Hur påverkas olika antihypertensiva behandlingar?
Analysen tyder på att ACE-hämmare, ARBs, betablockare och diuretika påverkas av NSAID preparat men inte kalciumantagonister. Även tidigare studier har visat att kalciumantagonisternas blodtryckssänkande effekt inte påverkas av NSAID preparat och att kalciumantagonister därför är det bästa behandlingsalternativet för
hypertensiva patienter som även får behandling med NSAIDs (9).
Kalciumantagonisterna förhindrar kalciumflödet in i hjärtmuskeln och glatt
muskulatur vid depolarisation. Effekt på glatt muskulatur ger dilatation av blodkärlen inklusive kranskärlen och effekt på hjärtat ger minskad puls och kontraktilitet. Alla dessa effekter bidrar till blodtryckssänkningen (5).
NSAIDs minskar effekten av ACE-hämmare, ARBs, betablockare och diuretika vilket skulle kunna tyda på att dessa läkemedel har en effekt som delvis beror på
eller mindre, renin-angiotensin-aldosteron systemet, RAAS (5). RAAS aktiveras vid ett lågt blodtryck och leder till en höjning av blodtrycket. Renin är ett enzym som utsöndras av njurarna till blodet. I blodet bildar renin peptiden angiotensin I från substratet angiotensinogen, ett plasmaglobulin. Angiotensin I omvandlas av enzymet angiotensin-converting enzym, ACE, till angiotensin II. Angiotensin II påverkar det kardiovaskulära systemet på flera sätt, främst genom stimulering av AT1 receptorer. Stimulering av AT1 receptorerna leder till vasokonstriktion, saltretention samt tillväxt av hjärtat och artärer. Förutom att bilda angiotensin II inaktiverar ACE även
bradykinin. ACE inaktiverar alltså en vasodilaterare och aktiverar en vasokonstriktor (5).
ACE-hämmare verkar genom att de inhiberar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II. Hämningen av ACE leder även till en minskad nedbrytning av
bradykinin. De ökade nivåerna av bradykinin är troligen orsaken till den hosta som är en vanlig biverkning för ACE-hämmare. De ökade nivårena av bradykinin kan ge en ökad vasodilatation genom att stimulera frisättningen av prostaglandiner och NO. Men betydelsen av bradykinin för ACE-hämmarnas effekt är fortfarande oklar(5). In vitro studier har visat att ACE-hämmare stimulerar prostaglandinsyntesen (19), och att den ökade prostaglandinsyntesen troligen medieras av bradykinin (20).
ARBs verkar genom att förhindra stimuleringen av AT1 receptorerna vilket ger en effekt som liknar ACE-hämmarnas. Dock vet man ännu inte hur mycket effekten skiljer sig mellan ACE-hämmare och ARBs. Till exempel vet man ännu inte om och i så fall hur ARBs påverkar bradykinin och NO. ARBs ger till exempel inte upphov till den hosta som ses vid behandling med ACE-hämmare (5).
Betablockare verkar genom att inhibera β1 och β2 receptorerna som stimuleras av det sympatiska nervsystemet. Betablockare kan vara selektiva för en subtyp eller inhibera både β1 och β2. Mekanismen för hur betablockarna sänker blodtrycket är komplex och kommer från en minskning av hjärtats minutvolym (CO), hämning av
reninsekretionen från njurarna samt en minskad sympatikusaktivering (5).
Diuretika ökar njurarnas utsöndring av salt (NaCl eller NaHCO3) och vatten genom att minska reabsorptionen av salt. Den ökade exkretionen av salt (natriures) leder till en ökad utsöndring av vatten (5). Tiaziddiuretika är förstahandsvalet för behandling av hypertension (21). Den ökade natriuresen leder till en minskning av blodvolymen. Den minskade blodvolymen leder till en aktivering av RAAS vilket ger en
blodtrycksökning som motverkar effekten av diuretikan. Tiaziddiuretika har dock även en viss vasodilaterande effekt och dess verkningsmekanism är inte helt klarlagd. Den initiala blodtryckssänkningen vid hypertension kommer från en minskad
blodvolym, men senare i behandlingen kommer effekten även från påverkan på glatt kärlmuskulatur (5).
Prostaglandiner är potenta vasodilaterare och hämning av deras syntes kan leda till en ökad perifer resistens (22). Den initiala blodtrycksänkning som ses vid insättning av antihypertensiv behandling hos en patient skulle kunna leda till reflexmedierade kompensatoriska mekanismer för att återställa blodtrycket. Sådana mekanismer är bland annat en aktivering av RAAS och det sympatiska nervsystemet. Under dessa förhållanden skulle vasodilaterande prostaglandiner kunna motverka en
blodtrycksökning och därmed vara betydande för den antihypertensiva behandlingens effekt (22). Åtta av nio studier mäter båda blodtryck och hos alla ses en större ökning för det systoliska blodtrycket (för förändringen i absoluta tal), vilket innebär ett ökat pulstryck (9-12, 14-17). Ett ökat pulstryck orsakas av en minskning av artärernas compliance. En minskad compliance skulle kunna orsakas av NSAIDs hämning av vasodilaterande prostaglandiner (5). Det resonemang som Jonson et al. för (22) stöds att det faktum att kalciumantagonisternas effekt inte påverkas av NSAIDs.
Kalciumantagonisternas effekt beror huvudsakligen på en hämning av
resistenskärlens förmåga att kontraheras (5). Kompensatoriska mekanismer kan därmed inte leda till en ökad perifer resistens och vasodilaterande prostaglandiner får därför ingen betydelse för kalciumantagonisternas effekt.
En annan tänkbar mekanism är att hämningen av prostaglandinsyntesen leder till en hämning av njurfunktionen. Vid tillstånd då njurgenomblödningen är hämmad, till exempel vid hjärtsvikt, kan njuren utsöndra prostaglandiner vilket ger en lokal vasodilatation och återställer genomblödningen och därmed njurfunktionen. Denna skyddsåtgärd inhiberas av NSAIDs. En minskad njurfunktion kan ge en ökning av blodvolymen vilket resulterar i ett ökat blodtryck, viktökning och ödem(5). Fem studier redovisade hur patienternas vikt hade påverkats under studien (9, 11, 12, 13, 16). Resultaten från dessa studier är dock motsägelsefulla. I tre studier hade vikten inte förändrats signifikant (9, 11, 12), i en studie hade vikten ökat signifikant (16) och i en studie, (13), sågs viktökning på grund av ödem. Två av studierna hade små patientmaterial vilket eventuellt kan ha påverkat resultaten (9, 16). Tidigare studier som undersökt NSAIDs har uppvisat motsägande resultat för viktökning (9). Studierna som inkluderades i detta arbete exkluderade patienter med nedsatt njurfunktion eller andra allvarliga sjukdomar som påverkar njurarna (9-17). Av de inkluderade studierna uppvisade den studie som undersökte ibuprofens och piroxikams effekt på ACE-hämmare i kombination med diuretika de största
blodtrycksökningarna(9). Blodtrycksökningarna var mycket större än de som setts i tidigare studier och resultaten tyder även på att piroxikam ger större ökningar än ibuprofen. Dock var patientmaterialet litet och studien var endast enkelblind vilket ger en risk för bias.
Bortser man från de resultat Pavlicević et al., 2008 (9), redovisar är de
blodtrycksförhöjningar som ses för ACE-hämmare (som monoterapi och med diuretika), betablockare och diuretika ungefär lika stora. De blodtrycksförhöjningar som ses för ARBs är något lägre. Två studier jämförde effekten av indometacin på ACE-hämmare och ARBs (12, 15). Blodtrycksökningen var något lägre för de patienter som behandlades med ARBs men studierna kunde inte påvisa någon signifikant skillnad mellan läkemedlen. Fogari et al., 2002 (12) skriver att ARBs blockering av AT1 receptorerna leder till en ökning av cirkulerande angiotensin II och att detta skulle kunna leda till en ökad stimulering av AT2 receptorer som inte
vasodilatation genom att stimulera en ökad bradykininsyntes vilket i sin tur leder till en ökad prostaglandinsyntes. Mängden AT2 receptorer hos vuxna är dock låg vilket gör det troligt att bradykinin, och därmed prostaglandiner, spelar en större roll för ACE-hämmares effekt är för ARBs. Detta kan enligt Fogari et al. förklara varför indometacin gav en något högre ökning av blodtrycket hos de patienter som behandlades med ACE-hämmare (12).
Hur påverkar olika traditionella NSAIDs respektive COX-2 hämmare blodtrycket?
En nyligen publicerad meta-analys, Trelle et al., 2011 (23), undersöker den
kardiovaskulära risken med olika NSAIDs. Meta-analysen inkluderade 31 RCTs som omfattade 116 429 patienter och mer än 115 000 patientår. Patienterna fick naproxen, ibuprofen, diklofenak, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib, eller placebo. Studien fann inget tydligt samband mellan risk och de olika preparatens COX-2 selektivitet. Troligen beror den kardiovaskulära risken på flera olika faktorer såsom påverkan på syntesen av prostaglandiner (speciellt prostacykliner), tromboxan A2 och NO, endotelfunktionen, blodtrycket, samt volymretention och njurfunktion.
Preparatens farmakokinetik är eventuellt också en faktor som påverkar risken.
Preparat med lång halveringstid som doseras en gång dagligen eller preparat med kort halveringstid som doseras två gånger dagligen är mer troliga att påverka COX
systemet än preparat med en kortare halveringstid som doseras en gång dagligen. Interaktionsmekanismerna för olika NSAIDs är fortfarande oklara och den kardiovaskulära risken för olika NSAIDs är svårbedömd(23).
Den studie som jämför celecoxib och rofecoxib visar en signifikant skillnad för hur preparaten påverkar blodtrycket Rofecoxib leder till en ökning av blodtrycket medan celecoxib inte påverkar blodtrycket signifikant (13). Båda preparaten doseras en gång dagligen men celecoxib har en kortare halveringstid är rofecoxib. Halveringstiden för celecoxib är 8-12 timmar (24) jämfört med rofecoxib som har en halveringstid på ca 17 timmar (25). Detta skulle kunna vara en tänkbar förklaring till varför rofecoxib ger en blodtryckshöjning men inte celecoxib. Både celecoxib och rofecoxib klassas som COX-2 hämmare men de har inte samma selektivitet för COX-2. Rofecoxib är starkt selektiv, 100-1000 gånger mer selektiv för COX-2 än för COX-1, medans celecoxib är svagt selektiv, upp till 10 gånger mer selektiv för COX-2 (5). Detta är också en tänkbar förklaring till resultatskillnaden för rofecoxib och celecoxib. Både Whelton et. al, 2002 (13), och White et al., 2002 (11), refererar till flera tidigare studier där rofecoxib minskar effekten av antihypertensiva behandlingar men inte celecoxib, och där celecoxib ger en mindre risk för blodtrycksökning jämfört med traditionella NSAIDs. Diklofenak och piroxikam har likt celecoxib en svag COX-2 selektivitet men resultat från studierna i detta examensarbete tyder på att diklofenak och piroxikam kan leda till en ökning av blodtrycket (10, 9). Resultaten visar även att ibuprofen och indometacin, som är svagt COX-1 selektiva, kan ge en ökning av blodtrycket (9, 12, 15, 17). Sammanlagt visar dessa resultat att risken för
skillnaden från de andra studierna vad gäller ibuprofen och piroxikam. Bhagat et al. skriver att på grund av patientmaterialet är deras resultat inte generaliserbara och gäller inte för manliga patienter och patienter av andra etniciteter. Studien var en crossover med litet patientmaterial, 15 patienter, vilket även det minskar resultatens generaliserbarhet (14). Hos Olsen et al., 1999 (16) ses ingen signifikant ökning för indometacin. Studien pågick i en vecka och en signifikant ökning av vikten sågs. Olsen et al. skriver att hade studien fått pågå längre skulle eventuellt en
blodtrycksökning ha setts. Även denna studie hade ett litet patientmaterial, endast 10 patienter ingick (16).
Detta examensarbete har endast undersökt de olika NSAID preparatens effekt på blodtrycket. Blodtryck är bara en av de faktorer som ger en ökad kardiovaskulär risk så därför kan den individuella risken för olika NSAIDs inte fastställas. I
meta-analysen utförd av Trelle et al., 2011 (20), dras slutsatserna att inget NSAID preparat kan ses som säkert vad gäller kardiovaskulär risk.
Hur allvarlig är interaktionen?
I snitt sänker antihypertensiva läkemedel blodtrycket med 10/5 mmHg då de används separat (3). Den studie som utfördes av Pavlicević et al. gav de högsta
blodtrycksökningarna, + 11.2/7.6 mmHg för ibuprofen respektive + 14/6.2 mmHg för piroxikam. Dessa ökningar innebär en kraftig försämring av patienternas hypertension vilket ger en ökad kardiovaskulär risk (9). De resterande studier som uppvisade blodtrycksökningar visade ökningar som låg mellan 2.1–5.9 mmHg för det systoliska blodtrycket och mellan 1.9–3.2 mmHg för det diastoliska blodtrycket (10, 12, 13, 15, 17). Conlin et al., 2000 (15), skriver att mindre blodtrycksökningar, ca 3-5/2-3 mmHg, ändå innebär att effekten av den antihypertensiva behandlingen minskar med ca 40 %. Alla författare är överens om att mindre blodtrycksökningar innebär en ökad kardiovaskulär risk då de kvarstår en längre tid. Alla författare anser även att om hypertonipatienter måste behandlas med NSAIDs bör deras blodtryck och njurfunktion stå under noggrann övervakning (9-17).
Vilken dos NSAID behövs för att en interaktion ska uppstå?
Av de studier som uppvisade signifikanta ökningar av blodtrycket behandlades patienterna i två studier med maxdos NSAIDs (10, 12), medan fyra studier gav doser som ligger under maxdos (9, 13, 15, 17). De blodtrycksökningar som sågs för maxdos NSAID var inte högre än de andra ökningarna (9-17). Detta visar att NSAIDs ger en ökning av blodtrycket då de ges i doser som är antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande men att maxdoser inte behövs för att en ökning av blodtrycket ska ske. Detta tyder i sin tur på att det viktiga inte är dosens storlek utan att NSAID preparaten ges kontinuerligt.
Vilka typer av patienter utgör riskgrupper?
Alla studieförfattare är överens om att den största riskgruppen är äldre patienter (9-17). Ledinflammation är vanligt förekommande hos den åldrande populationen och behandlas ofta med NSAID. Hypertension är även det vanligt förekommande hos äldre vilket leder till att risken för att en äldre patient förskrivs både NSAIDs och antihypertensiva läkemedel är väldigt stor (26). Interaktionsrisken är störst hos de patienter som förutom högt blodtryck även har andra riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar (9-17).
SLUTSATSER
Den individuella kardiovaskulära risken för olika NSAIDs beror på flera olika
faktorer utöver COX-2 specificitet. Risken är svårbedömd och ännu kan inga NSAIDs klassas som säkra vad gäller kardiovaskulär risk. Dock tycks celecoxib sakna
blodtryckhöjande effekter och skulle kunna vara ett bra alternativ för de hypertoniker som behöver samtidig behandling med NSAID preparat. Trots detta kan inga
slutsatser dras om celecoxibs kardiovaskulära risk då preparatet skulle kunna påverka andra riskfaktorer förutom blodtryck.
NSAIDs kan minska effekten av ACE-hämmare, ARBs, betablockare och diuretika. ARBs tycks påverkas något mindre men inga slutsatser kan dras om den individuella risken för något dessa läkemedel. Interaktionsmekanismen mellan NSAIDs och antihypertensiva läkemedel är fortfarande oklar och fler studier på detta område behövs. Två troliga orsaker till blodtrycksökningarna är att NSAIDs hämning av prostaglandinsyntesen skulle kunna ge upphov till en ökad perifer resistens samt en ökad volymretention. För att en interaktion ska uppkomma tycks inte dosen av
NSAIDs vara avgörande (så länge doserna är antiinflammatoriska, smärtstillande, och febernedsättande) utan det som har betydelse är att behandlingen sker kontinuerligt. Interaktionen ger mindre blodtrycksökningar men dessa är kliniskt relevanta då de kvarstår en längre tid. Hos hypertonipatienter där samtidig behandling med NSAIDs är nödvändigt bör blodtrycket och njurfunktion stå under noggrann övervakning. Hos hypertoniker där samtidig behandling behövs bör även byte till kalciumantagonister övervägas då deras effekt ej påverkas av NSAIDs.
När kontrollen av en patients hypertoni sviktar bör läkaren inte endast öka dosen antihypertensiva läkemedel utan även undersöka patientens användning av NSAIDs. Patienter med kontrollerad hypertension bör rekommenderas att använda paracetamol istället för NSAID preparat ifall detta är möjligt.
REFERENSER
1. Björkenstam C. Dödsorsaker 2009. Stockholm: Socialstyrelsen; 2011-3-22. 2. Signäs, Gabriella. Högt blodtryck. Vårdguiden. Tillgänglig på
http://www.vardguiden.se/Sjukdomar-och-rad/Omraden/Sjukdomar-och-besvar/Hogt-blodtryck/ (2011-05-02).
3. Hjärt- och lungfonden. Blodtrycket, en temaskrift om högt och lågt blodtryck. 2009.
4. Hernborg A. Högt blodtryck. Sjukvårdsrådgivningen. Tillgänglig på
http://www.1177.se/Fakta-och-rad/Sjukdomar/Hogt-blodtryck/ (2011-05-02). 5. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Pharmacology. 6th ed.
Philadelphia: Churchill Livingstone; 2007. p. 169, 171, 176, 179, 181, 215-217, 221, 228, 230-232, 294-295, 299, 303-304, 308-309, 311, 375, 377. 6. Beevers G, Lip G, O'Brien E. The pathophysiology of hypertension. BMJ.
2001;322:912.
7. McFarlane LL, Orak DJ, Simpson VM. NSAIDs, anti-hypertensive agents and
loss of blood pressure control. American Family Physician. 1995;51:849-856.
8. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs
affect blood pressure? A meta-analysis. Annals of Internal Medicine.
1994;121(4):289-300.
9. Pavlicević I, Kuzmanić M, Rumboldt M, Rumboldt Z. Interaction between
antihypertensives and NSAIDs in primary care: a controlled trial. The
Canadian journal of clinical pharmacology. 2008;15(3):e372-e382.
10. Izhar M, Alausa T, Folker A, Hung E, Bakris GL. Effects of COX inhibition on
blood pressure and kidney function in ACE inhibitor-treated blacks and hispanics. Hypertension. 2004 Mar;43(3):573-577.
11. White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, Whelton A. Effects
of Celecoxib on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients on ACE Inhibitor. Hypertension. 2002 April; 39(4):929-934.
12. Fogari R, Zoppi A, Carretta R, Veglio F, Salvetti A; Italian Collaborative Study Group. Effect of indomethacin on the antihypertensive efficacy of
valsartan and lisinopril: a multicentre study. Journal of Hypertension. 2002
May; 20(5):1007-1014.
13. Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG; SUCCESS-VII
Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema
in patients ≥65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis
14. Bhagat K. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on hypertension
control using angiotensin converting enzyme inhibitors and thiazide diuretics.
East African Medical Journal. 2001;78(10):507-509
15. Conlin PR, Moore TJ, Swartz SL, Barr E, Gazdick L, Fletcher C, DeLucca P, Demopoulos L. Effect of Indomethacin on Blood Pressure Lowering by
Captopril and Losartan in hypertensive patients. Hypertension.
2000;36(3):461-465.
16. Olsen ME, Thomsen T, Hassager C, Ibsen H, Dige-Petersen H. Hemodynamic
and renal effects of indomethacin in losartan-treated hypertensive individuals.
American Journal of Hypertension. 1999;12(2 Pt 1):209-216.
17. Gurwitz JH, Everitt DE, Monane M, Glynn RJ, Choodnovskiy I, Beaudet MP, Avorn J. The impact of ibuprofen on the efficacy of antihypertensive treatment
with hydrochlorothiazide in elderly persons. The Journals of Gerontology.
Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. 1996;51(2):M74-79. 18. Jochmann N, Stangl K, Garbe E, Baumann G, Stangl V. Female-specific
aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases. European
Heart Journal. 2005;26(16):1585-95.
19. Zusman RM. Effects of converting-enzyme inhibitors on the
renin-angiotensin- aldosterone system, bradykinin, and arachidonic acid-prostaglandin system: correlation of chemical structure and biological activity. American Journal of Kidney Diseases. 1987;10:13–23.
20. Cachofeiro V, Sakakibara T, Nasijletti A. Kinins, nitric oxide, and the
hypotensive effect of captopril and ramiprilat in hypertension. Hypertension.
1992;19:138-145.
21. Stockholms läns läkemedelskomitté. Kloka listan - för patienter och
allmänhet. Stockholm: Stockholms läns landstning; 2011.
22. Johnson AG. NSAIDs and blood pressure. Clinical importance for older
patients. Drugs and Aging. 1998;12:17-27.
23. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory
drugs: network meta-analysis
.
BMJ. 2011;342:7086.26. Oates JA, Fitzgerald GA, Branch RA. Clinical implications of prostaglandin
and thromboxane A2 formation. New England Journal of Medicine.