individer i gruppen har metformin, vilket motsvarar 38 procent.
I figur 2 nedan visas fördelningen av patienter inom gruppen som har ett GFR under 60 uppdelat på kön och eventuell metforminbehandling.
Figur 2. Fördelning av patienter inom gruppen med GFR <60 uppdelat på kön och eventuell metforminbehandling.
Ingen patient med GFR <42 har metformin. Två av patienterna tar inte preparatet på grund av bristande compliance. Av de med GFR under 30 är samtliga över 80 år.
GFR 15-29 GFR 30-44 GFR 30-44
met GFR 45-59 GFR 45-59 met
Män 0 2 0 9 4
Kvinnor 4 5 1 4 10
4 5
1
4 2 10
9
4
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Pat med GFR under 60
Kvinnor Män 16
9 7
8 12
Patienter utan metformin
GI-biv Njurfkn Compliance Stabila Okänt
6
Hos två av de 15 individerna inom gruppen med GFR under 60 är dosen inte tydligt anpassad efter njurfunktionen, medan de övriga har en märkbart sänkt dos.
Nedan följer figur 3 som visar att det finns ett signifikant (p <0,001) sambandet mellan njurfunktion och ålder i det aktuella materialet (Pearsons korrelationskoefficient = 0,35):
Figur 3. Korrelation mellan njurfunktion (Krea) och Ålder: Finns en positiv korrelation med Pearsons korrelationskoefficient på 0,35, p <0,000.
Diskussion
Resultatdiskussion
Av 200 patienter med diagnosen DM2 på VåC centrum 2015–2016 behandlades 74 % med metformin. Vanligaste orsaken till att inte använda metformin var gastrointestinala
biverkningar. I endast 12 fall fanns ingen förklaring till utebliven metforminbehandling. Det fanns bara två fall där dosanpassning av metformin på grund av sänkt njurfunktion uppenbart hade missats.
Vid en jämförelse med en kohortstudie baserad på det svenska nationella diabetesregistret (NDR), där 63 % av alla DM2-patienter hade metformin, är andelen patienter med metformin i denna studie ganska hög [13]. Den exakta anledningen till detta är svår att bestämma, men det skulle kunna bero på att våra diabetespatienter generellt sett är friskare än
landsgenomsnittet, det vill säga att vi har en lägre andel patienter med nedsatt njurfunktion Materialet i vår studie är också betydligt mindre. Dessutom var studien från NDR en observationsstudie som byggde på kohorter från 2004 till 2010 och därmed ett något äldre material. Därför skulle en orsak till skillnaden kunna vara att behandlingsgraden har stigit under senare år. Eftersom riktlinjerna allmänt är att metformin ska sättas in tidigt vid DM2 får det antas att samtliga landets vårdcentraler jobbar därefter. I vilket fall som helst tyder
7
jämförelsen på att Vårdcentralen Centrum är relativt flitiga med att förskriva metformin och följer riktlinjen relativt väl.
Ungefär en fjärdedel av patienterna i materialet stod inte på metformin, men den största delen av dessa hade legitima skäl. Således följer vårdcentralen ganska väl gällande regional
medicinsk riktlinje fastställd januari 2019 av Läkemedelskommittén i Västra
Götalandsregionen som rekommenderar att metformin sätts in direkt i samband med att patienten får diagnosen [18]. Det finns förutom njurfunktion legitima skäl till att patienterna inte har metformin, till exempel biverkningar eller patienten har valt att avstå behandling.
Dylika fakta står inte alltid tydligt i journalen.
Ytterligare något som kan tas i beaktande är gruppen med ett GFR mellan 30–60, där några av patienterna har fått preparatet utsatt på grund av sin njurfunktion. Som nämnts i resultatdelen har 9 patienter fått det utsatt av den anledningen. Kan hända att några av dessa patienter skulle gagnas av att få metformin återinsatt?
Att döma av resultatet verkar behandlande läkare/diabetessköterska oftast ta hänsyn till patientens njurfunktion vid förskrivning av metformin eftersom det bara hittades två patienter som inte var korrekt dosjusterade. På VåC Centrum får vi inte automatiskt GFR i analyslistan när vi tar ett kreatinin. De två patienterna som ligger något i överkant på doseringen belyser vikten av att kontrollera GFR och inte bara kreatinin. Speciellt hos äldre kvinnor kan ett synbart normalt kreatinin innebära ett relativt dåligt GFR. Detta väcker tanken om att vi borde se över möjligheten till att få GFR automatiskt i provlistan så långt det är möjligt. Att kunna få en estimerad njurfunktion är ju inte bara till hjälp vid dosering av metformin, utan också en mängd andra läkemedel. Att få eGFR i analyslistan skulle inte bara spara tid, det skulle också ge en större patientsäkerhet med minskad risk för att patienter med försämrad njurfunktion får felaktig medicinering. Dock visar analysen av patientmaterialet att de som har allra sämst njurfunktion också blivit dosjusterade alternativt fått sluta med metformin, så de mest känsliga patienterna har trots allt fångats i nuvarande system.
Den generella tendensen är som förväntat att andelen patienter som har behandling med metformin är större i lägre åldrar än hos äldre.
I flera grupper är antalet patienter så pass lågt att en enstaka patient med eller utan metformin kan leda till en stor procentuell skillnad. Detta bör tas i beaktande vid analys av andel
patienter som behandlas med metformin. Till exempel finns det bara två män i ålder 30–39.
Den ena har metformin och den andra inte. Således har bara 50 % i denna gruppbehandling med metformin i det aktuella materialet, men eftersom det bara handlar om totalt två individer går det inte att dra några större slutsatser.
Det finns flera patienter (sju stycken) i materialet som endast har insulin. Orsaken till detta är oklar. Det kan finnas skäl till detta såsom dålig endogen insulinproduktion men detta framgår inte helt av journalanteckningarna.
Metoddiskussion
En fördel med studien är att den ger en samlad bild av vårdcentralens DM2-patienter under en viss tid avseende hur vårdcentralen använder metformin. Därutöver ges en bild av hur
behandlingen ser ut i verkligheten och detta kan användas vidare för utveckling av vårdcentralens arbete. En nackdel med studien är att vi endast vet resultatet vid en viss
tidpunkt och inte hur utvecklingen ser ut över tid. Eftersom studien bygger på ett material som
8
nu är några år gammalt kan situationen ha förändrats och högre andel patienter kan ha metformin.
Vid patienturvalet valdes intervallet med patienter med DM2 listade på VåC Centrum 2015–
2016 för att minimera risken att missa DM2-patienter. Detta hade kunnat ske om man bara tagit ett år eftersom det ibland av olika anledningar kan gå mer än ett år mellan gångerna diagnosen sätts; exempelvis om det varit glest mellan besökstillfällen av någon anledning.
Eftersom DM2-patienterna hittades genom att söka på diagnosen i MedRave finns det
teoretiskt sett en risk att några missats om diagnosen av någon anledning inte blivit inlagd. En variant att komma åt detta skulle vara att söka på alla patienter som fått något
diabetesläkemedel förskrivet alternativt att söka på alla patienter med högt HbA1C eller högt blodglukos. Eftersom diagnossättning är viktigt för vårdcentralens inkomster har dock diagnosen sannolikt satts på de flesta patienter och den skillnad det skulle göra att söka efter HbA1C/glukos bedöms vara marginell.
En annan brist är att det var förvånansvärt många patienter som inte hade ett aktuellt kreatininvärde. Om tidsintervallet skulle förlängts hade förmodligen även en stor andel av dessa patienter haft ett aktuellt värde. En möjlig förklaring är att de aktuella patienterna kan ha varit nylistade och haft ett aktuellt värde från sin förra vårdcentral. Några av dem kanske helt enkelt inte har kommit till planerad provtagning. Det går inte att vara helt säker på hur ofta förskrivande läkare har beräknat GFR och dosjusterat medicinen därefter, eftersom det sällan står i journalen huruvida förskrivande läkare beräknat eGFR eller inte.
Hos de med okänd anledning till utebliven behandling finns möjligheten att de haft metformin från en tidigare vårdcentral men att det under behandlingstiden satts ut därifrån av en känd anledning. Tyvärr har vi inte tillgång till alla äldre journaler och därför kan sådana detaljer missas.
Slutsats
Sammantaget var det få patienter som överbehandlades med metformin på grund av sänkt njurfunktion. Däremot kan man sannolikt sätta in metformin på vissa patienter som idag inte behandlas och där orsaken till detta är oklar. Hos denna patientgrupp finns
förbättringspotential för vårdcentralen. Vidare bör GFR bedömas i större utsträckning än vad som sker idag.
Studieresultatet kan ligga till grund för ett utvecklingsarbete på vårdcentralen gällande medicinering av patienter med diabetes.
9
Referenslista
1. Läkemedelsboken © Lakemedelsverket | Senast ändrad: 2018-09-28 14:05
https://lakemedelsboken.se/kapitel/endokrinologi/diabetes_mellitus.html?search=diabe tes&id=k1_4#k1_4
2. Harris MI. Impaired glucose tolerance in the U.S. population. Diabetes Care 1989;
12:464.
3. P. O. Jansson, K. Fall, O. Brus, A. Magnuson, P. Wändell, C. J. Östgren, O.
Rolandsson Prevalence and incidence of diabetes mellitus: a nationwide population- based pharmaco-epidemiological study in Sweden. Diabetic Medicine 2015
Volume32, Issue10 Pages 1319-1328
4. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 2005; 365:1333.
5. Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care 2004; 27:2597.
6. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683--9.
7. Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes. En systematisk litteraturöversikt.
Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2010. SBU-rapport nr 196. ISBN 9789785413324
8. Stettler C, Allemann S, Juni P, et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J. 2006 9. REK-listan 2018
10. EMA: 14 october 2016. EMA/603690/2016. Use of metformin to treat diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function. Recommendations for patients with kidney impairment updated in product information. European Medicines Agency
11. FASS, https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19651020000013 Texten är baserad på produktresumé: 2017-10-23
12. Zhang et al: Endocrine. 2019 Aug 13. doi: 10.1007/s12020-019-02041-5. [Epub ahead of print] Response of gut microbiota in type 2 diabetes to hypoglycemic agents. Zhang F, Wang M, Yang J, Xu Q, Liang C, Chen B, Zhang J, Yang Y, Wang H, Shang Y, Wang Y, Mu X, Zhu D, Zhang C, Yao M, Zhang L.
13. Nils Ekström, Linus Schiöler, Ann-Marie Svensson, Katarina Eeg-Olofsson, Junmei Miao Jonasson, Björn Zethelius, Jan Cederholm,6 Björn Eliasson,1 Soffia
Gudbjörnsdottir. Effectiveness and safety of metformin in 51675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register BMJ Open 2012;2:e001076
14. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus (Review). The Cochrane Library 2010, Issue 4
10
15. Inzucchi S E, Lipska K J, Mayo H, Bailey C J, McGuire D K. Metformin in Patients With Type 2 Diabetes and Kidney Disease: A systematic Review. JAMA. 2014;
312(24): 2668-2675
16. Metformin kan nu användas för att behandla diabetes typ 2 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Publicerat på Läkemedelsverket 2016-10-18.
17. http://www.egfr.se/eGFRse.html
18. Regional medicinsk riktlinje –läkemedel. Diabetes typ 2 (vuxna)Fastställd januari 2019 av Läkemedelskommittén i Västra Götalandsregionen. Giltig till januari 2021.
https://www.vgregion.se/halsa-och-vard/vardgivarwebben/vardriktlinjer/regionala- medicinska-riktlinjer/amnesomraden/diabetes-och-endokrinologi/
FoU primärvård FoU-centrum Skaraborg Regionens hus Skövde
Hemsida: www.vgregion.se/fouskaraborg
