I detta arbete var majoriteten av de undersökta studierna randomiserade studier, i studier används ofta randomisering, en metod vilken studiedeltagarna slumpmässigt tilldelas till någon av behandlingsgrupperna. Randomiserade studier anses vara av god kvalitet och ha högre tillförlitlighet. Vid felaktig randomisering finns dock en risk för systematiska fel, så kallade bias (39). Randomisering förhindrar att uppdelningen av patienter till en viss intervention blir felaktig, oavsett patientens sjukdomskarakteristika, ålder o.s.v.
Varje individ har då samma möjlighet att få en viss intervention. Dock kan den kliniska bilden se annorlunda ut i verkligheten då det kan förekomma fler sjukdomar och sammedicinering.
De undersökta studierna var också öppna, där både studiedeltagare och behandlare visste om vilka behandlingsläkemedel som tilldelades. Öppna studier där deltagare vet vilket läkemedel som tilldelas dem kan mycket väl bidra till fler avhopp då deltagare kan tycka att de ej uppnått ett bra behandlingssvar eller fått mycket biverkningar. I dessa studier användes också aktiva kontrollgrupper istället för placebo som jämförelse till undersökningsgruppen med T-DM1, eftersom det inte vore etiskt försvarbart att använda placebo vid denna typ av studie där deltagarna har en aktiv och allvarlig sjukdom.
Studierna som undersöktes analyserades också enligt intention-to-treat (ITT), där alla deltagare som blivit randomiserade till studien räknades med i resultatet oavsett om bortfall, dålig följsamhet, protokollavvikelser eller annat förekommande hade skett. ITT- analys är en bra metod att använda då den motsvarar den verkliga bilden av läkemedelsanvändningen och följsamheten i den kliniska vardagen (40).
Något som talar till studiernas nackdel är att Roche är sponsor till samtliga undersökta studier, och att vissa författare dessutom är anställda och har aktier i läkemedelsbolaget.
Detta skulle kunna vara ett möjligt bias eftersom läkemedelsbolaget vill att studien ska producera signifikanta resultat för att få en vinstfördel. En annan nackdel med studierna är att analyser av biomarköruttryck grundat sig på arkiverade primärtumörer och metastaser, vilket inte ger ett helt tillförlitligt resultat eftersom biomarköruttryck kan ändras från primärtumör till metastas och samtidigt påverkas av tidigare behandlingar.
Studier utvärderar ofta effekten av ett läkemedel i effektivitetsparametern progressionsfri överlevnad, då det finns ett intresse att förlänga överlevnaden bland patienterna. I dessa
studier utvärderades sjukdomsprogression med hjälp av en independent review committee (IRC) i enlighet med response evaluation criteria in solid tumors (RECIST), vilken är en guide för att bedöma progression eller respons hos patienter med tumörer och tar hänsyn till olika förändringsfaktorer såsom storleken och antalet tumörer (21).
Tumörresponsen utvärderades kontinuerligt i studierna, vid baseline och sedan var 6:e eller 9:onde vecka. Denna mätmetod bör förhindra eventuella bias eftersom tumörresponsen bedöms lika i alla de undersökta studierna, dock med någon skillnad i intervallet. Alla de undersökta studierna utgick också från patienter med metastaserad bröstcancer, dock skiljer sig studiepopulationen åt i avseendet på tidigare givna behandlingar, samt kontrolläkemedel.
Studie 1
Perez et al. 2019(32)
I studie 1 var syftet att undersöka sambandet mellan uttryck av olika biomarkörer och läkemedlet T-DM1 effektivitet i den progressionsfria överlevnaden hos patienter som tidigare inte hade fått någon behandling i den metastaserade bröstcancerfasen.
Resultatet fann inga signifikanta skillnader mellan de olika läkemedelsbehandlingarna.
Dock var den progressionsfria överlevnaden numreriskt längre för de patienter som uttryckte HER2 mRNA > median i jämförelse med HER2 mRNA ≤ median, vilket tyder på att denna biomarkör har ett prognostiskt värde och kan därför vara lämplig för att förutsäga effekten av en viss behandling. I avseende på HER2-mRNA över median kan resultatet från denna studie styrkas, då det i både studie ”EMILIA” (36) och studie
”TH3RESA” (34) påvisade liknande förlängning av den progressionsfria överlevnaden med behandling av T-DM1.
Likaså pekar resultatet på att muterad PIK3CA är förenat med kortare progressionsfri överlevnad i alla läkemedelsbehandlingar jämfört med icke-muterad PIK3CA, dock med en lägre PFS för patienterna vars behandling bestod av T-DM1.
En teori om varför dessa patienter visade en kortare progressionsfri överlevnad än patienterna i kontrollgruppen kan bero på att patienterna i denna studie nyligen blivit diagnostiserade med avancerad bröstcancer, därmed har flertalet vävnadsprover analyserats på arkiverade primärtumörer och enbart en liten del på metastaser.
Biomarköruttrycket för primärtumörer är inte alltid detsamma som uttrycks på metastaserna och därför kan biomarköruttrycket vara felaktigt under studiens gång och därmed något missvisande resultat. Dock hade alla patienter med påvisade mutationer i PIK3CA en kortare median PFS oavsett läkemedelsgrupp (32), vilket överensstämmer väl med litteraturen då mutationer och amplifieringar av genen som kodar för PIK3CA kan leda till konstant aktivering av den inre signaleringsvägen PI3K/AKT/mTOR (24) vilka är involverad i cellens metabolism, proliferation, överlevnad och progression, vilket också följaktligen påverkar den progressionsfria överlevnaden negativt och gynnar utvecklingen av cancerceller.
De prognotiska värdena gällande HER2 mRNA > median och muterad PIK3CA analyserades för att bekräftas och säkerställas med hjälp av en datautförd, multivariabel, post-hoc analys, då det i denna gav signifikanta resultat. Post-hoc analyser (gjorda efter studiens slut) kan därför bedömas som mindre trovärdiga, dessutom kan även post-hoc resultat vara vinklat så att studien inger mer trovärdighet, detta genom att påvisa falsk-positiva resultat eller en falsk upptäckt (41). Som tillägg till denna information är studien
sponsrad av F. Hoffmann-La Roche Ltd (tillverkare av T-DM1), som även är inblandad i både framställning, analys, datainsamling och skrivande av artikeln. Detta skulle eventuellt kunna utgöra ett bias då läkemedelsföretagen har ett stort intresse av marknadsföring och därför också intresse av att publicera fördelaktiga och signifikanta resultat, därför kan studiens trovärdighet av den utförda post-hoc analysen ifrågasättas.
PTEN H-score över median tyder också på en längre progressionsfri överlevnad med fördel för T-DM1 behandling, resultatet var dock inte signifikant. Ett uttryck över median verkar ha en positiv påverkan på cancerceller då PTEN fungerar som en inhibitor i signaleringsvägen PIK3/AKT/mTOR och förhindrar den fortsatta signaleringen.
Stödjande forskning visar att det finns ett samband som talar för att avsaknad av PTEN är associerat till progression, sämre prognos och kortare överlevnad (42).
Denna studie var den största av de analyserade studierna, där 1095 patienter rekryterades och biomarköruttryck analyserades för nästan alla deltagare för HER2-mRNA (1001 patienter) och för PI3K-status (986), dock var antalet studiedeltagare mindre för analys av PTEN H-score (542 patienter) och PTEN-status (537). På grund av det låga antalet deltagare med tillgänglig PTEN-status och H-score, så minskar resultatets tillförlitlighet då det saknas data för ungefär hälften av studiedeltagarna för dessa enskilda analyser.
I studien jämfördes också T-DM1 ± pertuzumab mot kontrollgruppen trastuzumab + taxan. Verkningsmekanismen mellan trastuzumab + taxan och T-DM1 är inte så olika varandra, detta eftersom båda innehåller trastuzumab och båda har en cytotoxisk tillsatts av antingen DM1 eller taxan, som båda fungerar som agenter och förhindrar polymerisationen. Detta skulle kunna vara anledningen till att resultaten påvisat icke-signifikanta siffror och att det då inte föreligger så märkbara skillnader mellan läkemedlens effektivitet i detta avseende.
Sammanfattningsvis sågs inga signifikanta fördelar i avseende på överlevnaden med T-DM1 behandling vid jämförelse med trastuzumab och en taxan, dock tyder resultatet på att HER2 mRNA med ett uttryck över median är associerat till en numrerisk längre progressionsfri överlevnad vid behandling med T-DM1, medan mutationer i PIK3CA var förenat med kortare progressionsfri överlevnad bland dessa patienter.
Studie 2
Kim S-B, Wildiers H, Krop IE, et al., 2016 (34)
I studien var syftet att undersöka relationen mellan biomarkörer i HER2 signaleringsvägen och effektiviteten av läkemedlet T-DM1 vs. läkarens val hos patienter med HER2-positiv bröstcancer som tidigare hade behandlats med minst 2 behandlingar riktade mot HER2. Som tidigare behandling var trastuzumab och lapatinib inkluderat, samt en taxan i någon av behandlingslinjerna.
Resultatet fann signifikanta fördelar för T-DM1 behandling jämfört med läkarens val i den progressionsfria överlevnaden för alla undersökta biomarköruttryck. Likaså i denna studien visade ett uttryck av HER2 mRNA > median vara associerat till en längre PFS för patienterna i T-DM1 gruppen jämfört med HER2 mRNA ≤ median. Sambandet mellan HER2 mRNA och effektiviteten av T-DM1 talar för att tumörer, oavsett expression av HER2 mRNA, svarar bra på behandling med T-DM1. Dock visar den progressionsfria överlevnaden att uttryck av HER2 mRNA över median har tydligt längre PFS med T-DM1-behandling, vilket skulle kunna förklaras med att dessa tumörer (HER2 mRNA >
median) är mycket mer mottagliga för T-DM1 än vad de tumörer är som uttrycker HER2 mRNA under median och därför blir också effekten av läkemedlet bättre.
T-DM1-behandling är också förenat med längre PFS oavsett om PIK3CA var muterad eller ej. För patienterna i läkarens val av behandling sågs ingen skillnad i PFS för PIK3CA-statusen, dock sågs en betydligt lägre PFS i jämförelse med T-DM1-behandlade patienter. Detta resultat talar för att T-DM1 är effektiv även då mutationer i PIK3CA föreligger, men där med en sämre prognos. Vidare var endast PIK3CA status tillgängligt för 125 av 198 patienter i gruppen som behandlades med läkarens val och 285 av 404 patienter i T-DM1-gruppen, vilket är få deltagare tillgängliga för den enskilda analysen, vilket minskar styrkan på resultatet. Trots detta tyder resultatet på att T-DM1 är effektiv som behandling då den progressionsfria överlevnaden var längre oavsett uttryck av PIK3CA status. Likaså är T-DM1 behandling förenat med längre PFS även för PTEN-status oavsett uttryck jämfört med de patienter som behandlades med läkarens val.
Majoriteten av analyserna grundade sig på arkiverade vävnader från patienternas initialdiagnos och vävnadsprover från metastaserna grundade sig från den första linjens behandling vid den metastatiska sjukdomsfasen. Detta kan ha påverkat resultaten eftersom biomarköruttryck kan ändras från primärtumör till metastas, samtidigt som tumörbiologin också påverkas av tidigare läkemedelsbehandlingar. I denna undersökande studie hade patienterna tidigare fått fler än två HER2-baserade behandlingar, samt en behandling i den metastaserade sjukdomsfasen. Därför kan tumör- eller metastasbiologin troligen förändrats under tiden från både initialdiagnos och från den metastaserade sjukdomsfasen och därmed påverkat resultatet.
Som tillägg har även en författare tagit emot arvoden från Genentech, vilket är ett dotterbolag till F. Hoffmann-La Roche, vilken i sin tur är tillverkare och ägare av läkemedlet Kadcyla (T-DM1). En annan författare är anställd av Genentech och dessutom aktieägare i F. Hoffmann-La Roche, Ltd. Två av författarna har även jobbat som konsulenter åt läkemedelsbolaget. Huruvida detta kan ha påverkat resultatet är det svårt att dra några slutsatser om, men det skulle kunna vara ett möjligt bias.
Intention to treat (ITT) populationen bestod av 602 deltagare, vilket är få deltagare till en biomarköranalys i denna omfattning. För att stärka studiens trovärdighet föreslås större studier med fler deltagare för att kunna utvärdera sambandet mellan biomarköruttryck och T-DM1 effektivitet i den progressionsfria överlevnaden. Vidare föreslås om möjligt vävnadsprov tagna vid randomisering för att veta vilken tumörbiologi primärtumören eller metastaserna uttrycker för att kunna göra en mer korrekt bedömning av läkemedlets effektivitet.
Sammanfattningsvis är ett uttryck av HER2 mRNA över median associerat till en längre progressionsfri överlevnad med behandling av T-DM1, dessutom visar sig läkemedlet vara effektiv oberoende av PIK3CA- och PTEN-status.
Studie 3
Baselga J, Gail D, Phillips L, et al,. 2016 (36)
Studien var en randomiserad, öppen studie vars syfte var att undersöka relationen mellan biomarkörer och T-DM1 effektivitet i progressionsfri överlevnad hos HER2-positiva patienter som tidigare fått behandling med trastuzumab och en taxan.
Till denna studie rekryterades 991 patienter och är en av de större studierna som undersöktes i detta examensarbete, antalet deltagare stärker studiens resultat och dess trovärdighet. Arkiverade vävnader analyserades för biomarköruttryck innan randomiseringen, dock framgår det inte om vävnaderna härstammade från metastaser eller primärtumörer, vilket kan påverka resultatet då biomarköruttrycket kan komma att ändras från primärtumör till metastas, samt av tidigare läkemedelsbehandlingar.
mRNA-uttryck hos tumörer var tillgängligt hos 866 patienter för HER2. Dock var tillgängligheten vid analys för PTEN expression och PIK3CA status även i denna undersökning låg i förhållande till studiepopulationen. Enbart prov från 271 deltagare var tillgängliga för PTEN expressionen och endast prov från 259 deltagare var för PIK3CA-statusen, det låga antalet deltagare till dessa analyser i förhållande till studiepopulationen är en nackdel då det inte är bekräftat hur många av dessa som faktiskt har en viss status eller ett visst proteinuttryck, vilket därmed minskar resultatets trovärdighet.
Resultatet visade att den progressionsfria överlevnaden var längre för alla biomarköruttryck för patienterna som behandlats med T-DM1 jämfört med patienterna i kontrollgruppen som behandlats med kapecitabin + lapatinib (CL). Patienter i kontrollgruppen med mutationer i PIK3CA hade en signifikant kortare progressionsfri överlevnad (4,3 månader) än de som behandlats med T-DM1 (10,9). Trots att resultatet visade att den progressionsfria överlevnaden var signifikant längre för T-DM1 behandlade patienter så fanns en viss oklarhet över varför patienterna vars PIK3CA inte var muterad hade en något kortare progressionsfri överlevnad jämfört med muterad PIK3CA. En teori skulle kunna vara ett felaktigt biomarköruttryck även i denna analys, då prover grundat sig på arkiverade vävnader och att faktiskt fler patienter vid studiens gång hade uppkomna mutationer i genen. Dock tyder resultatet på att T-DM1 är effektiv som behandling och förlänger den progressionsfria överlevnaden oavsett om PIK3CA föreligger muterad eller inte och att det därför inte går att dra någon slutsats om huruvida effektiviteten av trastuzumab är kopplat till denna biomarkör i denna studie, samt vilken påverkan de arkiverade vävnadsproverna har i sammanhanget.
Likaså visade resultatet att T-DM1 var effektivare och förlängde den progressionsfria överlevnaden jämfört med kontrollgruppen för både uttryck under och över median för HER2-mRNA expressionen, dock med längre progressionsfri överlevnad vid HER2 expression över median. Detta talar för att T-DM1 är effektiv vare sig HER2-mRNA expressionen förefaller under eller över median, men att HER2-mRNA över median kan ha ett prognostiskt värde i förhållande till den något längre progressionsfria överlevnaden.
Dessutom visade PTEN analysen att T-DM1 var förenat med längre progressionsfri överlevnad för uttryck ”ingen”/”minskad” i jämförelse med de som behandlats med kapecitabin+ lapatinib, dock förelåg ingen signifikant skillnad mellan de två läkemedelsgrupperna för patienter som uttryckte ”Likvärdig”/”Ökad” PTEN-expression, dock har T-DM1 en numrerisk längre PFS (9,9 månader) jämfört med kapecitabin + lapatinib behandlade patienter (7,1 månader). En teori om varför den progressionsfria överlevnaden är längre för patienterna med ett ökat eller normalt uttryck av PTEN är att PTEN fungerar som en inhibitor i signaleringsvägen PIK3/AKT/mTOR då den katalyserar omvandlingen av PIP3 till PIP2, vilket får cellen att reglera apoptos, proliferation, cellcykelprogression och DNA-reparation i normala fall, vilket också skulle kunna vara kopplad till den ökade progressionsfria överlevnaden. Tillsammans med T-DM1 fås en dubbelverkande effekt, både av ett ökat PTEN uttryck och av trastuzumabs hämmande påverkan på signaleringsvägen PIK3/AKT/mTOR.
I studien utvärderades tumörresponsen med RECIST vid baseline och sedan var 6:e vecka fram till progression eller död, 6 veckor efter progression utfördes även en extra utvärdering av tumörresponsen, vilket skulle kunna medföra ett säkrare resultat och förhindring av missklassificering av mätfel.
T-DM1 är effektiv som behandling vid HER2-positiv metastaserad bröstcancer då den förlängde den progressionsfria överlevnaden jämfört med kontrollgruppen.
Sammanfattningsvis tyder resultatet på att HER2 mRNA över median var förenat med längre progressionsfri överlevnad och kan därför tyda på ett prognostiskt värde för patienterna som behandlats med T-DM1. Ett uttryck av HER2 mRNA ≤ median var också förenat med längre progressionsfri överlevnad för patienterna som blivit behandlade med T-DM1 jämfört med kontrollgruppen, samtidigt tyder resultatet även på att läkemedlet är effektiv oavsett uttryck av PTEN och oavsett om PIK3CA förelåg muterad eller ej då den förlängde den progressionsfria överlevnaden jämfört med kontrollgruppen.
Studie 4
Kahiwaba M, Ito Y, Takao S, et al,. 2016 (38)
I denna enarmade fas II studie utvärderades effektiviteten och säkerheten av trastuzumab emtansin hos japanska patienter som tidigare fått behandling i den metastaserade sjukdomsfasen.
Studiepopulationen bestod av 76 patienter och är den minsta analyserade studien i detta arbete. Det mindre antalet studiedeltagare är en nackdel, dock har powerberäkning utförts med 80 % vilket stärker studien. Medianåldern i denna studie var 58, med bara 14 deltagare som var över 65 år. Detta kan ses som en nackdel då de inte vet hur toleransen av läkemedlet är bland en äldre generation patienter, detta medför sänkt applicerbarhet i den kliniska vardagen. Dock är effektivitet-, säkerhet- och farmakokinetiska analysen förenat med relevanta resultat som inte påvisar någon större skillnad mot tidigare utförda studier, en annan fördel var att endast 14 patienter slutade med T-DM1 under studiens gång, vilket tyder på en god tolerans hos denna population. Den objektiva svarssekvensen (ORR) var 38,4 % och bestod endast av patienter som hade en partiell respons, medan CBR visade att lite mindre än hälften av deltagarna uppvisade en stabil sjukdom under minst 24 veckor, vilket talar för att patienter med HER2-positiv metastaserad cancer har en mycket dålig prognos och att sjukdomen är svårbehandlad.
En annan nackdel kan vara att studien var enarmad, dvs utan kontrollgrupp och att studiens resultat jämfördes med tidigare studiers resultat på en annan population.
Ytterligare en nackdel är att enbart 31 patienter deltog i den farmakokinetiska studien, ett mindre antal deltagare, vilket medför en svagare trovärdighet för de publicerade resultaten.
Den progressionsfria överlevnaden visade sig vara 5,6 månader i median för de japanska patienterna, vilket är förenligt med tidigare publicerade resultat på 6,2 månader (35) och 4,6 månader (43) för HER2-positiva patienter som också fått behandling i den metastaserade bröstcancerfasen.
Endast två patienter uppvisade antikroppar mot trastuzumab emtansin, det kan därför vara svårt att veta hur detta påverkar sjukdomsförloppet och även effektiviteten av läkemedlet.
Den ena patienten som uppvisade antikroppar mot T-DM1 visade sig ha en lite längre progressionsfri överlevnad (5,9 månader) än median överlevnaden hos resterande
patienter (5,6 månader) i studien, dock var detta inom intervallet (4,6-8,2 månader). Att denna patients progressionsfria överlevnad inte var lägre kan bero på patientens sjukdomsfas vid studiens gång, samt att denne inte uppvisade någon ökning av antikroppar efter infusion av T-DM1. Det är dock svårt att dra någon slutsats om huruvida antikroppar mot T-DM1 påverkar effektiviteten och överlevnaden bland dessa patienter då det enbart finns resultat för en patient.
Overall survival var 30,5 månader i median vid den primära analysen år 2013, vilket är förenligt med resultatet från studie 3 (36) där OS nästan var identisk (30,9 månader). Vid denna tidpunkt (år 2013) hade också 36 patienter avlidit som följd av sjukdomsprogression, vilket återigen talar för den dåliga prognosen.
T-DM1 är effektiv som behandling av de japanska studiedeltagare som tidigare behandlats för HER2-positiv metastatisk bröstcancer, då både den progressionsfria överlevnaden och overall survival är förenlig med tidigare publicerade resultat.