Heart failure in RA

In Study IV, we reported an increased risk of HF regardless of the presence of IHD that could not be explained by CVDs or other conditions. There was no increased risk of HF prior to RA-onset, but it emerged rapidly after RA-onset and was associated with high inflammatory and disease activity. The early risk increase and the impact of high inflammatory activity was most pronounced for nonischemic HF. Since patients with RA more frequently develop IHD, the increased risk of ischemic HF is perhaps not surprising. However, the increased risk of nonischemic HF in our study is a novel finding. An association between inflammation and HF has been described as several studies have reported elevated inflammatory biomarkers in patients with HF. Whether there is a causal relationship between inflammation and HF is however not established. Our findings where the HF-risk developed first after RA-onset and was affected by high inflammatory activity, which was most pronounced for nonischemic HF do however support the hypothesis of a causal relationship between inflammation

mediators on the myocardium. For example, various cytokines, such as TNF-α, which is also involved in the pathogenesis of RA, is associated with impaired myocardial contractility in septicaemia.¹⁷⁰ Inflammation also leads to reduced cardiomyocyte contractility and induces hypertrophic and fibrotic response in the myocardium which could lead to development of HF.²⁰⁶

Given the rapid increase of HF after RA-onset it is important to consider other potential risk factors, such as RA-related pharmacotherapies. In fact, we noted a strong association between usage of corticosteroids, which is common in the initial treatment of RA in Sweden, and the risk of nonischemic HF. Since it is the patients with high inflammatory and disease activity that are treated with corticosteroids, the observed association between corticosteroids and nonischemic HF might reflect inflammatory activity rather than the drug itself. However, the finding is a reason for concern. Treatment with the biologic drugs TNF-α antagonists in patients with HF has previously been a concern due to the elevated levels of TNF-α in individuals with HF.

However, treatment with TNF-α antagonists in patients with HF, but without overt autoimmune disease, has shown no beneficial or harmful effect in severe HF.²⁰⁷ Likewise, a study of RA-patients found no increased risk of HF among patients with TNF-α antagonists compared to traditional DMARDs.²⁰⁸ Furthermore, it has been hypothesized that TNF-α antagonists in RA can exert positive effects of cardiac function and disease biomarkers in HF.^{209, 210}

RF-positivity was associated with a greater risk of in particular ischemic HF in our study. Since RF-positivity is associated with high inflammatory and disease activity it is unclear whether RF per se is a risk factor or if the finding rather reflects the inflammation. RF correlates with the occurrence of ACPAs, which we did not have access to data on in this study. Citrullinated proteins in the myocardial interstitium, which is associated with interstitial fibrosis, have however been found to be increased in patients with RA.²¹¹ Moreover, a recent study found that citrullination can impair the contractility of cardiomyocytes by reducing the myofilament Ca²⁺ sensitivity.⁵⁰ Hence, inflammatory mediated signals affecting the myocardium could be involved in the pathogenesis of HF in RA.

9 CONCLUSIONS

In this thesis, various clinical oriented research questions within the field of cardiovascular comorbidity in RA were explored. The results contribute to expanding the knowledge of CVD in RA, can be implemented in clinical practice, and may serve as point of departure for further investigations of the questions generated.

The specific conclusions of the four sub-studies are:

• Clinical markers of high inflammatory activity and high disease activity are

associated with an increased risk of acute coronary syndrome in patients with incident RA (Study I).

• Early treatment with DMARDs in incident RA is not associated with an increased risk of acute coronary syndrome (Study I).

• Rheumatoid factor and/or ACPA positivity per se is not associated with an increased ACS-risk in incident RA, whereas high levels of ACPA seem to be associated with an increased risk (Study I).

• Patients with RA suffer from, in terms of subtype, more severe acute coronary events, receive more invasive in-hospital interventions and suffer from more complications compared to non-RA patients (Study II).

• Patients with RA suffer from impaired short- and long-term outcomes in terms of mortality and recurrent events, which cannot readily be explained by underlying comorbidity or type of ACS (Studies II and III).

• When taking ACS subtypes into account, the usage of secondary preventive drugs is largely similar among patients with RA and ACS when compared to non-RA patients and ACS, and cannot therefore explain the poorer outcomes following ACS (Study III).

• Patients with RA are at increased risk of HF both in the presence and absence of IHD (Study IV).

• The risk of non-ischemic HF seems to develop rapid after RA-onset, whereas the risk of ischemic HF appears to develop more slowly (Study IV).

• Clinical markers of high inflammatory activity are associated with the increased risk of both ischemic and non-ischemic HF, but are most pronounced for the increased risk of non-ischemic HF in incident RA (Study IV).

10 SUGGESTIONS FOR FUTURE RESEARCH

The findings of each sub-study included in this thesis have raised several new questions, which will constitute the objectives of future studies, some of which are already planned and initiated, of CVD in RA.

In Study I, the association between high inflammatory activity and disease activity and the risk of ACS in patients with incident RA was the main finding. Seropositivity for ACPAs was borderline significant associated with ACS, and there seemed to be an association between high ACPA-levels and ACS. Since ACPAs are a fairly novel group of autoantibodies, including several fine-specific subtypes, only a few studies have investigated their role in CV pathogenesis, which remains to be determined. Certain fine-specific ACPAs have, however, been associated with endothelial dysfunction and overall atherosclerotic burden, for example. Hence, investigating the potential association between fine-specific ACPAs and ACS in RA and in the general population and their potential usefulness as a clinical predictor of CV events would be of interest.

Further exploration of the potential beneficial effect of other novel anti-inflammatory drugs could also confirm the results presented in the study.

In Study II, the patients with established RA suffered from more severe ACS and also a substantially increased risk of dying after these events compared with general population comparators. The increased short-term mortality risk remained after adjusting for type of ACS, indicating a different aetiology of the impaired short-term prognosis. Since the histopathological features of atherosclerosis are affected by inflammation, potentially the extent and composition of coronary artery atherosclerosis differ in patients with RA compared to non-RA patients, and this could explain the more severe ACS and also impaired short-term prognosis. Comparing angiographic patterns between the RA patients compared to the non-RA patients with ACS included in the study could further elucidate the findings and hopefully shed some new light on the observed differences in clinical ACS characteristics and outcomes.

In addition to the impaired short-term mortality, patients with RA are also at increased risk of long-term recurrence and mortality as presented in Study III. In the same study, usage of secondary preventive drugs was also assessed, but no apparent differences between RA and non-RA patients were identified and the usage of such drugs did not seem to explain the increased risk of developing additional acute coronary events or dying. Of course, these drugs are only one part of the secondary preventive strategies used following ACS. Other secondary preventive measurements include implementation of life-style-related implementations such as physical activity

planned further investigation of such additional factors, which hopefully will provide further insights into the area.

In Study IV we showed that the risk of HF is increased in RA independently of concomitant IHD, and that the risk increase is driven partly by inflammatory activity.

Despite the association between inflammation and heart failure, few studies have addressed the association between RA and HF. We plan to pursue the study of HF in RA with characterizing the clinical presentation and assessing outcomes.

11 POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING PÅ SVENSKA

Epidemiologi

Epidemiologi är ett forskningsfält där man kartlägger förekomsten av olika sjukdomar i en population samt studerar potentiella samband mellan olika exponeringar och sjukdomsförekomsten. I den här avhandlingen ingår 4 delstudier där vi använt registerbaserade källor, såsom nationella hälsoregister, och epidemiologisk metoder för att studera utvalda aspekter av sambandet mellan ledgångsreumatism och hjärtkärlsjukdom.

Ledgångsreumatism

Ledgångsreumatism, reumatoid artrit, är en kronisk reumatisk sjukdom som ungefär 0.7% av Sveriges befolkning beräknas leva med. Sjukdomen drabbar oftare kvinnor jämfört med män och debuterar vanligen mellan 45 och 60 år. Ledgångsreumatism kännetecknas av svullna och ömma leder till följd av förhöjd inflammatorisk aktivitet lokalt i lederna. Den inflammatoriska aktiviteten är även förhöjd generellt i blodet, vilket ger upphov till andra symptom såsom trötthet. Trots mycket omfattande forskning så är det fortfarande inte helt klarlagt vad som orsakar ledgångsreumatism, men det verkar som att både miljö- och ärftliga faktorer spelar roll och även att de samverkar. Sjukdomsbilden och symptomen vid ledgångsreumatism varierar mycket från person till person. Vissa patienter med ledgångsreumatism bildar autoantikroppar som kan upptäckas med hjälp av blodprov. Autoantikroppar är antikroppar som ‘attackerar’ kroppens egna vävnader och de patienter som bildar dessa drabbas oftare av en svårare sjukdomsform. Behandlingen vid ledgångsreumatism har utvecklats och förbättrats avsevärt de senaste decennierna och syftar till att dämpa den inflammatoriska aktiviteten och därmed göra patienten besvärsfri.

Ledgångsreumatism och hjärt- kärlsjukdom

Det är sedan länge känt att patienter med ledgångsreumatism löper en ökad risk att drabbas av andra sjukdomar och även har en ökad dödlighet. Framför allt så löper patienter med ledgångsreumatism en ökad risk för att drabbas av och dö i hjärtkärl-sjukdomar. I synnerhet har samsjukligheten med kranskärlssjukdom (kärlkramp eller hjärtinfarkt) blivit undersökt och risken att utveckla kranskärlssjukdom har visat sig vara påtagligt förhöjd vid ledgångsreumatism. Kranskärlssjukdom orsakas i sin tur av

åderförkalkningen till försämrat eller avstannat blodflöde vilket orsakar syrebrist i hjärtmuskulaturen. Detta yttrar sig antingen som kronisk kärlkramp eller som en akut hjärtinfarkt, som kan ha olika symptom och svårighetsgrad beroende på lokalisation av stoppet och hur utbredd syrebristen blir. Det har senaste tiden kunnat fastställas att inflammation är involverad i utvecklingen av åderförkalkning och även att inflammation bland annat påverkar hur stabila förändringarna blir, dvs. hur enkelt en propp kan lossna.

Studie I – Riskfaktorer för akut kranskärlssjukdom vis ledgångsreumatism

Det har visat sig att de traditionella riskfaktorerna för hjärtkärlsjukdom (rökning, fetma, diabetes, högt blodtryck och hypertoni) inte helt kan förklara riskökningen för hjärtkärlsjukdom bland patienter med ledgångsreumatism. Detta innebär att andra faktorer, åtminstone delvis, kan förklara utvecklingen av hjärtkärlsjukdom hos patienter med ledgångsreumatism. Då inflammatorisk aktivitet tycks vara en gemensam nämnare vid ledgångsreumatism och ateroskleros har olika markörer för inflammation utvärderats i flertalet studier som potentiella riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom vid ledgångsreumatism och det har visat sig att hög inflammatorisk aktivitet är en riskfaktor för utvecklingen av hjärtkärlsjukdom både i vanliga befolkningen och hos patienter med ledgångsreumatism. Man har även funnit samband mellan olika ärftliga faktorer och autoantikroppar och risken att utveckla hjärtkärlsjukdom vid ledgångsreumatism.

De flesta av tidigare studier som undersökt olika riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom vid ledgångsreumatism är delvis baserade på äldre populationer, vilket gör det svårt att veta vilken deras effekt är på mer nutida patient-underlag som behandlas på ett annat sätt. Dels är studierna även baserade på alla olika typer av hjärtkärlsjukdom (som förutom kranskärlssjukdom även kan innefatta bland annat stroke och hjärtsvikt), vilket gör det svårt att veta vilken effekt de har på respektive sjukdom. I delstudie I undersökte vi därför olika potentiella riskfaktorer för akut kranskärlssjukdom vid ledgångsreumatism. Vi genomförde en så kallad fall-kontroll studie baserad på 138 fall och 624 kontroller. Fallen utgjordes av patienter med ledgångsreumatism som utvecklat akut kranskärlssjukdom medan kontrollerna var patienter med ledgångsreumatism som inte utvecklat akut kranskärlssjukdom. Information om de olika riskfaktorerna insamlades från befintliga register-källor och medicinska journaler och jämfördes därefter mellan fall och kontroller. Det visade sig bland annat att hög inflammatorisk aktivitet och sjukdomsaktivitet redan under första året efter insjuknande i ledgångsreumatism var associerat med risk för akut kranskärlssjukdom. Likaså var höga nivåer av en utav autoantikropparna associerat med risk för akut kranskärlssjukdom. Våra resultat understryker

förhindra utvecklingen av andra sjukdomstillstånd såsom akut kranskärlssjukdom.

Studie II - Allvarlighetsgrad och prognos efter akut kranskärlssjukdom

Risken för patienter med ledgångsreumatism att drabbas av akut kranskärlssjukdom tycks således delvis drivas av andra faktorer än de traditionella riskfaktorerna.

Eftersom inflammation påverkar både utbredningen och kompositionen av kärlförändringar är det möjligt att själva sjukdomsbilden vid akut kranskärlssjukdom skiljer sig åt hos patienter med ledgångsreumatism jämfört med patienter utan. Det finns även studier som påvisat att inflammatorisk aktivitet är förknippad med försämrad prognos efter akut kranskärlssjukdom. Om patienter med ledgångsreumatism faktiskt löper en ökad risk att drabbas av svårare kranskärlssjukdom så kan detta motivera en annan typ av klinisk handläggning och uppföljning. I studie II och III undersökte vi därför om akut kranskärlssjukdom skiljer sig åt avseende symptom, svårighetsgrad och behandling hos patienter med ledgångsreumatism jämfört med patienter utan ledgångsreumatism.

Vidare så undersökte vi även om det fans någon skillnad i dödlighet och risken att drabbas av upprepade insjuknanden. Vi jämförde patienter med ledgångsreumatism som drabbats av akut kranskärlssjukdom med patienter utan ledgångsreumatism som drabbats av akut kranskärlssjukdom mellan 2007 och 2010.

För dessa individer inhämtades data på sjukdomsbilden in från ett så kallat kvalitetsregister som innehåller information om hjärt-intensivvård. Individerna följdes även i det nationella patientregistret och dödsregistret för att identifiera de som dött eller utvecklat ytterligare episoder av akut kranskärlssjukdom. Våra resultat indikerar att patienter med ledgångsreumatism faktiskt drabbas av allvarligare akut kranskärlssjukdom jämfört med patienterna utan ledgångsreumatism. Vidare så löpte patienterna med ledgångsreumatism i vår studie en ökad risk för att dö och utveckla upprepade insjuknanden i akut kranskärlssjukdom både på kort- och lång sikt. Dessa resultat uppmanar till att ledgångsreumatism bör uppmärksammas som en riskfaktor för att utveckla svåra typer av kranskärlssjukdom och försämrad prognos därefter.

Studie III – Förebyggande läkemedelsbehandling efter akut kranskärlssjukdom

Efter en akut kranskärlshändelse behandlas patienter med en kombination av läkemedel som förebygger ett återinsjuknande. En sämre användning av dessa läkemedel hos patienter med ledgångsreumatism skulle eventuellt kunna förklara den sämre långtidsprognosen som vi såg i studie III. I studie III så använde vi oss därför av läkemedelsregistret och tittade även på användningen av dessa läkemedel

skillnader i användningen av förebyggande läkemedel mellan patienterna med ledgångsreumatism och de utan och kunde därmed inte heller förklara den försämrade prognosen med hjälp av detta.

Studie IV – Hjärtsvikt vid ledgångsreumatism

Hjärtsvikt är en annan typ av hjärtkärlsjukdom som innebär att hjärtats pumpförmåga är nedsatt till följd av påverkan på hjärtmuskulaturen. Högt blodtryck och kranskärlssjukdom är de vanligaste orsakerna till hjärtsvikt i västvärlden, men det finns många fler. Nyligen har man även funnit att det finns ett samband mellan inflammation och hjärtsvikt, men det är oklart om det är ett orsakssamband. Eftersom ledgångsreumatism är förknippat med kranskärlssjukdom är det inte förvånande att patienter med ledgångsreumatism även löper en ökad risk att drabbas av hjärtsvikt.

Hjärtsvikt vid ledgångsreumatism har dock inte blivit undersökt i samma utsträckning som kranskärlssjukdom och det är oklart om ledgångsreumatism är förknippat med hjärtsvikt oberoende av kranskärlssjukdom. Målet med studie IV var att utvärdera den relativa risken för hjärtsvikt vid ledgångsreumatism. Vi utvärderade både risken för hjärtsvikt orsakad av kranskärlssjukdom och hjärtsvikt som inte orsakats av kranskärlssjukdom. Vidare så undersökte vi också hur bland annat inflammatorisk aktivitet påverkar risken att utveckla hjärtsvikt vid ledgångsreumatism. Vi fann att patienterna med ledgångsreumatism i vår studie löpte en ökad risk att drabbas av bägge typerna av hjärtsvikt.

Riskökningen inträffade tidigt efter insjuknande i ledgångsreumatism. Vidare så var hög inflammatorisk aktivitet och andra mått på hög sjukdomsaktivitet associerat med utvecklingen av hjärtsvikt och mer uttalad för hjärtsvikt som inte orsakats av kranskärlssjukdom. Resultaten indikerar att inflammationen vid ledgångsreumatism driver utvecklingen av hjärtsvikt inte enbart via kranskärlssjukdom utan även via andra mekanismer. Resultaten manar även till att tecken på hjärtsvikt bör uppmärksammas hos patienter som nyligen insjuknat i ledgångsreumatism.

12 ACKNOWLEDGEMENTS

There is a famous African proverb saying ‘It takes a whole village to raise a child’. Well, it takes at least a whole village to guide a PhD-student through life as a doctoral student and I consider myself very fortunate to have all of you in my life.

I would especially like to thank:

Professor Johan Askling, my brilliant main supervisor, for introducing me to the world of research and for generously sharing your time and impressive knowledge of the epidemiological research field. Thank you for investing in me, for the endless support during the last years and for your never-ending patience with my time-optimism and other peculiarities. It is a privilege learning from you!

My co-supervisors. Thomas Frisell, for always keeping your door open & being ready to answer any sort of questions. Your passion for science is contagious and your vast knowledge of epidemiology is impressive. You have sometimes made me confused at a higher level, but I have truly learned a lot from you. Marie Holmqvist, for convincing me of the appeal of research in the beginning when I had doubts and for all support and valuable input on everything I have done during these years. Solveig Wållberg-Jonsson, for sharing your impressive knowledge of my research field, your critical appraisal and encouraging words throughout my PhD-period.

My external mentor Agneta Nordenskjöld, for encouraging words and support during these years!

My co-authors Tomas Jernberg, Lars Lund, Daniel Andersson, Lars Alfredsson, Göran Tornling and Fredrik Nyberg. I am grateful for the generous contribution with your time and expertise

All fellow-PhD students and other employees at the Clinical epidemiology unit. Thank you for the inspirational and stimulating work environment. Especially, all in my expanding research-group!

All other dear colleges and friends.

My extended family - all of you. Especially: Pepe – Buelo, for always being prepared to babysit. My dear svärmor Mia, for constantly being ‘on-call’, helping out, giving pep talks and reminding me of forthcoming celebration!

My dearest sister Tindra, for being you. Your determination and will power is contagious. There is no doubt you will succeed with everything you set out to do! My beloved parents, Christer & Carola, for your unconditional love and support

throughout life. For always believing in me and cheering me on. And for constantly reminding me of what truly matters in life, I love you!

Mormor, always with me. For everything.

My family. Lillasyster Noomi, my latest love. For keeping me company during the entire process of writing this book. You are nothing else than pure happiness!

‘Mammas älskling’ Dante, the most enchanting person I have ever met. You truly amaze and inspire me every day. Last, but everything else than least, Ivan. I genuinely dislike clichés, but you are doubtlessly my best friend and the love of my life. Thank you for putting up with all my peculiarities and for constantly being ready to compromise and rearrange when I am making completely unrealistic plans. This book would not exist without you. I love you.