en kombination mellan ipilimumab plus nivolumab. OS var co-primär utfallsvariabel i denna studie, men inget resultat rapporterades på OS. Dock rapporteras OS i studie 4 (45) som är en uppföljning av studie 3.
Den totala överlevnanden mellan de tre grupperna i studie 4 (45) var högst i ipilimumb plus nivolumabgruppen och lägst i ipilimumabgruppen. Det var 45% patienter i
ipilimumabgruppen som levde efter två års uppföljning, 59% i nivolumabgruppen och 64% i kombinationsgruppen. Efter tre års uppföljning minskade OS och antal patienter som fortfarande levde var 34% i ipilimumbaggruppen, 52% i nivolumabgruppen och 58% i kombinationsgruppen. Även denna studie stödjer ipilimumabs effekt i
kombination med en PD-1-hämmare som ger en längre OS hos patienterna med malignt melanom. Allvarliga biverkningar rapporterades mest i kombinationsgruppen 59% och minst i ipilimumabgruppen 28%. Det var samma typ av biverkningar som i andra studier.
I studie 5 (46) jämförs ipilimumab ensamt med en annan PD-1-hämmare,
pembrolizumab. Det längsta OS efter ett års uppföljning rapporterades i guppen där pembrolizumab administrerades varannan vecka, därefter pembrolizumab var 3:e vecka och sist ipilimumab ensamt. OS var 74,1%, 68,4% respektive 58,2%. Behandlingen som administrerades oftare visade bättre resultat. Biverkningarna av grad III (allvarlig) och IV (livshotande) med PD-1-hämmaren pembrolizumab var mindre än med nivolumab jämfört med studierna 2-4 (43-45) och mindre än ipilimumab som monoterapi. Det registrerades 19,9% biverkningar i ipilimimumabgruppen, 13,3% i
biverkningar, 10,1% inträffade i pembrolizumabgruppen som administrerades var 3:e vecka.
Det sammanlagda resultatet från alla fem studierna med avseende på den totala överlevnaden hos patienter med malignt melanom har visat att ipilimumab har en bra effekt, men är signifikant mer effektivt i kombination med en PD-1-hämmare än ipilimumab som monoterapi. Effekten av ipilimumab i kombination med
pembrolizumab kan inte utvärderas i arbetet, eftersom studie 5 (46) undersökte
ipilimumab och pembrolizumab som monoterapi. Biverkningarna av grad III och IV för kombinationsgruppen var också fler jämfört med ipimimumab ensamt, se Tabell 9. Trots svåra biverkningar är kombinationsbehandling med nivolumab att rekommendera mot malignt melanom.
Svaret på frågeställningen är: Ipilimumab ger signifikant bättre totalöverlevnad i kombination med nivolumab jämfört med ipilimumab ensam.
Effekten på progressionsfri överlevnad
I alla studier kunde påvisas en förlängd progressionsfri överlevnad hos patienter med malignt melanom. I studie 1 (16) fanns det en statistiskt signifikant skillnad med avseende på recidivfri överlevnad hos patienter som behandlades med hög dos
ipilimumab jämfört med placebo. Efter fem års uppföljningstid hade 10 procentenheter fler patienter som administrerade ipilimumab recidivfri överlevnad jämfört med
placebo; 40,8% versus 30,3%. Det var betydligt mindre antal patienter i
ipilimumabgruppen som fick canceråterfall jäfmört med placebogruppen; n=194 versus n=250 och de som fick canceråterfall behandlades senare med anti PD-1 och CTLA-4 hämmare. I studie 2 (43) var PFS den sekundära utfallsvariabeln. Behandlingen mellan ipilimumab plus nivolumab i denna studie visade en signifikant längre PFS jämfört med iplilimumab som monoterapi. Efter två års uppföljningstid fanns det 51,3% patienter vars sjukdom inte har försämrats. Dessa patienter behandlades med ipilimumab plus nivolumab. Utav patienter som behandlades enbart med ipilimumab var det 12% patienter som inte fått cancerprogression. På bekostnad av allvarliga, toxiska biverkningar förlängdes PFS i kombinationsgruppen, se Tabell 9.
Kombinationsbehandlingen i studie 3 (44) vissade också en signifikant längre PFS jämfört med ipilimumab ensamt. Mediantiden för PFS i kombinationsgruppen efter en uppföljningstid på 12,2-12,5 var 11,5 månader och i ipilimumabgruppen var det 2,9 månader samt 6,9 månader i nivolumabgruppen. Denna studie stratifierades ytterligare enligt BRAF-mutation och PD-L1-uttryck. Patienterna i subgruppen med muterat BRAF som behandlades med ipilimumab + nivolumab hade en median PFS på 11,7 månader. Det är ett viktigt resultat eftersom patienterna som behandlas med BRAF- och MEK-hämmare kan snabbt utveckla resistens mot dessa läkemedel. Utifrån dessa resultat, kan deduceras att alla patienter med malignt melanom oavsett BRAF-mutation kan dra nytta av kombinationsbehandlingen (ipilimumab + nivolumab). Patienterna med PD-L1 (negativ) tumöruttryck kan med fördel administrera ipilimumab i kombination med nivolumab eftersom median PFS var signifikant längre för kombinationsterapi 11,2 månader jämfört med ipilimumab ensamt 2,8 månader och nivolumab ensamt 5,3 månader. I PD-L1 (positiv) subgruppen fanns det ingen signifikant skillnad mellan kombinationsgruppen och nivolumabgruppen med avseende på PFS. Dock fanns det signifikant skillnad jämfört med ipilimumabgruppen; 14,0 månader i
ipilimumabgruppen. PD-L1-tumöruttryck kan därmed användas som biomarkör vid bestämning av behandling. Studie 4 (45) är en uppföljning av studie 3 (44) och presenterar i stort sett samma PFS-data. Resultatet från studie 5 (46), efter en 7,9 månaders medianuppföljning, visar att median PFS var 5,5 månader för patienter som fick pembrolizumab varannan vecka, jämfört med 2,8 månader för ipilimumab ensamt. Denna studie presenterar inte imilipimumab i kombination med pembrolizumab, utan jämför PFS baserat på monoterapi där pembrolizumab vissar en längre PFS jämfört med ipilibumab. Inga slutsatser kan dras angående ipilimumab i kombination med
pembrolizumab utifrån denna studie.
Ipilimumab har vissat en bättre effekt på PFS i kombination med nivolumab än monoterapi. På bekostnad av svårare, allvarliga biverkningar förlängs PFS hos
patienterna med malignt melanom. I fortsättningen skulle det vara intressant att jämföra ipilimumab i kombination med pembrolizumab.
Svaret på frågeställningen är: Ipilimumab i kombination med nivolumab ger en signifikant längre PFS hos patienter med malignt melanom.
SLUTSATSER
Slutsatsen som kan dras från de presenterade studierna är att tillägg av nivolumab till ipilimumab har gynnsam effekt och kan signifikant förbättra överlevnaden och förlänga PFS för patienter med malignt melanom. CTLA4-hämmare i kombination med en PD- 1-hämmare ger en ökad behandlingseffekt. Effekten av kombinationsbehandling var bättre men samtidigt orsakades allvarliga, toxiska biverkningar och i vissa fall även dödsfall.
Det krävs fortfarande mer forskning för att utveckla nya läkemedel och förbättra de befintliga för att erbjuda nya ckeckpointinhibitorer till patienter med malignt melanom som ger mindre biverkningar. Det är också viktigt att undersöka OS och PFS på en längre uppföljningstid, exempelvis på 10 år.
Tack
Jag vill främst ge min handledare Sven Tågerud, professor i farmakologi vid Linnéuniversitet, ett stort tack för professionell hjälp, stöd och vägledning under examensarbetets gång.
Slutligen vill jag även tacka Tomas, Nellie och William som har stöttat mig villkorslöst under hela min utbildning.
Växjö, 2020-03-13
REFERENSER
1. Brandberg Y, Hansson J, Ingvar C, Kiessling R, Månsson-Brahme E, Wennberg A-M, et al. MELANOM Sol, skugga och vår hud. Tryck & bind
Kristianstads Boktryckeri AB: Författarna och Karolinska Institutet University Press; 2008.
2. Cancerfonden. De vanligaste cancersjukdomarna [cited 2020 1 mars]. Available from:
https://www.cancerfonden.se/cancerfondsrapporten/statistik/cancersjukdomarna-som- drabbar-flest.
3. Socialstyrelsen. Hudcancer den cancerform som ökar mest 2020, januari [cited 2020 den 4 februari]. Available from: https://www.socialstyrelsen.se/om- socialstyrelsen/pressrum/press/hudcancer-den-cancerform-som-okar-mest/.
4. Boldeman C, Einhorn S. HUD I SOL Om malignt melanom - en tumör som kan förebyggas. Lagerblads tryckeri AB, Karlshamn: Cancerpreventiva enheten, Karolinska sjukhuset/LIC Förlag; 1991.
5. Gillå U. Medicin 1. 1:4 ed. Livonia Print, Lettland: Urban Gillå och Sanoma Utbildning AB; 2014.
6. Cancercentrum.se. Nationellt vårdprogram malignt melanom 2019 [cited 2020 22 februari]. Available from:
https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/diagnoser/hudmelanom/vardprogram/.
7. Lakartidningen.se. Ökad kunskap om familjärt melanom och de bakom- liggande generna [cited 2020 22 februari]. Available from:
http://www.lakartidningen.se/EditorialFiles/AM/%5BELAM%5D/ELAM.pdf.
8. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, et al. Essential Cell Biology. 4 ed: Garland Science, Taylor &Francis Group, LLC, an informa
business, 711 Third Avenue, New York, NY 10017, USA.; 2014.
9. Kumar V, Abbas AK, C.Aster J. Robbins Basic Pathology. 10 ed. Canada: Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier; 2018.
10. Beitner H. HUD praktika för allmänläkare. 1:1 ed. Eurographic Danmark A/S, Denmark: Studentlitteratur AB, Lund; 2014.
11. Cancercentrum. Malignt melanom. Nationellt vårdprogram 2019. [cited 2020 den 1 februari]. Available from:
https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/vardprogra m/nationellt-vardprogram-malignt-melanom.pdf.
12. Vahlquist A. Rorsmans Dermatologi Venereologi. 9:1 ed. Interak, Poland: Studentlitteratur AB, Lund; 2017.
13. Eberhard D. Stora Familje Läkarboken. Den kompletta moderna medicinska uppslagsboken. Stockholm: Bokförlaget Forum; 2003.
14. cancercentrum.se. Standardiserat vårdförlopp hudmelanom 2017 [cited 2020 22 februari]. Available from:
https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/diagnoser/hudmelanom/vardforlopp/. 15. Cancer.org. Melanoma Skin Cancer Stages [cited 2020 februari]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection- diagnosis-staging/melanoma-skin-cancer-stages.html.
16. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016;375(19):1845-55.
17. Fass.se. Dacarbazine medac [cited 2020 25 februari]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19971212000080#dosage.
18. Fass.se. Temozolomide Sandoz [cited 2020 25 februari]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20090204000092#dosage. 19. Norlen P, Erik L. Farmakologi. Tredje upplagan ed. AB FoL, editor. People Printing, 2018: Repro 8 AB, Stokholm; 2014.
20. Ny L. Malignt melanom 2019 [cited 2020 den 2 februari]. Available from: https://www.cancerfonden.se/om-cancer/cancersjukdomar/malignt-melanom.
21. Alltomcancer.fi. Cancerbehandlingarna 2014 [cited 2020 den 7 februari]. Available from: https://www.alltomcancer.fi/behandling-och-
rehabilitering/cancerbehandlingarna/.
22. Fredholm B. Basal Farmakologi. 1:1 ed. MediapoolPrint Syd AB Sweden: Studentliteratur AB Lund; 2014.
23. Fass.se. IntronA [cited 2020 25 februari]. Available from:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20000309000057#pharmacodyna mic.
24. ema.europa.eu. IntronA [cited 2020 25 februari]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/introna-epar-product- information_sv.pdf.
25. janusinfo.se. T alimogene laherparepvec (T - VEC , OncoVEX GM - CSF ) [cited 2020 25 februari]. Available from:
https://janusinfo.se/download/18.1dfa69ad1630328ad7c3908c/1535626617423/Talimog ene-laherparepvec-vid-melanom-tidig-bedomnigsrapport-150511.pdf.
26. Fass.se. Imlygic [cited 2020 25 februari]. Available from:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20141003000032#pharmacodyna mic.
27. Melanomföreningen. Om behandlingar [cited 2020 25 februari]. Available from: https://melanomforeningen.se/om-behandlingar/.
28. Fass.se. TAFINLAR [cited 2020 25 februari]. Available from:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20120728000015#pharmacodyna mic.
29. Fass.se. Mekinist [cited 2020 25 februari]. Available from:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20130212000025#dosage. 30. Nicolaysen G, Holck P. Anatomi och fysiologi. 1:1 ed. Dimograf, Polen: Studentlitteratur AB Lund; 2014.
31. Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 8 ed. Canada: Elsevier Saunders; 2015.
32. Graeber C, Kiessling R. GENOMBROTTET Immunterapi och jakten på en bot mot cancer. 1:1 ed. Sverige 2019: Svensk utgåva Natur & Kultur, Stockholm; 2019.
33. Lagerlund M. Ipilimumab (Yervoy) för behandling av avancerat (inoperabelt eller metastaserande) melanom hos vuxna som genomgått tidigare behandling. 2012 [cited 2020 den 7 februari]. Available from:
https://www.cancercentrum.se/globalassets/vara-
uppdrag/kunskapsstyrning/cancerlakemedel/sydost/regionala-
lakemedelsregiomer/ipilimumabbedomning-slutversion-hl-121011_tillagg_140505.pdf. 34. EMA. Yervoy ( ipilimumab ) Sammanfattning av Yervoy och varför det är godkänt inom EU 2019 [cited 2020 den 7 februari]. Available from:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/yervoy-epar-medicine- overview_sv.pdf.
35. Fass.se. YERVOY 2020 [cited 2020 den 7 februari]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20100702000071#side-effects.
36. Läkemedelsboken.se. OPDIVO 2019 [cited 2020 den 7 februari]. Available from:
https://lakemedelsboken.se/kapitel/onkologi/farmakologisk_behandling_av_maligna_tu morer.html?search=Nivolumab&iso=true&imo=true&nplId=20141009000029&id=j1_3 1.
37. Janusinfo.se. Opdivo ( nivolumab ) och Keytruda (pembrolizumab) för adjuvant behandling av melanom 2019 [cited 2020 den 7 februari]. Available from: https://janusinfo.se/download/18.601613601689513553446a0a/1554445295277/Nivolu mab-(Opdivo)-pembrolizumab-(Keytruda)-adjuvant-behandling-av-melanom-
190131.pdf.
38. EMA. 1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ [cited 2020 den 7 februari]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo- epar-product-information_sv.pdf.
39. Fass.se. OPDIVO [cited 2020 den 7 februari]. Available from:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20141009000029#side-effects. 40. Janusinfo.se. Pembrolizumab (Keytruda) för behandling av avancerat (inoperabel t eller metastaserande) malignt melanom hos patienter som
progredierat efter behandling med ipilimumab och BRAF - hämmare (om BRAF - mutation) [cited 2020 den 7 februari]. Available from:
https://janusinfo.se/download/18.1dfa69ad1630328ad7c5cd3/1535626616920/Pembroli zumab-vid-melanom-tidig-bedomningsrapport.pdf.
41. EMA. KEYTRUDA. PRODUKTRESUMÉ [cited 2020 den 7 februari]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-
information/keytruda-epar-product-information_sv.pdf.
42. Fass.se. KEYTRUDA 2019 [cited 2020 den 7 februari]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20150808000062#side-effects. 43. Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, Robert C, Grossmann KF, McDermott DF, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre,
randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1558-68.
44. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34.
45. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob JJ, Cowey CL, et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1345-56.
46. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med.
2015;372(26):2521-32.
47. Carlino MS, Long GV, Schadendorf D, Robert C, Ribas A, Richtig E, et al. Outcomes by line of therapy and programmed death ligand 1 expression in patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab or ipilimumab in KEYNOTE- 006: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2018;101:236-43.