I och med peptidernas känslighet för nedbrytning av proteaser, och för påverkan av salter, katjoner och pH-förändringar känns det sannolikt att ett medel för systemiskt bruk ligger en bra bit in i framtiden. Oral adminstration av proteiner resulterar i låg biotillgänglighet, på grund av nedbrytande enzymer i magtarmkanalen och att proteiner på grund av sin storlek generellt har svårt att effektivt ta sig över epitelet från GI-kanalen. Peptidläkemedel administreras därför oftast parenteralt eller topikalt (Aulton, 2007).
Även om behandling av etablerade infektioner givetvis är av stor vikt, så är det även viktigt att arbeta förebyggande för att förhindra smittspridning. Där kan man tänka sig att topikala användningsområden för antimikrobiella peptider kan vara mer lovande. Ett antal peptider har redan tidigare tagits fram och nått nästan hela vägen fram (pexiganan, iseganan, omiganan). Olsen et al. (2011) såg även att LTX-109 visade god effekt vid nasal eradikering av MRSA, och även vid behandling av hudinfektion hos möss uppvisades bättre effekt än fusidinsyra.
Då det finns mycket som tyder på att nasalt bärarskap av S aureus är en betydande riskfaktor för att drabbas av infektion, så skulle eradikering av dessa kolonier kunna vara ett möjligt användningsområde för antimikrobiella peptider. Att låta kontrollera alla människor för S aureus-bärarskap låter sig såklart inte göras. Men man skulle kunna tänka sig en screening av potentiella riskgrupper, till exempel patienter som ska genomgå någon form av proteskirurgi, och behandla dessa i förebyggande syfte. Man kan även tänka sig att peptider skulle kunna användas som någon form av ytbehandling på proteser och katetrar för att motverka biofilmbildning.
En faktor som inte belysts närmare i detta arbete, men som kan vara intressant att ta i beaktande, är de antimikrobiella peptidernas effekter på immunförsvaret. Exempelvis påvisades anti-inflammatoriska egenskaper hos PXL-150 (Myhrman et al, 2013), vilket kan vara till nytta vid behandling där en inflammatorisk reaktion är en del av sjukdomen, som till exempel infektiös dermatit. En intressant fördel jämfört med traditionella antibiotika är också att de immunomodulatoriska egenskaperna inte påverkas av de vanliga resistensmekanismerna beskrivna ovan, då kemotaxin av immunceller inte är beroende av att AMPen ”dockat” till bakterien. (Fitzgerald-Hughes et al., 2012)
Resistensutveckling
Både för PXL-150 och LTX-109 rapporteras att risken för resistensutveckling mot substanserna bedöms vara låg. Det är en vanlig uppfattning bland forskare att antimikrobiella peptider skulle vara mindre benägna att selektera för resistenta bakterier; deras ospecifika sätt att angripa såväl bakteriernas yttre membran som intercellulära mål på sätt som inte involverar specifika proteinbindnings-site torde tala för detta (Wimley och Hristova., 2011). Dock finns det ju studier som visar att resistensutveckling faktiskt är möjlig. Som exempel kan nämnas vissa S aureus-isolats inkorporerande av positivt laddade enheter i membranet för att minska attraktionskraften till de katjoniska peptiderna.
SLUTSATSER
De studier som granskats här visar ett litet urval av den omfattande forskning som pågår på antimikrobiella peptider. Exemplen här omfattar olika angreppsvinklar – modifikationer av naturliga peptider, syntetiserade molekyler som ”härmar” de naturliga, eller helt syntetiska och framtagna med avseende på struktur och verkningsmekanism. Vi ser att den antimikrobiella effekten överlag är god, och att toxiciteten, i de fall den undersökts, är låg. Dock är huvudparten av forskningen ännu på prekliniskt stadium, vilket gör att relevanta data för effekter på människor i tillräcklig omfattning ännu saknas.
Slutsatsen man kan dra av ovanstående resultat är att antimikrobiella peptider kan komma till nytta som behandling mot MRSA, men mycket forskning återstår bland annat med avseende på stabilitet, framställning och selektivitet. För topikalt bruk kan ett förverkligande troligen ske inom en snarare framtid än för systemiskt bruk.
REFERENSER
Aulton ME (ed), 2007, Aulton's pharmaceutics : the design and manufacture of medicines, 3. ed. edn, Churchill Livingstone, Edinburgh ; New York.
Bauman, R.W. 2007, Microbiology : with diseases by taxonomy, 2. ed. edn, Pearson/Benjamin Cummings, San Francisco, Calif. ; London.
Bergman P., Gudmundsson G.H., Agerberth B.. 2008, ”Naturlig immunitet – första linjens försvar”,
Läkartidningen 34, 2254-2259
Brinch, K.S., Tulkens, P.M., Van Bambeke, F., Frimodt-Moller, N., Hoiby, N. & Kristensen, H.H. 2010, "Intracellular activity of the peptide antibiotic NZ2114: studies with Staphylococcus aureus and human THP-1 monocytes, and comparison with daptomycin and vancomycin", The Journal of antimicrobial chemotherapy, vol. 65, no. 8, pp. 1720-1724.
Carlson, K. & Linder, C.H. 2012, Introduktion till mikrobiologi : med inriktning mot naturvetare och farmaceuter, 2., utök. och uppdaterade uppl. edn, Studentlitteratur, Lund.
Chatterjee, C., Paul, M., Xie, L. & van der Donk, W.A. 2005, "Biosynthesis and mode of action of lantibiotics", Chemical reviews, vol. 105, no. 2, pp. 633-684.
Dawson, M.J. & Scott, R.W. 2012, "New horizons for host defense peptides and lantibiotics", Current opinion in pharmacology, vol. 12, no. 5, pp. 545-550.
DeLeo, F.R., Otto, M., Kreiswirth, B.N. & Chambers, H.F. 2010, "Community-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus", Lancet, vol. 375, no. 9725, pp. 1557-1568.
Deurenberg, R.H. & Stobberingh, E.E. 2008, "The evolution of Staphylococcus aureus", Infection, genetics and evolution : journal of molecular epidemiology and evolutionary genetics in infectious diseases, vol. 8, no. 6, pp. 747-763.
European Centre for Disease Prevention and Control. 2011, Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2010. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
FASS, http://www.fass.se/LIF/home/index.jsp?UserTypeID=0&clickable=0
Farrell, D.J., Castanheira, M., Mendes, R.E., Sader, H.S. & Jones, R.N. 2012, "In vitro activity of ceftaroline against multidrug-resistant Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae: a review of published studies and the AWARE Surveillance Program (2008-2010)", Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, vol. 55 Suppl 3, pp. S206-14.
Findlay, B., Zhanel, G.G. & Schweizer, F. 2010, "Cationic amphiphiles, a new generation of antimicrobials inspired by the natural antimicrobial peptide scaffold", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 54, no. 10, pp. 4049-4058.
Fitzgerald-Hughes, D., Devocelle, M. & Humphreys, H. 2012, "Beyond conventional antibiotics for the future treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: two novel alternatives", FEMS immunology and medical microbiology, vol. 65, no. 3, pp. 399-412.
Fjell, C.D., Hiss, J.A., Hancock, R.E. & Schneider, G. 2011, "Designing antimicrobial peptides: form follows function", Nature reviews.Drug discovery, vol. 11, no. 1, pp. 37-51.
Gardner, M.S., Rowland, M.D., Siu, A.Y., Bundy, J.L., Wagener, D.K. & Stephenson, J.L. 2009, "Comprehensive defensin assay for saliva", Analytical Chemistry, vol. 81, no. 2, pp. 557-566. Gordon, R.J. & Lowy, F.D. 2008, "Pathogenesis of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection", Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, vol. 46 Suppl 5, pp. S350-9.
Gould I.M., David M.Z., Esposito S., Garau J., Lina G., Mazzei T., Peters G. 2012, “New insights into meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pathogenesis, treatment and resistance”.
International Journal of Antimicrobial Agents, vol. 39, no. 2, pp. 96-104.
Ihi, T., Nakazato, M., Mukae, H. & Matsukura, S. 1997, "Elevated concentrations of human neutrophil peptides in plasma, blood, and body fluids from patients with infections", Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, vol. 25, no. 5, pp. 1134-1140.
Internetmedicin, http://www.internetmedicin.se/dyn_main.asp?page=2901
Isaksson, J., Brandsdal, B.O., Engqvist, M., Flaten, G.E., Svendsen, J.S. & Stensen, W. 2011, "A synthetic antimicrobial peptidomimetic (LTX 109): stereochemical impact on membrane disruption", Journal of medicinal chemistry, vol. 54, no. 16, pp. 5786-5795.
Jabés, D., Brunati, C., Candiani, G., Riva, S., Romano, G. & Donadio, S. 2011, "Efficacy of the new lantibiotic NAI-107 in experimental infections induced by multidrug-resistant Gram-positive pathogens", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 55, no. 4, pp. 1671-1676.
Johnson, A.P. 2011, "Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the European landscape", The Journal of antimicrobial chemotherapy, vol. 66 Suppl 4, pp. iv43-iv48.
Jorgensen D, Scott R, Echols R, Korczak B. 2012, “A Phase 2, Double-Blinded, Dose-Ranging, Active Controlled Safety Evaluation of Brilacidin (PMX-30063) for The Treatment of Acute Skin & Skin Structure Infections (ABSSSI) Caused by Staphylococcus aureus (SA)”, Poster number L1-1662, 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2012
Korczak, B, Echols RM, Walters E. 2011. “Safety and Multiple Dose Pharmacokinetics of Intravenous PMX30063: A Novel Class of Antibiotic”, Poster number A2-035, 51st Insterscience Conference on Antimicrobial and Chemotherapy, September 2011
Kraus, D. & Peschel, A. 2008, "Staphylococcus aureus evasion of innate antimicrobial defense", Future microbiology, vol. 3, no. 4, pp. 437-451.
LytixBiopharma, http://www.lytixbiopharma.com/news/141/252/Lytix-Biopharma-enrolls-first-patient-in-LTX-109-Phase-II-PoC-infection-study.html 2013-03-20
Läkemedelsboken. 2011/2012, 2011, Läkemedelsverket, Uppsala.
Madigan, M.T., Brock, T.D. & Martinko, J.M. 2005, Brock biology of microorganisms, 11. ed. edn, Pearson Prentice Hall, Upper Saddle River, NJ.
Mao, R., Teng, D., Wang, X., Xi, D., Zhang, Y., Hu, X., Yang, Y. & Wang, J. 2012, "Design, expression, and characterization of a novel targeted plectasin against methicillin-resistant
Staphylococcus aureus", Applied Microbiology and Biotechnology, published online october 2012. Monecke, S., Coombs, G., Shore, A.C., Coleman, D.C., Akpaka, P., Borg, M., Chow, H., Ip, M., Jatzwauk, L., Jonas, D., Kadlec, K., Kearns, A., Laurent, F., O'Brien, F.G., Pearson, J., Ruppelt, A., Schwarz, S., Scicluna, E., Slickers, P., Tan, H.L., Weber, S. & Ehricht, R. 2011, "A field guide to
pandemic, epidemic and sporadic clones of methicillin-resistant Staphylococcus aureus", PloS one, vol. 6, no. 4, pp. e17936.
Murray, P.R., Rosenthal, K.S. & Pfaller, M.A. 2009, Medical microbiology, 6. ed. edn, Mosby/Elsevier, Philadelphia.
Myhrman, E., Håkansson, J., Lindgren, K., Björn, C., Sjöstrand, V. & Mahlapuu, M. 2013, "The novel antimicrobial peptide PXL150 in the local treatment of skin and soft tissue infections", Applied Microbiology and Biotechnology, vol. 97, no. 7, pp. 3085-3096.
Mäkitalo B, Sellström E 2011. Kraftig ökning av MRSA under 2011. Smittskyddsinstitutet.
http://www.smittskyddsinstitutet.se/nyhetsarkiv/2012/kraftig-okning-av-mrsa-under-2011/ Hämtat 2012-10-11
Ostergaard, C., Sandvang, D., Frimodt-Moller, N. & Kristensen, H.H. 2009, "High cerebrospinal fluid (CSF) penetration and potent bactericidal activity in CSF of NZ2114, a novel plectasin variant, during experimental pneumococcal meningitis", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 53, no. 4, pp. 1581-1585.
Panyutich, A.V., Panyutich, E.A., Krapivin, V.A., Baturevich, E.A. & Ganz, T. 1993, "Plasma defensin concentrations are elevated in patients with septicemia or bacterial meningitis", The Journal of laboratory and clinical medicine, vol. 122, no. 2, pp. 202-207.
Piper, C., Cotter, P.D., Ross, R.P. & Hill, C. 2009, "Discovery of medically significant lantibiotics", Current drug discovery technologies, vol. 6, no. 1, pp. 1-18.
Safdar, N. & Bradley, E.A. 2008, "The risk of infection after nasal colonization with Staphylococcus aureus", The American Journal of Medicine, vol. 121, no. 4, pp. 310-315.
Saravolatz, L.D., Pawlak, J., Johnson, L., Bonilla, H., Saravolatz, L.D.,2nd, Fakih, M.G., Fugelli, A. & Olsen, W.M. 2012, "In vitro activities of LTX-109, a synthetic antimicrobial peptide, against methicillin-resistant, vancomycin-intermediate, vancomycin-resistant, daptomycin-nonsusceptible, and linezolid-nonsusceptible Staphylococcus aureus", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 56, no. 8, pp. 4478-4482.
Schneider, T., Kruse, T., Wimmer, R., Wiedemann, I., Sass, V., Pag, U., Jansen, A., Nielsen, A.K., Mygind, P.H., Raventos, D.S., Neve, S., Ravn, B., Bonvin, A.M., De Maria, L., Andersen, A.S., Gammelgaard, L.K., Sahl, H.G. & Kristensen, H.H. 2010, "Plectasin, a fungal defensin, targets the bacterial cell wall precursor Lipid II", Science (New York, N.Y.), vol. 328, no. 5982, pp. 1168-1172. Smittskyddsinstitutet, Sjukdomsinformation om meticillinresistenta gula stafylokocker (MRSA) http://www.smittskyddsinstitutet.se/sjukdomar/meticillinresistenta-gula-stafylokocker/ Hämtat 2012-10-11
Steiner, H., Hultmark, D., Engstrom, A., Bennich, H. & Boman, H.G. 2009, "Sequence and specificity of two antibacterial proteins involved in insect immunity. Nature 292: 246-248. 1981", Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 182, no. 11, pp. 6635-6637.
Vasile, F., Potenza, D., Marsiglia, B., Maffioli, S. & Donadio, S. 2012, "Solution structure by nuclear magnetic resonance of the two lantibiotics 97518 and NAI-107", Journal of peptide science : an official publication of the European Peptide Society, vol. 18, no. 2, pp. 129-134.
von Eiff, C., Becker, K., Machka, K., Stammer, H. & Peters, G. 2001, "Nasal carriage as a source of Staphylococcus aureus bacteremia. Study Group", The New England journal of medicine, vol. 344, no. 1, pp. 11-16.
http://www.smittskyddsinstitutet.se/upload/Publikationer/antibiotika-och-vardhygien/MRSA_i_samhallet.pdf
Willey, J.M., Sherwood, L., M., Woolverton, C., J., Prescott, L.M. & Willey, J.M. 2011, Prescott's microbiology, 8th ed. edn, McGraw-Hill, New York.
Wimley, W.C. & Hristova, K. 2011, "Antimicrobial peptides: successes, challenges and unanswered questions", The Journal of membrane biology, vol. 239, no. 1-2, pp. 27-34.
Xiong, Y.Q., Hady, W.A., Deslandes, A., Rey, A., Fraisse, L., Kristensen, H.H., Yeaman, M.R. & Bayer, A.S. 2011, "Efficacy of NZ2114, a novel plectasin-derived cationic antimicrobial peptide antibiotic, in experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 55, no. 11, pp. 5325-5330.
Zasloff, M. 1987, "Magainins, a class of antimicrobial peptides from Xenopus skin: isolation, characterization of two active forms, and partial cDNA sequence of a precursor", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 84, no. 15, pp. 5449-5453. Zecconi, A. & Scali, F. 2013, "Staphylococcus aureus virulence factors in evasion from innate immune defenses in human and animal diseases", Immunology letters, vol. 150, no. 1-2, pp. 12-22.
Kalmar Växjö
391 82 Kalmar Tel 0480-446200