Helparasitvaccin ger ett bredare och mer potent immunsvar med både antikroppar och T-cellsaktivering jämfört med subenhetsvaccin (11) (Figur 1). Även om
virusvektorvaccin också kan inducera ett cellulärt försvar, har dessa inte visats lika effektiva som helparasitvaccin. Det fortsatta arbetet bör inriktas på att hitta en optimal dos och dosregim, där färre men högre doser ges med kortare intervall (69). Likaså bör man vidare inrikta arbetet på att utforska och analysera de immunmekanismer som ligger bakom skyddet (62) och då framförallt de T-celler som induceras i levern och som verkar ha stor betydelse för långvarigt skydd (50). Även fler, idag okända, antigen behöver identifieras som har betydelse för vaccineffekten (32). Även betydelsen av booster-doser för att upprätthålla skydd bör utredas mera (11). Önskvärt med CPS-vaccin skulle vara att enbart behöva ge en dos med samtidig läkemedelsprofylax (32) och även hitta andra alternativa profylaxläkemedel (69), för att minska känsligheten vid eventuell resistensutveckling hos parasiten. De GAP-vaccin som hittills testats på människor hindras tidigt i utvecklingen i levern (90-91). Ett försök på möss med GAP3KO visade 100% skydd efter två doser med vaccin (91). Samma studie
undersökte det humorala immunsvaret in vitro samt in vivo på humaniserade möss och visade en stor reducerad parasitleverbelastning. Spring et al. (90) undersökte
immunsvaret efter Pf p52-/p36- immunisering och identifierade antikroppssvar till CSP, IFN-γ-produktion till multipla antigen och cytokinproduktion från både CD4+ T-celler och CD8+ T-celler. GAP-vaccin inducerar alltså liknande immunmekanismer som RAS-vaccin och CPS-RAS-vaccin (90-91) och ger huvudsakligen även biverkningar av låg grad (90). Fler studier behöver göras där även vaccinskydd med GAP-vaccin undersöks på människor. Dessutom kan en utveckling av GAP-vaccin som hindras sent i leverstadiet leda till ett ännu bredare och starkare immunsvar och skydd mot både sporozoit- och blodstadiesmitta, vilket visats hos möss (33). Även införande av nya gener i GAP kan leda till att antigen uttrycks i parasitens olika stadier och att t.ex. adjuvants kan uttryckas (33).
Studierna i denna litteraturstudie visar att ett potent kortvarigt (62, 69, 75) och
långvarigt homologt skydd kan uppnås vid tillräckligt hög dos (63). Epstein, Paolino et al. (74) visar det även i sin studie och Roestenberg, Teirlinck et al. (83) visar ett skydd mot homolog CHMI i över två år. Epstein, Paolino et al. (74) har även uppnått potent skydd mot heterolog CHMI efter tre veckor. Studierna är dock gjorda i kliniska miljöer med malaria-naiva och friska medelålders vuxna patienter i Europa eller USA. Det skydd som uppnåtts skulle kunna vara av betydelse för denna population i samband med resor till endemiska områden under en begränsad tidsperiod (67) under förutsättning att Plasmodium falciparum-stammarna som finns i området är någorlunda kända. Det största problemet kvarstår dock d.v.s. det bristfälliga långvariga skyddet mot heterolog CHMI (66, 68, 74) eller naturlig smitta (54). Dessutom är behovet av ett vaccin mot malaria inte som störst hos naiva i Europa eller USA, utan hos malaria-exponerade i endemiska områden och då framförallt barn, gravida och äldre (69) som utsätts för naturlig smitta i form av flera olika heterogena stammar. Vaccinutvecklingen försvåras ytterligare av att studier har visat att helparasitvaccin ger en lägre immunitet hos malaria-exponerade jämfört med malaria-naiva (84). Detta kan enligt Jongo et al. (84) bero på en mindre tillgång till naiva T-celler som kan expandera under
vaccinationen på grund av en högre andel minnes-T-celler. Vidare behövs fler studier för att identifiera de faktorer som verkar hämmande för vaccinskydd i naturlig miljö (11).
Lyke et al. (67) visade på ett högre skydd mot heterolog CHMI efter 33 veckor och då användes en högre total dos i tredosregim. Således kan en ökad dos öka styrkan och bredden av immunsvaret för att uppnå skydd mot heterolog stam (68). En annan åtgärd är att ändra immuniseringsstam till en mer infektiös och därmed få en högre
parasitleverbelastning trots en oförändrad dos (68). Andra åtgärder är att immunisera med en blandning av stammar från olika geografiska områden (11) eller en sekventiell immunisering med olika stammar (68).
Andra stora utmaningar vid utveckling av helparasitvaccin är problem med administreringsssätt, tillverkning, förvaring av vaccin och säkerheten (9).
Helparasitvaccin behöver kunna ges med nålinjektion vid massvaccination (32) och tekniken med direkt veninokulering verkar överlägsen jämfört med intradermal,
subkutan eller intramuskulär immunisering (63, 72, 78). Direkt veninokulering är lätt att administrera (74), ger smärtfria injektioner (74, 84, 92), ger få lokala och systemiska biverkningar (54, 92) och framförallt ett potent skydd (69). Venös administrering har även lett till fler CD8+ T-celler i levern hos möss (11). Produktion av vaccin med hjälp av myggor är opraktiskt och kostnadskrävande och behöver ersättas med odling i kultur (9). Långvarig och kortvarig förvaring av levande parasiter sker idag i flytande kväve respektive torris. Denna teknik är inte hållbar i tropikerna och bättre metoder behöver utvecklas.
SLUTSATS
Helparasitvaccin i form av RAS-vaccin och CPS-vaccin har i tidiga kliniska studier uppnått potent, kort- och långvarigt skydd mot homolog CHMI samt till viss del även mot kortvarig heterolog CHMI vid tillräckligt hög dos. CPS-vaccin kan ge fullständigt skydd vid mycket lägre doser än RAS-vaccin men kräver samtidig läkemedelsprofylax till skillnad från RAS-vaccin. RAS-vaccin och CPS-vaccin ger huvudsakligen
biverkningar av låg grad men vid CPS-immunisering finns risk för
genombrottsinfektioner. De inducerar ett kortvarigt antikroppssvar mot mestadels CSP och PfSPZ och ett cellulärt svar med olika immunmekanismer som visat sig ha
betydelse för långvarigt vaccinskydd och då framförallt inducering av CD8+ T-celler i levern. Den stora utmaningen inför framtiden är att uppnå ett långvarigt potent skydd mot heterolog CHMI och detta skulle kunna ske genom en ökad dos, en blandning av olika stammar eller med en mer infektiös immuniseringsstam. GAP som hämmas sent i utvecklingen i levern och som administreras genom direkt veninokulering är ett
framtida alternativ till RAS-vaccin och CPS-vaccin. Utvecklingen av ett vaccin med potent och långvarigt skydd mot heterolog CHMI hos malaria-naiva utgör dock endast början på det arbete som sedan kan leda till ett vaccin med potent skydd mot naturlig smitta hos malariaexponerade i endemiska områden.
REFERENSER
1. WHO, W.H.O. World Malaria Report 2018 [Internet]. WHO [uppdaterad 2018-11-19; citerad 2018-12-30] Hämtad från: https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2018/en/#Investments%20in%20malaria%20programmes%20and%20research
2. Tuteja R. Malaria - an overview. FEBS J. 2007;274(18):4670-9.
3. Rossati A, Bargiacchi O, Kroumova V, Zaramella M, Caputo A, Garavelli PL. Climate, environment and transmission of malaria. Infez Med. 2016;24(2):93-104.
4. Färnert A & Bronner U, 2009. Plasmodium knowlesi - den femte malarian. Läkartidningen 106: 1465-1469.
5. Breman JG. The ears of the hippopotamus: manifestations, determinants, and estimates of the malaria burden. Am J Trop Med Hyg. 2001;64(1-2 Suppl):1-11.
6. Janusinfo, Stockholms läns landsting; Hulting J, Askelöf S, Johansson M, Printz ES, Wistrand M, Åstrand P. Malaria [Internet]. Stockholm: Janusinfo, Stockholms läns landsting [uppdaterad 2019-01-22; citerad 2019-02-28] Hämtad från:
https://www.janusinfo.se/behandling/akutinternmedicin/infektionssjukdomar/infektionssjukdo mar/malaria.5.304d30c161295452456dcf.html
7. Folkhälsomyndigheten. Rekommendationer för malariaprofylax [Internet]. Stockholm: Folkhälsomyndigheten; 2015. Artikelnummer: 15143. [citerad 2019-02-28]. Hämtad från:
https://www.folkhalsomyndigheten.se/contentassets/adcb6c1fb1c44a4985cb50f6cea2a2b1/rek ommendationer-malariaprofylax-2015-15143.pdf
8. WHO, Malaria. Overview of malaria treatment [Internet]. WHO [uppdaterad 2018-01-18; citerad 2019-02-28] Hämtad från: https://www.who.int/malaria/areas/treatment/overview/en/ 9. Matuschewski K. Vaccines against malaria-still a long way to go. FEBS J.
2017;284(16):2560-8.
10. Rappuoli R, Aderem A. A 2020 vision for vaccines against HIV, tuberculosis and malaria. Nature. 2011;473(7348):463-9.
11.Cockburn IA, Seder RA. Malaria prevention: from immunological concepts to effective vaccines and protective antibodies. Nat Immunol. 2018;19(11):1199-211.
12. Vaughan AM, Kappe SHI. Genetically attenuated malaria parasites as vaccines. Expert Rev Vaccines. 2017;16(8):765-7.
13. Arama C, Troye-Blomberg M. The path of malaria vaccine development: challenges and perspectives. J Intern Med. 2014;275(5):456-66.
14. Mensah VA, Gueye A, Ndiaye M, Edwards NJ, Wright D, Anagnostou NA, et al. Safety, Immunogenicity and Efficacy of Prime-Boost Vaccination with ChAd63 and MVA Encoding
ME-TRAP against Plasmodium falciparum Infection in Adults in Senegal. PLoS One. 2016;11(12):e0167951.
15. Cohen J, Nussenzweig V, Nussenzweig R, Vekemans J, Leach A. From the
circumsporozoite protein to the RTS, S/AS candidate vaccine. Hum Vaccin. 2010;6(1):90-6. 16. Greenwood B. New tools for malaria control - using them wisely. J Infect. 2017;74 Suppl 1:S23-s6.
17. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet. 2015;386(9988):31-45.
18. Olotu A, Fegan G, Wambua J, Nyangweso G, Leach A, Lievens M, et al. Seven-Year Efficacy of RTS,S/AS01 Malaria Vaccine among Young African Children. N Engl J Med. 2016;374(26):2519-29.
19. WHO, Malaria. Q&A on the malaria vaccine implementation programme (MVIP) [Internet]. WHO [uppdaterad 2019-01; citerad 2019-02-28] Hämtad från
https://www.who.int/malaria/media/malaria-vaccine-implementation-qa/en/
20. Ellis RD, Sagara I, Doumbo O, Wu Y. Blood stage vaccines for Plasmodium falciparum: current status and the way forward. Hum Vaccin. 2010;6(8):627-34.
21. Douglas AD, Baldeviano GC, Lucas CM, Lugo-Roman LA, Crosnier C, Bartholdson SJ, et al. A PfRH5-based vaccine is efficacious against heterologous strain blood-stage
Plasmodium falciparum infection in aotus monkeys. Cell Host Microbe. 2015;17(1):130-9. 22. Ouattara A, Mu J, Takala-Harrison S, Saye R, Sagara I, Dicko A, et al. Lack of allele-specific efficacy of a bivalent AMA1 malaria vaccine. Malar J. 2010;9:175.
23. Srinivasan P, Baldeviano GC, Miura K, Diouf A, Ventocilla JA, Leiva KP, et al. A malaria vaccine protects Aotus monkeys against virulent Plasmodium falciparum infection. NPJ Vaccines. 2017;2.
24. Ogutu BR, Apollo OJ, McKinney D, Okoth W, Siangla J, Dubovsky F, et al. Blood stage malaria vaccine eliciting high antigen-specific antibody concentrations confers no protection to young children in Western Kenya. PLoS One. 2009;4(3):e4708.
25. Sirima SB, Mordmuller B, Milligan P, Ngoa UA, Kironde F, Atuguba F, et al. A phase 2b randomized, controlled trial of the efficacy of the GMZ2 malaria vaccine in African children. Vaccine. 2016;34(38):4536-42.
26. Chaturvedi N, Bharti PK, Tiwari A, Singh N. Strategies & recent development of transmission-blocking vaccines against Plasmodium falciparum. Indian J Med Res. 2016;143(6):696-711.
27. Talaat KR, Ellis RD, Hurd J, Hentrich A, Gabriel E, Hynes NA, et al. Safety and Immunogenicity of Pfs25-EPA/Alhydrogel(R), a Transmission Blocking Vaccine against
Plasmodium falciparum: An Open Label Study in Malaria Naive Adults. PLoS One. 2016;11(10):e0163144.
28. Ewer KJ, Sierra-Davidson K, Salman AM, Illingworth JJ, Draper SJ, Biswas S, et al. Progress with viral vectored malaria vaccines: A multi-stage approach involving "unnatural immunity". Vaccine. 2015;33(52):7444-51.
29. Chuang I, Sedegah M, Cicatelli S, Spring M, Polhemus M, Tamminga C, et al. DNA prime/Adenovirus boost malaria vaccine encoding P. falciparum CSP and AMA1 induces sterile protection associated with cell-mediated immunity. PLoS One. 2013;8(2):e55571. 30.Ogwang C, Kimani D, Edwards NJ, Roberts R, Mwacharo J, Bowyer G, et al. Prime-boost vaccination with chimpanzee adenovirus and modified vaccinia Ankara encoding TRAP provides partial protection against Plasmodium falciparum infection in Kenyan adults. Sci Transl Med. 2015;7(286):286re5.
31. Tarun AS, Peng X, Dumpit RF, Ogata Y, Silva-Rivera H, Camargo N, et al. A combined transcriptome and proteome survey of malaria parasite liver stages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(1):305-10.
32. Bijker EM, Borrmann S, Kappe SH, Mordmuller B, Sack BK, Khan SM. Novel
approaches to whole sporozoite vaccination against malaria. Vaccine. 2015;33(52):7462-8.
33. Butler NS, Schmidt NW, Vaughan AM, Aly AS, Kappe SH, Harty JT. Superior
antimalarial immunity after vaccination with late liver stage-arresting genetically attenuated parasites. Cell Host Microbe. 2011;9(6):451-62.
34. Annoura T, van Schaijk BC, Ploemen IH, Sajid M, Lin JW, Vos MW, et al. Two Plasmodium 6-Cys family-related proteins have distinct and critical roles in liver-stage development. Faseb J. 2014;28(5):2158-70.
35. van Schaijk BC, Ploemen IH, Annoura T, Vos MW, Foquet L, van Gemert GJ, et al. A genetically attenuated malaria vaccine candidate based on P. falciparum b9/slarp gene-deficient sporozoites. Elife. 2014;3.
36. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and molecular immunology. Eigth Edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2015.
37. Slifka MK, Antia R, Whitmire JK, Ahmed R. Humoral immunity due to long-lived plasma cells. Immunity. 1998;8(3):363-72.
38. Dups JN, Pepper M, Cockburn IA. Antibody and B cell responses to Plasmodium sporozoites. Front Microbiol. 2014;5:625.
39. Teo A, Feng G, Brown GV, Beeson JG, Rogerson SJ. Functional Antibodies and Protection against Blood-stage Malaria. Trends Parasitol. 2016;32(11):887-98.
40. Li S, Rodrigues M, Rodriguez D, Rodriguez JR, Esteban M, Palese P, et al. Priming with recombinant influenza virus followed by administration of recombinant vaccinia virus induces CD8+ T-cell-mediated protective immunity against malaria. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(11):5214-8.
41. Kazmin D, Nakaya HI, Lee EK, Johnson MJ, van der Most R, van den Berg RA, et al. Systems analysis of protective immune responses to RTS,S malaria vaccination in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(9):2425-30.
42. White MT, Verity R, Griffin JT, Asante KP, Owusu-Agyei S, Greenwood B, et al.
Immunogenicity of the RTS,S/AS01 malaria vaccine and implications for duration of vaccine efficacy: secondary analysis of data from a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2015;15(12):1450-8.
43. Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM, Corcoran LM. The generation of antibody-secreting plasma cells. Nat Rev Immunol. 2015;15(3):160-71.
44.Bull PC, Buckee CO, Kyes S, Kortok MM, Thathy V, Guyah B, et al. Plasmodium
falciparum antigenic variation. Mapping mosaic var gene sequences onto a network of shared, highly polymorphic sequence blocks. Mol Microbiol. 2008;68(6):1519-34.
45.Cowman AF, Berry D, Baum J. The cellular and molecular basis for malaria parasite invasion of the human red blood cell. J Cell Biol. 2012;198(6):961-71.
46. Kappe SH, Gardner MJ, Brown SM, Ross J, Matuschewski K, Ribeiro JM, et al. Exploring the transcriptome of the malaria sporozoite stage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(17):9895-900.
47. Doll KL, Harty JT. Correlates of protective immunity following whole sporozoite vaccination against malaria. Immunol Res. 2014;59(1-3):166-76.
48. Cockburn IA, Tse SW, Zavala F. CD8+ T cells eliminate liver-stage Plasmodium berghei parasites without detectable bystander effect. Infect Immun. 2014;82(4):1460-4.
49. Tsuji M, Mombaerts P, Lefrancois L, Nussenzweig RS, Zavala F, Tonegawa S. Gamma delta T cells contribute to immunity against the liver stages of malaria in alpha beta T-cell-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(1):345-9.
50. Fernandez-Ruiz D, Ng WY, Holz LE, Ma JZ, Zaid A, Wong YC, et al. Liver-Resident Memory CD8(+) T Cells Form a Front-Line Defense against Malaria Liver-Stage Infection. Immunity. 2016;45(4):889-902.
51. Trape JF, Rogier C, Konate L, Diagne N, Bouganali H, Canque B, et al. The Dielmo project: a longitudinal study of natural malaria infection and the mechanisms of protective immunity in a community living in a holoendemic area of Senegal. Am J Trop Med Hyg. 1994;51(2):123-37.
52.Langhorne J, Ndungu FM, Sponaas AM, Marsh K. Immunity to malaria: more questions than answers. Nat Immunol. 2008;9(7):725-32.
53. Chan JA, Howell KB, Reiling L, Ataide R, Mackintosh CL, Fowkes FJ, et al. Targets of antibodies against Plasmodium falciparum-infected erythrocytes in malaria immunity. J Clin Invest. 2012;122(9):3227-38.
54. Sissoko MS, Healy SA, Katile A, Omaswa F, Zaidi I, Gabriel EE, et al. Safety and efficacy of PfSPZ Vaccine against Plasmodium falciparum via direct venous inoculation in healthy malaria-exposed adults in Mali: a randomised, double-blind phase 1 trial. Lancet Infect Dis. 2017;17(5):498-509.
55. Keitany GJ, Kim KS, Krishnamurty AT, Hondowicz BD, Hahn WO, Dambrauskas N, et al. Blood Stage Malaria Disrupts Humoral Immunity to the Pre-erythrocytic Stage
Circumsporozoite Protein. Cell Rep. 2016;17(12):3193-205.
56. Ryg-Cornejo V, Ioannidis LJ, Ly A, Chiu CY, Tellier J, Hill DL, et al. Severe Malaria Infections Impair Germinal Center Responses by Inhibiting T Follicular Helper Cell Differentiation. Cell Rep. 2016;14(1):68-81.
57. Kurup SP, Obeng-Adjei N, Anthony SM, Traore B, Doumbo OK, Butler NS, et al. Regulatory T cells impede acute and long-term immunity to blood-stage malaria through CTLA-4. Nat Med. 2017;23(10):1220-5.
58. Nationalencyklopedin. Blodutstryk [Internet]. NE Nationalencyklopedin AB [citerad 2019-04-29]. Hämtad från
https://www.ne.se/uppslagsverk/encyklopedi/l%C3%A5ng/blodutstryk
59. Wikipedia-bidragsgivare. Polymeraskedjereaktion [Internet]. Wikipedia [uppdaterad 2018-03-06; citerad 2019-04-29]. Hämtad från
https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Polymeraskedjereaktion&oldid=42560529
60. Wikipedia-bidragsgivare. Enzymkopplad immunadsorberande analys [Internet]. Wikipedia [uppdaterad 2018-02-07; citerad 2019-04-29]. Hämtad från
https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Enzymkopplad_immunadsorberande_analys&oldi d=42442467
61. Wikipedia-contributors. Immunofluorescence [Internet]. Wikipedia, The Free Encyclopedia 2004 [uppdaterad 2019-02-21; citerad 2019-04-29]. Hämtad från
https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Immunofluorescence&oldid=884422141
62. Seder RA, Chang LJ, Enama ME, Zephir KL, Sarwar UN, Gordon IJ, et al. Protection against malaria by intravenous immunization with a nonreplicating sporozoite vaccine. Science. 2013;341(6152):1359-65.
63. Ishizuka AS, Lyke KE, DeZure A, Berry AA, Richie TL, Mendoza FH, et al. Protection against malaria at 1 year and immune correlates following PfSPZ vaccination. Nat Med. 2016;22(6):614-23.
64. Wikipedia-contributors. Peripheral blood mononuclear cell [Internet]. Wikipedia, The Free Encyclopedia 2005 [uppdaterad 2018-01-22; citerad 2019-04-29]. Hämtad från
https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Peripheral_blood_mononuclear_cell&oldid=82169 4431
65. Wikipedia-contributors. ELISpot [Internet]. Wikipedia, The Free Encyclopedia 2018 [uppdaterad 2019-04-18; citerad 2019-04-29]. Hämtad från
https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ELISpot&oldid=893078802
66. Schats R, Bijker EM, van Gemert GJ, Graumans W, van de Vegte-Bolmer M, van Lieshout L, et al. Heterologous Protection against Malaria after Immunization with Plasmodium falciparum Sporozoites. PLoS One. 2015;10(5):e0124243.
67. Lyke KE, Ishizuka AS, Berry AA, Chakravarty S, DeZure A, Enama ME, et al.
Attenuated PfSPZ Vaccine induces strain-transcending T cells and durable protection against heterologous controlled human malaria infection. Proc Natl Acad Sci U S A.
2017;114(10):2711-6.
68. Walk J, Reuling IJ, Behet MC, Meerstein-Kessel L, Graumans W, van Gemert GJ, et al. Modest heterologous protection after Plasmodium falciparum sporozoite immunization: a double-blind randomized controlled clinical trial. BMC Med. 2017;15(1):168.
69. Mordmuller B, Surat G, Lagler H, Chakravarty S, Ishizuka AS, Lalremruata A, et al. Sterile protection against human malaria by chemoattenuated PfSPZ vaccine. Nature. 2017;542(7642):445-9.
70. Bijker EM, Bastiaens GJ, Teirlinck AC, van Gemert GJ, Graumans W, van de Vegte-Bolmer M, et al. Protection against malaria after immunization by chloroquine prophylaxis and sporozoites is mediated by preerythrocytic immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(19):7862-7.
71. Guidance for Industry: Toxicity grading scale for healthy adult and adolescent volunteers enrolled in preventive vaccine clinical trials. Draft guidance [Internet]. U.S. Department of Health and Human Services: Food and Drug Administration: Center for Biologics Evaluation and Research; 2005. Hämtad från
https://health.ucdavis.edu/clinicaltrials/StudyTools/Documents/Vaccine_Toxicity_Grading_T able.pdf
72. Epstein JE, Tewari K, Lyke KE, Sim BK, Billingsley PF, Laurens MB, et al. Live attenuated malaria vaccine designed to protect through hepatic CD8(+) T cell immunity. Science. 2011;334(6055):475-80.
73. Hickey BW, Lumsden JM, Reyes S, Sedegah M, Hollingdale MR, Freilich DA, et al. Mosquito bite immunization with radiation-attenuated Plasmodium falciparum sporozoites: safety, tolerability, protective efficacy and humoral immunogenicity. Malar J.
2016;15(1):377.
74. Epstein JE, Paolino KM, Richie TL, Sedegah M, Singer A, Ruben AJ, et al. Protection against Plasmodium falciparum malaria by PfSPZ Vaccine. JCI Insight. 2017;2(1):e89154. 75. Roestenberg M, McCall M, Hopman J, Wiersma J, Luty AJ, van Gemert GJ, et al. Protection against a malaria challenge by sporozoite inoculation. N Engl J Med. 2009;361(5):468-77.
76. Bijker EM, Schats R, Obiero JM, Behet MC, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Sporozoite immunization of human volunteers under mefloquine prophylaxis is safe, immunogenic and protective: a double-blind randomized controlled clinical trial. PLoS One. 2014;9(11):e112910.
77. Bijker EM, Teirlinck AC, Schats R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, van Lieshout L, et al. Cytotoxic markers associate with protection against malaria in human volunteers immunized with Plasmodium falciparum sporozoites. J Infect Dis.
2014;210(10):1605-15.
78. Bastiaens GJ, van Meer MP, Scholzen A, Obiero JM, Vatanshenassan M, van Grinsven T, et al. Safety, Immunogenicity, and Protective Efficacy of Intradermal Immunization with Aseptic, Purified, Cryopreserved Plasmodium falciparum Sporozoites in Volunteers Under Chloroquine Prophylaxis: A Randomized Controlled Trial. Am J Trop Med Hyg.
2016;94(3):663-73.
79. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården och insatser i socialtjänsten. En handbok [Internet]. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2017. Kapitel 6, Kvalitetsgranskning av studier; 43-58. Hämtad från
https://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/sbushandbok.pdf
80. Wikipedia-contributors. Sanaria [Internet]. Wikipedia, The Free Encyclopedia 2015 [uppdaterad 2019-01-28; citerad 2019-04-29]. Hämtad från
https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sanaria&oldid=880649383
81. Wikipedia-bidragsgivare. Glaxo Smith Kline [Internet]. Wikipedia [uppdaterad 2018-08-29; citerad 2019-04-29]. Hämtad från
https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Glaxo_Smith_Kline&oldid=43495196
82. Hoffman SL, Goh LM, Luke TC, Schneider I, Le TP, Doolan DL, et al. Protection of humans against malaria by immunization with radiation-attenuated Plasmodium falciparum sporozoites. J Infect Dis. 2002;185(8):1155-64.
83. Roestenberg M, Teirlinck AC, McCall MB, Teelen K, Makamdop KN, Wiersma J, et al. Long-term protection against malaria after experimental sporozoite inoculation: an open-label follow-up study. Lancet. 2011;377(9779):1770-6.
84. Jongo SA, Shekalaghe SA, Church LWP, Ruben AJ, Schindler T, Zenklusen I, et al. Safety, Immunogenicity, and Protective Efficacy against Controlled Human Malaria Infection of Plasmodium falciparum Sporozoite Vaccine in Tanzanian Adults. Am J Trop Med Hyg. 2018;99(2):338-49.
85. Nahrendorf W, Scholzen A, Bijker EM, Teirlinck AC, Bastiaens GJ, Schats R, et al. Memory B-cell and antibody responses induced by Plasmodium falciparum sporozoite immunization. J Infect Dis. 2014;210(12):1981-90.
86. Mpina M, Maurice NJ, Yajima M, Slichter CK, Miller HW, Dutta M, et al. Controlled