Denna studie begränsades av att inte alla artiklar var tillgängliga i fulltext. Vidare begränsades den av artiklar på tyska och japanska, språk som författaren inte behärskar. En artikel som föll inom inklusionskriterierna gick inte att finna då databasen där den funnits omdirigerade till fel artikel vid försök att öppna denna. Bredare
inklusionskriterier hade kunnat ge fler artiklar att studera. Dock är de studier som valts redan spretiga. Att använda ytterligare studier med olika design och utfallsvariabler hade gett ett svårgreppat resultat. Begränsningarna behölls med motiveringen att den akuta hemodynamiska effekten av pimobendan är väl belagd och artiklar som
behandlade detta bedömdes inte gynna syftet med studien.
Sju artiklar valdes bort på grund av att dessa inte fanns tillgängliga i fulltext. En placebokontrollerad, randomiserad och dubbelblindad klinisk prövning (55) fick väljas bort. Denna studie underökte effekterna av pimobendan i doserna 2,5-10 mg per dag under fyra veckor. Studien undersökte hur pimobendan påverkade träningstolerans och maximal syreupptagning, vilka ska ha förbättrats signifikant vid behandling med pimobendan. En mindre placebokontrollerad studie (56) fann att pimobendan som tilläggsbehandling till konventionell terapi förbättrade neurohormonella funktioner, NYHA-klass och SAS-skattning under två år. Ytterligare en mindre placebokontrollerad studie (57) visade att pimobendan under 16 veckor förbättrar träningstolerans och livskvalité vid SAS-skattning. En studie (58) undersökte effekterna av pimobendan som tilläggsbehandling för patienter i NYHA-klass IV och fann att behandlingen hos 20 av 25 fall var associerad med kvarstående förbättring av patienterna med minst en NYHA- klass. Från vad som kunde utläsas ur dessa studiers abstracts visas inga anledningar till att inte gå vidare med utvecklingen av läkemedlet, men en tydligare bild hade kunnat fås om dessa artiklar studerats i sin helhet. I översiktsartiklar är det endast studie 2 (25) som nämns i samband med ökad mortalitet.
En studie (59) jämförde effekterna av pimobendan och ACE-hämmaren kaptopril under 14 dagar. En annan studie (60) undersökte skillnaderna i klinisk effekt mellan
pimobendan och ACE-hämmaren enalapril under sex månader. Ytterligare en mindre randomiserad dubbelblindad studie (61) jämförde effekterna av pimobendan med enalapril. Jämförelse med ACE-hämmare ansågs inte längre relevant då ACE-hämmare nu används som grundbehandling och pimobendan är aktuell som tilläggsbehandling till detta.
4.9 Slutsats
Motiveringen bakom godkännandet av läkemedlet i Japan var en förväntad ökning i prevalens av hjärtsvikt hos en åldrande befolkning i kombination med en brist på hjärtan för transplantation (48). Fler patienter och långa inläggningstider förväntas sätta stor press på sjukvårdssystemet (48). Detta är inte en situation som är unik för Japan, utan är utmaningar som många länder står inför. Så även Sverige.
Författarens slutsats är att även om skälen för avbrytandet av utvecklingen var relevanta 1996 finns det anledning att överväga att återuppta kliniska studier av pimobendan som humanläkemedel för vissa patientgrupper. Kunskaperna om mekanismer bakom
hjärtsvikt och om optimal grundbehandling har förändrats. Detta gör att det nu finns förutsättningar att på ett tydligare sätt kunna undersöka läkemedlets effektivitet hos olika patientgrupper.
5 TACK
Ett stort tack till Anna Asplund Persson, för noggrann och konstruktiv handledning. Tack också till Grimm, min MMVD-hund, för inspiration.
6 REFERENSER
1. Widmaier EP, Raff H, Strang KT. Vander's human physiology : the mechanisms of body function. New York: McGraw-Hill Education; 2016.
2. Endoh M. Cardiac Ca2+ signaling and Ca2+ sensitizers. Circ J. 2008;72(12):1915-25. Epub 2008/11/05.
3. Kajimoto K, Hagiwara N, Kasanuki H, Hosoda S. Contribution of phosphodiesterase isozymes to the regulation of the L‐type calcium current in human cardiac myocytes. British Journal of Pharmacology. 1997;121(8):1549-56.
4. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale's pharmacology. London: Churchill Livingstone; 2016.
5. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, et al. Essential cell biology. New York, NY: Garland Science; 2014.
6. Remme WJ. Positive inotropic therapy: Dead end ornew horizon? Journal of Cardiac Failure. 1996;2:S267-S76.
7. Koda-Kimble MA, Alldredge BK. Applied therapeutics : the clinical use of drugs. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2013. 8. Lindmark K, Boman K, Olofsson M, Tornblom M, Levine A, Castelo- Branco A, et al. Epidemiology of heart failure and trends in diagnostic work-up: a retrospective, population-based cohort study in Sweden. Clin Epidemiol. 2019;11:231- 44. Epub 2019/04/10.
9. King M, Kingery J, Casey B. Diagnosis and evaluation of heart failure. Am Fam Physician. 2012;85(12):1161-8. Epub 2012/09/12.
10. Bashardoost N, Latif M, Shavazi MT-. Determination and Comparison of Echocardiographic Findings According to Cardio Thoracic Ratio (CTR) in Chest X– Ray. Majallah-i Dānishgāh-i ’Ulūm-i Pizishkī-i Shahīd Ṣadūqī Yazd. 2008;16(2):9-14. 11. Carrió I, Cowie MR, Yamazaki J, Udelson J, Camici PG. Cardiac
Sympathetic Imaging With mIBG in Heart Failure. JACC: Cardiovascular Imaging. 2010;3(1):92-100.
12. Rankin SL, Briffa TG, Morton AR, Hung J. A specific activity
questionnaire to measure the functional capacity off cardiac patients. The American Journal of Cardiology. 1996;77(14):1220-3.
13. Fuentes VL, Corcoran B, French A, Schober KE, Kleemann R, Justus C. A Double‐Blind, Randomized, Placebo‐Controlled Study of Pimobendan in Dogs with Dilated Cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2002;16(3):255-61. 14. Stockholm R. Kloka listan. 2020; Available from:
http://klokalistan2.janusinfo.se/20201/. 2020-02-20
15. Pollesello P, Papp Z, Papp JG. Calcium sensitizers: What have we learned over the last 25 years? Int J Cardiol. 2016;203:543-8. Epub 2015/11/19.
16. Brixius K, Hoyer HK, Schwinger RHG. Ca2+-sensitisers--a promising option to treat heart failure? Cardiovascular drugs and therapy. 2005;19(6):423. 17. Endoh M. Basic and clinical characteristics of PDE 3 inhibitors as cardiotonic agents. Cardiovascular drugs and therapy. 2007;21(3):135.
18. Mathew L, Katz SD. Calcium sensitising agents in heart failure. Drugs Aging. 1998;12(3):191-204. Epub 1998/04/16.
19. Information NCfB. PubChem Database. Pimobendan, CID=4823.
Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pimobendan (accessed on Feb. 21, 2020).
20. Böhm CM, Morano CI, Pieske CB, Rüegg CJ, Wankerl CM, Zimmermann CR, et al. Contribution of cAMP-Phosphodiesterase Inhibition and Sensitization of the
Contractile Proteins for Calcium to the Inotropic Effect of Pimobendan in the Failing Human Myocardium. Circulation Research. 1991;68(3):689-701.
21. Lehmann A, Boldt J, Kirchner J. The role of Ca++-sensitizers for the treatment of heart failure. Curr Opin Crit Care. 2003;9(5):337-44. Epub 2003/09/26. 22. Boyle KL, Leech E. A review of the pharmacology and clinical uses of pimobendan. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 2012;22(4):398-408. 23. Matsumori A, Nunokawa Y, Sasayama S. Pimobendan inhibits the
activation of transcription factor NF-kappaB: a mechanism which explains its inhibition of cytokine production and inducible nitric oxide synthase. Life Sci. 2000;67(20):2513- 9. Epub 2000/11/07.
24. Toyohira Y, Kubo T, Watanabe M, Uezono Y, Ueno S, Shinkai K, et al. Selective blockade of nicotinic acetylcholine receptors by pimobendan, a drug for the treatment of heart failure: reduction of catecholamine secretion and synthesis in adrenal medullary cells. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 2005;371(2):107- 13.
25. Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, La Framboise D, Remme WJ,
Heinrich-Nols J, et al. Effect of pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure: main results from the Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) trial. Heart. 1996;76(3):223.
26. Boswood A, Häggström J, Gordon SG, Wess G, Stepien RL, Oyama MA, et al. Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study—A Randomized Clinical Trial. Journal of
Veterinary Internal Medicine. 2016;30(6):1765-79.
27. Boswood A, Gordon SG, Haggstrom J, Wess G, Stepien RL, Oyama MA, et al. Longitudinal Analysis of Quality of Life, Clinical, Radiographic,
Echocardiographic, and Laboratory Variables in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease Receiving Pimobendan or Placebo: The EPIC Study. J Vet Intern Med. 2018;32(1):72-85. Epub 2017/12/08.
28. Mizuno M, Yamano S, Chimura S, Hirakawa A, Takusagawa Y, Sawada T, et al. Efficacy of pimobendan on survival and reoccurrence of pulmonary edema in canine congestive heart failure. J Vet Med Sci. 2017;79(1):29-34. Epub 2016/09/21. 29. Häggström J, Boswood A, O' Grady M, Jöns O, Smith S, Swift S, et al. Effect of Pimobendan or Benazepril Hydrochloride on Survival Times in Dogs with Congestive Heart Failure Caused by Naturally Occurring Myxomatous Mitral Valve Disease: The QUEST Study. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2008;22(5):1124- 35.
30. Häggström J, Boswood A, O' Grady M, Jöns O, Smith S, Swift S, et al. Longitudinal Analysis of Quality of Life, Clinical, Radiographic, Echocardiographic, and Laboratory Variables in Dogs with Myxomatous Mitral Valve Disease Receiving Pimobendan or Benazepril: The QUEST Study. Journal of Veterinary Internal
Medicine. 2013;27(6):1441-51.
31. Häggström J, Lord PF, Höglund K, Ljungvall I, Jöns O, Kvart C, et al. Short‐Term Hemodynamic and Neuroendocrine Effects of Pimobendan and Benazapril in Dogs with Myxomatous Mitral Valve Disease and Congestive Heart Failure. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2013;27(6):1452-62.
32. Smith PJ, French AT, Israr̈l N, Smith SGW, Swift ST, Lee AJ, et al. Efficacy and safety of pimobendan in canine heart failure caused by myxomatous mitral valve disease. Journal of Small Animal Practice. 2005;46(3):121-30.
33. Iwanuk N, Nolte I, Wall L, Sehn M, Raue J, Pilgram A, et al. Effect of Pimobendan on NT-proBNP and c troponin I before and after a submaximal exercise
test in dogs with preclinical mitral valve disease without cardiomegaly - a randomised, double-blinded trial. BMC Vet Res. 2019;15(1):237. Epub 2019/07/11.
34. Iwanuk N, Wall L, Nolte I, Raue J, Rumstedt K, Pilgram A, et al. Effect of pimobendan on physical fitness, lactate and echocardiographic parameters in dogs with preclinical mitral valve disease without cardiomegaly. PLoS One.
2019;14(10):e0223164. Epub 2019/10/04.
35. O' Grady MR, Minors SL, O' Sullivan ML, Horne R. Effect of Pimobendan on Case Fatality Rate in Doberman Pinschers with Congestive Heart Failure Caused by Dilated Cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2008;22(4):897-904.
36. Summerfield NJ, Boswood A, O' Grady MR, Gordon SG, Dukes‐Mcewan J, Oyama MA, et al. Efficacy of Pimobendan in the Prevention of Congestive Heart Failure or Sudden Death in Doberman Pinschers with Preclinical Dilated
Cardiomyopathy (The PROTECT Study. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2012;26(6):1337-49.
37. Vollmar AC, Fox PR. Long‐term Outcome of Irish Wolfhound Dogs with Preclinical Cardiomyopathy, Atrial Fibrillation, or Both Treated with Pimobendan, Benazepril Hydrochloride, or Methyldigoxin Monotherapy. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2016;30(2):553-9.
38. 2018 Lv. Behandling av hjärtsjukdom och hjärtsvikt hos hund och katt - Behandlingsrekommendation. 2018; Available from:
https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-
sjukvard/behandlingsrekommendationer/Info_fran_LV_veterinarsupplement_2018_beh andlingsrekommendation.pdf. 2020-02-25
39. Effects of pimobendan on adverse cardiac events and physical activities in patients with mild to moderate chronic heart failure: the effects of pimobendan on chronic heart failure study (EPOCH study). Circ J. 2002;66(2):149-57. Epub 2002/05/10.
40. Kubo SH, Gollub S, Bourge R, Rahko P, Cobb F, Jessup M, et al. Beneficial effects of pimobendan on exercise tolerance and quality of life in patients with heart failure. Results of a multicenter trial. The Pimobendan Multicenter Research Group. Circulation. 1992;85(3):942-9.
41. Kawano H, Arakawa S, Satoh O, Matsumoto Y, Hayano M, Nakatomi D, et al. Effect of pimobendan in addition to standard therapy for heart failure on
prevention of readmission in elderly patients with severe chronic heart failure. Geriatrics & Gerontology International. 2014;14(1):109-14.
42. Murai K, Seino Y, Kimata N, Inami T, Murakami D, Abe J, et al. Efficacy and limitations of oral inotropic agents for the treatment of chronic heart failure. Int Heart J. 2013;54(2):75-81. Epub 2013/05/17.
43. Takeda N, Hayashi Y, Arino T, Takeda A, Noma K. Effect of pimobendan in patients with chronic heart failure. Experimental and clinical cardiology.
2001;6(4):195-9.
44. Packer M. The development of positive inotropic agents for chronic heart failure: How have we gone astray? Journal of the American College of Cardiology. 1993;22(4):A119-A26.
45. Perrone SV, Kaplinsky EJ. Calcium sensitizer agents: A new class of inotropic agents in the treatment of decompensated heart failure. International Journal of Cardiology. 2005;103(3):248-55.
46. Cohn JN. Inotropic therapy for heart failure: paradise lost. European Heart Journal. 2009;30(24):2965-6.
47. Yoshikawa T, Baba A, Suzuki M, Yokozuka H, Okada Y, Nagami K, et al. Effectiveness of carvedilol alone versus carvedilol + pimobendan for severe congestive heart failure. The American Journal of Cardiology. 2000;85(12):1495-7. 48. Konishi M, Ishida J, Springer J, von Haehling S, Akashi YJ, Shimokawa H, et al. Heart failure epidemiology and novel treatments in Japan: facts and numbers. ESC Heart Fail. England2016. p. 145-51.
49. Yata M, McLachlan AJ, Foster DJ, Page SW, Beijerink NJ.
Pharmacokinetics and cardiovascular effects following a single oral administration of a nonaqueous pimobendan solution in healthy dogs. J Vet Pharmacol Ther.
2016;39(1):45-53. Epub 2015/05/23.
50. Wakaumi M, Shiga T, Naganuma M, Matsuda N, Tatami S, Kasanuki H. Plasma concentration profile of orally administered pimobendan and plasma brain natriuretic peptide level in patients with severe heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17(3):291-3. Epub 2003/12/13.
51. Asanoi H, Inoue H. Positive inotropic agents: a double-edged sword for chronic heart failure. Intern Med. 1996;35(1):63-4. Epub 1996/01/01.
52. Koizumi T, Taguchi S. Low-dose oral pimobendan emancipates patients with severe ischemic pump failure from intravenous catecholamine infusion for cardiogenic shock. International Journal of Cardiology. 2016;202:829-30.
53. Takeda N, Ohtaki E, Misu K, Asano R, Tobaru T, Nagayama M, et al. Normalization of Left Ventricular Parameters Following Combined Pimobendan and Carvedilol Treatment in a Case of Unclassified Cardiomyopathy with Longstanding Refractory Status. Internal Medicine. 2002;41(12):1147-52.
54. Kreibich M, Berchtold-Herz M, Beyersdorf F, Trummer G. Pimobendan in Chronic Right Heart Failure in a Left Ventricular Assist Device Patient. Thorac Cardiovasc Surg Rep. 2016;5(1):39-40. Epub 2016/12/27.
55. Katz SD, Kubo SH, Jessup M, Brozena S, Troha JM, Wahl J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pimobendan, a new cardiotonic and vasodilator agent, in patients with severe congestive heart failure. Am Heart J. 1992;123(1):95-103. Epub 1992/01/01.
56. Sasaki T, Kubo T, Komamura K, Nishikimi T. Effects of long-term treatment with pimobendan on neurohumoral factors in patients with non-ischemic chronic moderate heart failure. J Cardiol. 1999;33(6):317-25. Epub 1999/07/09. 57. Sasayama S, Asanoi H, Kihara Y, Yokawa S, Terada Y, Yoshida S, et al. Clinical effects of long-term administration of pimobendan in patients with moderate congestive heart failure. Heart Vessels. 1994;9(3):113-20. Epub 1994/01/01.
58. Hagemeijer F. Intractable heart failure despite angiotensin-converting enzyme inhibitors, digoxin, and diuretics: long-term effectiveness of add-on therapy with pimobendan. Am Heart J. 1991;122(2):517-22. Epub 1991/08/01.
59. Hauf GF, Grom E, Jahnchen E, Roskamm H. Acute and long-term
hemodynamic effects of pimobendan (UD-CG 115 BS) in comparison with captopril. J Cardiovasc Pharmacol. 1989;14 Suppl 2:S49-56. Epub 1989/01/01.
60. Remme WJ, Krayenbuhl HP, Baumann G, Frick MH, Haehl M, Nehmiz G, et al. Long-term efficacy and safety of pimobendan in moderate heart failure. A double-blind parallel 6-month comparison with enalapril. The Pimobendan-Enalapril Study Group. Eur Heart J. 1994;15(7):947-56. Epub 1994/07/01.
61. Erlemeier HH, Kupper W, Bleifeld W. Comparison of hormonal and haemodynamic changes after long-term oral therapy with pimobendan or enalapril--a double-blind randomized study. Eur Heart J. 1991;12(8):889-99. Epub 1991/08/01.