6.4.1 Metod
Eftersom en frågeställning gällde orsaksmekanismer, alternativt teorier, vid ett
eventuellt samband mellan Cd och preeklampsi så är det presenterade resultaten från de olika studierna delvis mycket omfattande. Detta sammantaget med att det är många
olika faktorer till vad som kan tänkas ligga bakom gör att resultatet kan bli något svåröverskådligt. Vissa detaljer har redovisats för att få en förståelse, medan andra detaljer har behövts lämnats ute. Detta har dock inte påverkat slutresultatet men möjligtvis djupet av förståelsen. Begränsad tid och i viss mån även kunskaper gör att speciellt artikeln miRNAs as common regulators of the transforming growth factor (TGF)-β pathway in the preeclamptic placenta and cadmium-treated trophoblasts:
Links between the environment, the epigenome and preeclampsia var svårtolkad för författaren som trots detta tycker att den tillför en del till det samlade resultatet.
6.4.2 Interaktioner
I studien av Laine et al. observerades att lägre halter av Se i placenta i samband med högre Cd ytterligare ökade sannolikheten att drabbas av preeklampsi. Kan Se då skydda mot preeklampsi? Det finns studier som tyder på det, vilket artikeln hänvisar till, där minskade Se-halter hos modern kopplas till preeklampsi samt att Se-tillskott kan minska risken. Laine et al. visade också att både högre och lägre Zn-halter ökade sannolikheten att drabbas av preeklampsi, dock utan signifikant samband (33). Zink anses minska Cd-upptaget (12). Serumnivåer av Fe var högre i preeklampsi-gruppen jämfört med friska gravida och icke gravida i Kolusari et al. studien (43), vilket kan ses som intressant då järnbrist ökar Cd-upptaget (5). Dock framkommer inte om det var samma kvinnor som hade höga Cd-nivåer också. Att det förekommer många möjliga interaktioner som påverkar Cd-exponering gör att Cd-effekterna blir mer svårbedömda.
6.4.3 Låg födelsevikt och preeklampsi
Preeklampsi leder ofta till hämmad fostertillväxt (22). I studien av Ebrahim &
Ashtarinezhad framkommer egentligen inte om det är just kvinnorna med preeklampsi som har fått barn med lägre medelfödelsevikt utan bara att låg födelsevikt förekommer i större utsträckning i de grupper som var måttligt och högt exponerade för Cd. Inte heller redovisas vid vilken graviditetsvecka barnen föddes vilket är av stor betydelse för födelsevikt. Däremot hittade man inget samband mellan Cd-halter och förtidigt födda (37). Kolusari et al. studien uppvisade signifikant lägre födelsevikt hos de barn vars mödrar hade preeklampsi dock föddes barnen i den gruppen tidigare. Från studien framgår inte hur mycket lägre vikt de föddes med eller hur mycket för tidigt de föddes (43).
6.4.4 Rökning och preeklampsi
I studien av Ebrahim & Ashtarinezhad så observeras att rökning inte oväntat ger en ökad medelkoncentration av Cd i fostervatten. Det var också en signifikant högre förekomst av preeklampsi hos 26 % av de rökande kvinnorna och 10,5 % hos icke rökarna i studien. Det framkommer dock inte hur stor andel av rökarna i den
högexponerade gruppen som hade preeklampsi och hur stor andel icke rökare i de lägre exponerade grupperna som inte utvecklade preeklampsi (37). Kadmiumhalter i placenta hos rökare jämfört med icke rökare var förhöjda i Laine et al. studien, dock inte med statistisk signifikans (33). Värt att tilläggas är att rökning verkar ha en skyddande effekt mot preeklampsi (22).
7 Slutsats
Att det finns ett samband mellan Cd och preeklampsi är enligt dessa studier tydligt men om det rör sig om ett orsakssamband går dock inte att säga utan flera andra studier.
Multipla interaktioner och faktorer komplicerar möjligheterna att utröna orsakssamband men är inte omöjligt med bra studiedesign.
Referenser
1. Kemikalieinspektionen. Kadmiumhalten måste minska - för folkhälsans skull: en riskbedömning av kadmium med mineralgödsel i fokus. Sundbyberg: 2011.
2. Institutet för miljömedicin. Kadmium. Karolinska Institutet; 2014 [cited 2017 March 14]; Available from: http://ki.se/imm/kadmium.
3. Internetmedicin. Preeklampsi och eklampsi: utredning. 2017 [cited 2017 March 17]; Available from: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=5744.
4. Parizek J. The peculiar toxicity of cadmium during pregnancy -- an experimental "toxaemia of pregnancy" induced by cadmium salts. J Reprod Fertil.
1965;9:111-2.
5. Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Toxicological profile for cadmium. Department of Health and Human Services, Public Health Service, 2012.
6. Kosanovic M, Jokanovic M, Jevremovic M, Dobric S, Bokonjic D.
Maternal and fetal cadmium and selenium status in normotensive and hypertensive pregnancy. Biol Trace Elem Res. 2002;89(2):97-103.
7. Socialstyrelsen. Graviditeter, förlossningar och nyfödda barn. 2015.
8. Alvarez MM, Chakraborty C. Cadmium inhibits motility factor-dependent migration of human trophoblast cells. Toxicol In Vitro. 2011;25(8):1926-33. Epub 2011/07/02.
9. Toxicologic assessment of the Army's zinc cadmium sulfide dispersion tests [Elektronisk resurs]. Washington, D.C.: National Academy Press; 1997.
10. Sju nya ämnen på EU:s kandidatförteckning över särskilt farliga ämnen.
Kemikalieinspektionen; 2018 [cited 2018 January 15]; Available from:
https://www.kemi.se/nyheter-fran-kemikalieinspektionen/2018/sju-nya-amnen-pa-eus-kandidatforteckning-over-sarskilt-farliga-amnen/.
11. Gunshin. H, Mackenzie. B, Berger. U.V, Gunshin. Y, Romero. M.F, Boron. W.F, et al. Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter. Nature. 1997;388(31 July):482-8.
12. Gad SC. Cadmium. In: Wexler P, editor. Encyclopedia of toxicology. 3rd ed: Elsevier Science; 2014. p. 613-6.
13. Gad SC. Metallothionein. In: Wexler P, editor. Encyclopedia of toxicology. 3rd ed: Elsevier Science; 2014.
14. Joseph P. Mechanisms of cadmium carcinogenesis. Toxicol Appl Pharmacol. 2009;238(3):272-9. Epub 2009/02/06.
15. Gökalp O, Ozdem S, Dönmez S, Dogan M, Demirin H, Kara HY, et al.
Impairment of endothelium-dependent vasorelaxation in cadmium-hypertensive rats.
Toxicol Ind Health. 2009;25(7):447-53. Epub 2009/07/31.
16. Knazicka Z, Forgacs Z, Lukacova J, Roychoudhury S, Massanyi P, Lukac N. Endocrine disruptive effects of cadmium on steroidogenesis: human adrenocortical carcinoma cell line NCI-H295R as a cellular model for reproductive toxicity testing. J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. 2015;50(4):348-56.
17. Silva N, Peiris-John R, Wickremasinghe R, Senanayake H, Sathiakumar N. Cadmium a metalloestrogen: are we convinced? J Appl Toxicol. 2012;32(5):318-32.
Epub 2011/12/12.
18. Nishijo M, Satarug S, Honda R, Tsuritani I, Aoshima K. The gender differences in health effects of environmental cadmium exposure and potential mechanisms. Mol Cell Biochem. 2004;255(1-2):87-92.
19. Sakamoto M, Yasutake A, Domingo JL, Chan HM, Kubota M, Murata K.
Relationships between trace element concentrations in chorionic tissue of placenta and umbilical cord tissue: potential use as indicators for prenatal exposure. Environ Int.
2013;60:106-11. Epub 2013/09/10.
20. Akesson A, Berglund M, Schütz A, Bjellerup P, Bremme K, Vahter M.
Cadmium exposure in pregnancy and lactation in relation to iron status. Am J Public Health. 2002;92(2):284-7.
21. Roberts JM, Cooper DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia.
Lancet. 2001;357(9249):53-6.
22. Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eclampsia.
Lancet. 2010;376(9741):631-44. Epub 2010/07/02.
23. Gidlöf S, Nisell H. ABC om preeklampsi. Läkartidningen. 2010:3288-92.
24. Stillman IE, Karumanchi SA. The glomerular injury of preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2007;18(8):2281-4. Epub 2007/07/18.
25. Vårdguiden. 2014 [cited 2017 March 23]; Available from:
https://www.1177.se/Fakta-och-rad/Sjukdomar/Havandeskapsforgiftning/.
26. Dahlström T. De har tagit fram unik medicin mot
havandeskapsförgiftning.: SVT; 2017 [cited 2017 March 19]; Available from:
http://www.svt.se/nyheter/lokalt/skane/lundaforskare-testar-varldens-forsta-lakemedel-mot-havandeskapsforgiftning.
27. A1M pharma AB. Lund2017 [cited 2017 March 23]; Available from:
http://www.a1m.se/alfa-1-mikroglobulin/.
28. Zhang Q, Huang Y, Zhang K, Yan Y, Wang F, Wu J, et al. Cadmium-induced immune abnormality is a key pathogenic event in human and rat models of preeclampsia. Environ Pollut. 2016;218:770-82. Epub 2016/08/07.
29. Lamarca B, Parrish M, Ray LF, Murphy SR, Roberts L, Glover P, et al.
Hypertension in response to autoantibodies to the angiotensin II type I receptor (AT1-AA) in pregnant rats: role of endothelin-1. Hypertension (Dallas, Tex : 1979).
2009;54(4):905.
30. Brooks SA, Martin E, Smeester L, Grace MR, Boggess K, Fry RC.
miRNAs as common regulators of the transforming growth factor (TGF)-β pathway in the preeclamptic placenta and cadmium-treated trophoblasts: Links between the
environment, the epigenome and preeclampsia. Food Chem Toxicol. 2016;98(Pt A):50-7. Epub 2016/06/29.
31. Jones RL, Stoikos C, Findlay JK, Salamonsen LA. TGF-beta superfamily expression and actions in the endometrium and placenta. Reproduction.
2006;132(2):217-32.
32. Harapan H, Yeni CM. The role of microRNAs on angiogenesis and vascular pressure in preeclampsia: The evidence from systematic review. Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 2015;16(4):313-25.
33. Laine JE, Ray P, Bodnar W, Cable PH, Boggess K, Offenbacher S, et al.
Placental Cadmium Levels Are Associated with Increased Preeclampsia Risk. PLoS One. 2015;10(9):e0139341. Epub 2015/09/30.
34. Banni M, Chouchene L, Said K, Kerkeni A, Messaoudi I. Mechanisms underlying the protective effect of zinc and selenium against cadmium-induced oxidative stress in zebrafish Danio rerio. Biometals. 2011;24(6):981-92. Epub 2011/05/01.
35. Wang F, Zhang Q, Zhang X, Luo S, Ye D, Guo Y, et al. Preeclampsia induced by cadmium in rats is related to abnormal local glucocorticoid synthesis in placenta. Reprod Biol Endocrinol. 2014;12:77. Epub 2014/08/09.
36. Taves MD, Gomez-Sanchez CE, Soma K. Extra-adrenal glucocorticoids and mineralocorticoids: evidence for local synthesis, regulation, and function. Am J Physiol-Endocrinol Metab2011. p. E11-E24.
37. Ebrahim K, Ashtarinezhad A. The association of amniotic fluid cadmium levels with the risk of preeclampsia, prematurity and low birth weight. IJN. 2015;6(2):1-6.
38. Zhang X, Xu Z, Lin F, Wang F, Ye D, Huang Y. Increased Oxidative DNA Damage in Placenta Contributes to Cadmium-Induced Preeclamptic Conditions in Rat. Biol Trace Elem Res. 2016;170(1):119-27. Epub 2015/07/22.
39. Nair AR, Degheselle O, Smeets K, Van Kerkhove E, Cuypers A.
Cadmium-Induced Pathologies: Where Is the Oxidative Balance Lost (or Not)? Int J Mol Sci. 2013;14(3):6116-43. Epub 2013/03/18.
40. Ciancarelli I, Pistarini C, Carolei A, Ciancarelli MGT. Oxidative Stress in Post-Acute Ischemic Stroke Patients: Relevance of Early Intensive Neurorehabilitation.
J Neurol Neurophysiol. 2013;4(3).
41. Bartosz G. Total antioxidant capacity. Adv Clin Chem2003. p. 220-92.
42. Zhang M, An C, Gao Y, Leak RK, Chen J, Zhang F. Emerging roles of Nrf2 and phase II antioxidant enzymes in neuroprotection. Prog Neurobiol.
2013;100:30-47. Epub 2012/09/29.
43. Kolusari A, Kurdoglu M, Yildizhan R, Adali E, Edirne T, Cebi A, et al.
Catalase activity, serum trace element and heavy metal concentrations, and vitamin A, D and E levels in pre-eclampsia. J Int Med Res. 2008;36(6):1335-41.
44. Birch CS, Brasch NE, McCaddon A, Williams JH. A novel role for vitamin B(12): Cobalamins are intracellular antioxidants in vitro. Free Radic Biol Med.
2009;47(2):184-8. Epub 2009/05/03.
45. Malassiné A, Frendo JL, Evain-Brion D. A comparison of placental development and endocrine functions between the human and mouse model. Hum Reprod Update. 2003;9(6):531-9.
46. Palmer RM, Bridge L, Foxwell NA, Moncada S. The role of nitric oxide in endothelial cell damage and its inhibition by glucocorticoids. Br J Pharmacol.
1992;105(1):11-2.
47. Wang YP, Walsh SW, Guo JD, Zhang JY. The imbalance between
thromboxane and prostacyclin in preeclampsia is associated with an imbalance between lipid peroxides and vitamin E in maternal blood. Am J Obstet Gynecol. 1991;165(6 Pt 1):1695-700.
48. Mikhail MS, Anyaegbunam A, Garfinkel D, Palan PR, Basu J, Romney SL. Preeclampsia and antioxidant nutrients: decreased plasma levels of reduced ascorbic acid, alpha-tocopherol, and beta-carotene in women with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1994;171(1):150-7.
49. Lagarde F, Beausoleil C, Belcher SM, Belzunces LP, Emond C, Guerbet M, et al. Non-monotonic dose-response relationships and endocrine disruptors: a qualitative method of assessment. Environ Health. 2015;14:13. Epub 2015/02/11.
50. ALS Scandinavia AB. Metallanalys av kliniska prover. [cited 2017 August 30]; Available from: https://www.alsglobal.se/humanbiologi.