2 Medicinskt underlag
2.4 Klinisk effekt och säkerhet
De studier som ligger till grund för marknadsgodkännande i Europa inkluderar två öppna fas II studier (ENB-002-08 och ENB-006-09) med var sin förlängningsstudie (ENB-003-08 och ENB-008-10) samt ytterligare en öppen enkelarmad studie (ENB-010-10). Dessa fem studier var alla fas II-studier och betecknas av företaget i ansökan till EMA som pivotala studier.
Därtill finns ytterligare en studie (ENB-009-10) som var en öppen parallellgruppsstudie se tabell 1 nedan.
I tabell 1 nedan beskrivs de kliniska studier som studerar effekt och säkerhet för asfotas alfa. I dessa studier har patienter med HPP i åldersspannet en dag upp till 66 år (vid respektive studiestart) inkluderats.
Dnr 1963/2020 5
Tabell 1 Sammanfattning över aktuella studier
Studie Studiedesign Jämförelsealternativ Studiepopulation Effektmått Utfall
ENB-006-09 / ENB-008-10
13 patienter mellan 5–12 år med infantil eller juvenil HPP inkluderades
Efter sex veckors behandling med asfotas alfa hade medel RGI-C förbättrats signifikant. Ytterligare förbättring inträffade efter sex månaders behandling och kvarstod under resterande
behandlingstid upp till fem år. Ingen patient försämrades med avseende på RGI-C. För de historiska kontrollerna visades ingen signifikant förändring avseende RGI-C under två år.
Medianaktiviteten för serum-ALP för behandlingsgruppen ökade i förhållande till baslinjen.
Signifikanta tillväxtökningar (medelvärde z-score) kunde observeras efter sex veckors behandling för vikt, efter 1,5 års behandling för längd respektive efter fem års behandling för BMI.
Resultatet av 6MWT3 förbättrades. Medianvärdet (%) för uppmätt sträcka/förväntad sträcka ökade från 61 procent vid baslinjen till 83 procent efter fem års behandling med asfotas alfa (p=0,0002).
158,1 veckor med perinatal- eller infantil HPP.
Varav 10 patienter sedan
inkluderades till
Medianpoängen uppmätt med RGI-C ökade vilket indikerar en substantiell och kontinuerlig läkning av rakitsymtom. Sju av elva patienter uppnådde en påtaglig läkning av hand och knäleder vid vecka 24 jämfört med studiestarten.
Medianpoängen utvärderat med RSS förbättrades också signifikant vid behandlingsvecka 24 och 48.
5 av 11 patienter visade märkbar ”catch-up” i längdtillväxt.
Vid baslinjen hade alla patienter, utom en, behov utav andningsstöd. Vid vecka 48 kunde sex av nio patienter andas själva utan andningsassistans, jämfört med en av 11 vid baslinjen.
3 6MWT = 6 minute walking test, uppmäter hur långt patienten kan gå under 6 minuter
Dnr 1963/2020 6
Studie Studiedesign Jämförelsealternativ Studiepopulation Effektmått Utfall
ENB-010-10
Öppen, multicenter, enkelarmad studie 48 månader
Inga 69 patienter i åldrar
mellan 0,3 – 72,2
Vid behandlingsmånad sex indikerade medianpoängen RGI-C en signifikant förbättring. Förbättringar av medianpoängen för RGI-C bibehölls under behandlingstiden.
Av de 65 % av patienterna som inte hade behov av assisterad andning vid baslinjen var det 38 patienter (84%) som klarade sig utan andningsassistans under studietiden.
Z-poäng4 för längd och vikt förbättrades generellt under studien.
Förändringen från baslinjen till det sista studiebesöket var signifikant för z-poäng för både längd och vikt.
38 av 45 patienter (84%) som inte fick andningsassistans vid baslinjen var fortsatt fria från andningsstöd under studietiden.
Kaplan-Meier estimatet för den ventilationsfria överlevnaden för dessa patienter var 84 procent vid år sex. För alla patienter i studien var Kaplan-Meier estimatet för total överlevnad 80 procent vid år sex. år (inklusive de första sex månaderna). baslinjen och vecka 24 för de grupper som
Medianförändringen av PLP och PPi från baslinjen till månad 6 var statistiskt signifikant för förändringen plasmakoncentrationen av PLP ( p=0,0285) men inte för PPi ( p=0,0715). Resultaten var likvärdiga mellan de båda grupperna som fått asfotas alfa.
Resultatet av 6MWT uppvisade stor individuell variation.
Medianandel (%) i förhållande till den förutsagda för den friska populationen förbättrades Ökningen från baslinjen var statistiskt signifikant vid månad sex, och efter ett upp till fem år.
4 Z-poäng = visar antalet standardavvikelser från medelvärdet av tillväxtkurvan. Ett Z-värde = 0 innebär medelvärdet, positiva z-värden indikerar ett positivt utfall. standardavvikelse jämfört åldersmatchade värden, dvs. jämnårig frisk av samma kön.
5 Biomarkör som är förhöjd vid HPP
Dnr 1963/2020 8 Kliniska studier
Studie ENB-006-09 och dess uppföljningsstudie ENB-008-10 [5, 6]
Metod
Studie ENB-006-09/ENB-008-10 var en öppen, randomiserad studie med historiska kontroller, vars syfte var att utvärdera säkerhet, effekt, farmakokinetik och farmakodynamik av asfotas alfa hos barn med HPP. ENB-006-09 var 24 veckor lång och tillsammans med uppföljningsstudien ENB-008-10 var uppföljningstiden totalt fem år.
13 patienter i åldrarna 5–12 år med infantil eller juvenil HPP inkluderades. Tolv patienter fullföljde studien och en avbröt (till följd av en sedan tidigare planerad elektiv skolioskirurgi).
Fem patienter uppvisade symtom på HPP med sjukdomsdebut före 6 månaders ålder och 8 patienter hade HPP med debut efter 6 månaders ålder. Åldersintervallet vid inklusion i studien var mellan 6 och 12 år och mellan 10 och 18 år vid avslut.
Under 24 veckor fick patienterna subkutan administrering av antingen 2 mg asfotas alfa per kg kroppsvikt tre gånger per vecka (n=6) eller 3 mg asfotas alfa per kg kroppsvikt tre gånger per vecka (n=7). Studien inkluderade 16 historiska kontroller med infantil eller juvenil HPP.
De patienter som inkluderades i förlängningsstudien (n=12) fick subkutana injektioner av asfotas alfa, initialt 3 mg per kg kroppsvikt per vecka vilket sedan ökades upp till 6 mg per kg kroppsvikt per vecka.
Figur 1 studiedesign ENB-006-09 och ENB-008-10 [5]
Benbiopsier från höftbenskammen togs före och efter behandling med asfotas alfa på tio patienter av ”per-protokollpopulationen”.
Studiens primära effektmått var förändringar av röntgenbilder. Röntgenläkare utvärderade patienternas röntgenbilder6 före och efter studiestart. Röntgenbildsförändringar bedömdes
6Tecken på röntgenbilderna som utvärderades: märkbar vidgning av fysen, metafysär förändring, oregelbundenhet i förkalkningszonen, metafysär uppklarning, metadiafysär skleros, osteopeni, ”popcorn”-förkalkning av metadiafysen, demineralisering av distala metafysen, transversalt subfysärt lucent band och radiolucenta områden.
Dnr 1963/2020 9 med poängskalan Radiographic Global Impression of Change, RGI-C7, vilken är specifikt framtagen för barn med HPP. RGI-C poäng uppskattades för hand- och knäleder. I studien jämfördes förändringen av RGI-C poäng för barn som behandlats med asfotas alfa med förändringen av RGI-C poäng för historiska kontroller. De historiska kontrollerna hämtades från samma kliniker som patienterna som fick asfotas alfa. Alla patienter (historiska kontroller och behandlade patienter) hade fått understödjande behandling enligt liknande kliniskt protokoll.
Studiens sekundära effektmått inkluderade bland annat mätningar av plasma PLP8, Pyridoxal fosfat, tillväxt, muskelstyrka, smärta, gångförmåga och uthållighet. Tillväxt utvärderades genom att mäta längd, vikt och huvudets omkrets vilket sedan jämfördes med standardiserade tillväxtkurvor9. Då tillväxtkurvor för barn med HPP saknas användes referensdata från ett representativt urval av friska barn.
Resultat
Studie ENB-006-09 och ENB-008-10
Elva pojkar och två flickor med infantil-, eller juvenil HPP inkluderades i studien. 31 procent av barnen hade kraniosynostos och nästan alla patienter hade nedsatt tillväxthastighet. De 16 historiska kontrollerna utgjordes av elva pojkar och fem flickor med infantil- eller juvenil HPP.
De historiska kontrollerna var något yngre än behandlingsgruppen, medelåldern för de historiska kontrollerna var 8,8 + 2,2 år jämfört med behandlingsgruppen 6,0+ 1,8 år, och de hade ett lägre medianvärde för serum ALP, alkaliskt fosfatas10, andra patientkaraktäristika bedömdes vara likvärdiga mellan grupperna.
Vid avslutad studie hade patienterna i den aktiva behandlingsarmen fått behandling med asfotas alfa under en mediantid över 76 månader (6,3 år) (1‑79 månader).
Effekterna av asfotas alfa vid röntgenundersökning med RGI-C
Efter sex veckors behandling med asfotas alfa hade medelpoängen för RGI-C förbättrats signifikant (+1,0 [0,0 ;+2,0; min, max]; p=0,001) jämfört med baslinjen se Figur 2. Ytterligare förbättring kunde observeras efter sex månaders behandling och kvarstod under resterande behandlingstid upp till fem år (+2,2 [+1,7, +2,7]; P =0,0005). Ingen patient fick en försämring av RGI-C poäng. För de historiska kontrollerna visades ingen signifikant förändring av RGI-C poäng under två år.
Patienter som hade en förändring av RGI-C poäng >+2 kategoriserades som responders. Enligt en responderanalys kunde nio av 13 patienter (69 %) kategoriseras som responders efter sex månaders behandling. Andelen responders i behandlingsgruppen fortsatte öka till 75 procent efter två års behandling, 88 procent efter tre år, och 92 procent efter fem år.
7RGI-C (Radiographic Global Impression of Change) bedömning: -3 = allvarlig försämring, -2 = måttlig försämring, -1 = minimal försämring, 0 = ingen förändring, +1 = minimal läkning, +2 = påtaglig läkning, +3 = fullständig eller nästan fullständig läkning.
8 Pyridoxal 5'-fosfat, PLP i serum är förhöjt vid HPP som ett resultat av låg ALP-aktivitet, PLP är den aktiva formen av vitamin B6. Utan defosforylering via ALP kan vitamin B6 inte passera in i centrala nervsystemet, vilket kan resultera i PLP-brist i centrala nervsystemet och tillhörande vitamin B6-relaterade kramper. De neurologiska symptomen kan även orsakas och förvärras av kraniosynostos och medföljande förhöjt intrakraniellt tryck.
9 Serie av percentilkurvor som illustrerar fördelning från Centers for Disease Control and Prevention (CDC) i USA.
10 Låg aktivitet av alkaliskt fosfatas (ALP) differentierar HPP från andra sjukdomar med liknande symtom. Serum-ALP är lågt vid HPP och används därför ofta som en biomarkör för att bekräfta sjukdom samt för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad.
Referensintervallet för normalpopulationen för serum ALP är 297–345 IE/l och är ålders- och könsberoende.
Dnr 1963/2020 10
Figur 2 Förändringar av RGI-C jämfört med historiska kontroller ENB 006-09/ENB 008-10 [5]
Serum ALP
Medianvärdet av ALP i serum för behandlingsgruppen vid baslinjen var 49 IE/l (min;max:27;68) men ökade snabbt. Efter fem års behandling kvarstod ett högre medianvärde 5747 IE/l (3039;9959.)
Benbiopsier
Tetracyklin administrerades som benmarkör i två tre-dagarskurer (med ett uppehåll på 14 dagar) innan benbiopsin gjordes. Benbiopsier från höftbenskammen gjordes med standardmetoder. För 10 patienter i per-protokollpopulationen (exklusive de patienter som fick oralt D-vitamin mellan studiestart och vecka 24) som genomgick en benbiopsi från höftbenskammen före och efter att ha fått asfotas alfa.
De histologiska analyserna av benbiopsierna visade följande resultat:
• Genomsnittlig tjocklek på nybildat ben (osteoidtjocklek 11) var 12,8 (SD 3,5) mikrometer vid studiestart och 9,5 (SD 5,1) mikrometer vecka 24
• Genomsnittlig osteoidvolym/benvolym var 11,8 (SD 5,9) procent vid studiestart och 8,6 (SD 7,2) procent vecka 24
• Genomsnittlig mineraliseringsfördröjningstid12 var 93 (SD 70) dagar vid studiestart och 119 (SD 225) dagar vecka 24.
Tillväxt
Tillväxtförändringar mättes med Z-poäng13. I behandlingsgruppen kunde den första signifikanta ökningen av z-poäng för vikt identifieras efter sex behandlingsveckor i förhållande till baslinjen. Den första signifikanta ökningen av z-poäng för längd identifierades efter 1,5 års
11 Osteoid = nybildat ben
12 Genomsnittlig mineraliseringsfördröjningstid= Tiden mellan benbildning och mineralisering av benen
13 Z-poäng= visar antalet standardavvikelser från medelvärdet av tillväxtkurvan. Ett Z-värde = 0 innebär medelvärdet, positiva z-värden indikerar ett positivt utfall. standardavvikelse jämfört åldersmatchade z-värden, dvs. jämnårig frisk av samma kön.
Dnr 1963/2020 11 behandling i förhållande till baslinjen. Z-poängen för BMI ökade signifikant i förhållande till baslinjen efter fem års behandling.
Övrigt
Innan påbörjad behandling hade behandlingsgruppen funktionsnedsättningar och nedsatt motorik. exempelvis hade nio av 13 patienter i behandlingsgruppen subnormal (<80 % av normal) 6MWT. Efter 5 års behandling hade sju av dessa nio uppnått och överträffat 80 procent av den förutsatta distansen (=+ 2 SD), vilket indikerar en normal mobilitet.
Medianvärdet ökande från 61 procent vid baslinjen och till 83 procent efter fem års behandling med asfotas alfa (p=0,0002). Se figur 3 nedan.
Figur 3 Andel (%) av predikterad sträcka uppmätt med 6MWT i förhållande till behandlingsduration.
P>0,0005 för skillnaden mellan varje tidpunkt jämfört med baslinjen [5].
Studie ENB-002-08 och dess uppföljningsstudie ENB-003-08 [4, 6]
Metod
Studie ENB-002-08/ENB-003-08 var en öppen, icke-randomiserad, icke-kontrollerad studie med syfte att utvärdera effekt och farmakologiska egenskaper av asfotas alfa hos barn, 36 månader eller yngre med perinatal eller infantil HPP. Alla patienter i studien behandlades med asfotas alfa under sex månader och kunde därefter inkluderas i den öppna förlängningsstudien.
Studien inkluderade patienter upp till tre års ålder, vilka hade uppvisat symtom på HPP före sex månaders ålder. För att inkluderas skulle patienterna bland annat ha en förhöjd nivå av PLP i plasma, radiologiska skelettsymtom som kunde relateras till hypofosfatasi, tillväxthämning, deformerad bröstkorg som ett symtom på rakit, pyridoxinrelaterade anfall, hyperkalcemi, kraniosynostos, nefrokalcinos14 eller behov av andningsassistans. Studien hade två primära effektmått det ena var förändringen av hypofosfatasins manifestationer, rakitsymtom inkluderat, från baslinjen till behandlingsvecka 48. Detta utvärderades med RGI-C. Studiens andra primära effektmåttet var bedömning av svårighetsgraden av rakitsymton genom att bedöma radiologiska avvikelser på hand- och knäleder bedömt med RSS15. Studien utvärderade även tillväxt, fysisk förmåga, andningskapacitet och överlevnad.
14 Nefrokalcinos = förkalkning av njurvävnaden vilket leder till nedsatt njurfunktion
15 Rickets Severity Scale, RSS, är en fastställd metod som bedömer hand- och knäleder baserat på mekanisk nötning, konkavitet och andel påverkade tillväxtplattor. Skattningen görs genom bedömning av röntgenbilder av den aktuella leden före och efter behandling. Högre poäng indikerar mer allvarlig sjukdom. Det är en 10-gradig skala utvecklad för Rakit, den utvärderar graden av nötning samt andelen påverkade tillväxtplattor. (10 poäng= allvarlig nötning, 0 poäng= ingen nötning).
Dnr 1963/2020 12 Studie ENB-002-08/ENB-003-08
Resultat [4, 6]
ENB-002-08 pågick i sex månader och förlängningsstudien i upp till 84 månader (inklusive de första sex månaderna). När studien avslutades hade patienterna fått behandling med en medianduration på över 79 månader (6,6 år) (1 till >84 månader). Till studien rekryterades elva patienter varav tio patienter sedan inkluderades till förlängningsstudien. Ålder vid inklusion i studien var i genomsnitt 59 veckor (2,9 – 158,1 veckor). Sju flickor och fyra pojkar inkluderades fem av dessa hade perinatal- och sex hade infantil HPP. Alla hade hämmad tillväxt, alla utom två patienter hade nefrokalcinos eller njurstenar, nivåerna av PLP i plasma var mellan två upp till 18 gånger den övre gränsen för referensvärdet.
Den första studieveckan gavs patienterna en intravenös infusion (2 mg/kg) följt av 1 mg/kg subkutant var tredje vecka de resterade 23 studieveckorna av ENB-002-08. Dosjusteringar kunde göras i händelse av viktförändringar, eller i frånvaro av effekt eller av säkerhetsskäl. I ENB-003-08 var dosen densamma som vid studievecka 24 i ENB-002-08. Dosen justerades sedan med avseende på viktförändringar var sjätte månad.
Effekterna av asfotas alfa mätt med röntgenundersökning
Medianpoängen uppmätt med RGI-C ökade med 2,0 poäng vid vecka 24 och 2,3 poäng vid vecka 48 (p= 0,004 för båda jämfört med baslinjen). Detta indikerar en substantiell och kontinuerlig läkning av rakitsymtom. Sju av elva patienter uppnådde en påtaglig läkning av hand och knäleder (+2 poäng RGI–C-skalan) vid vecka 24 jämfört med studiestarten.
Medianpoängen utvärderat med RSS förbättrades också signifikant, medianvärdet vid baslinjen var 9,5, vid behandlingsvecka 24 och 48 hade medianpoängen reducerats med 3,5 poäng (p=0,004) respektive 8,8 poäng (p=0,008).
Tillväxt
Fem av elva patienter visade märkbar ”catch-up” i längdtillväxt. Fluktuationer i längdtillväxt var märkbara och kan enligt produktresumé spegla den svårare formen av sjukdomen och den högre morbiditeten hos dessa yngre patienter i studien. Vid den sista bedömningen (n=10, varav nio hade fått minst 72 månaders behandling) var medianvärdet för förbättring av Z-poäng från studiestarten 1,93 för längd och 2,43 för vikt.
Övrigt
Vid baslinjen hade alla patienter, utom en, behov utav andningsassistans inom intervallen progressiv andningssvikt till total andningssvikt som kräver full mekanisk ventilation.
Andningsfunktionen minskade initialt under behandlingen för att senare förbättras för alla patienter i takt med förbättrad mineralisering av bröstkorgen vilket kunde påvisas vid behandlingsvecka 12. Vid vecka 48 kunde sex av nio patienter andas själva utan andningsassistans, jämfört med en av 11 vid baslinjen. Vid behandlingsvecka 48 fick en av patienterna syrgas via grimma, en patient behövde andningsassistans nattetid och en patient behövde fortsatt total andningsassistans.
Studie ENB-010-10 [7]
Metod
Studie ENB-010-10 var en öppen, multicenter, enkelarmad studie med 69 patienter upp till fem års ålder, vilka hade perinatal eller infantil HPP och där symtomen hade debuterat före 6 månader ålder.
Studiens syfte var att studera säkerhet och effekt och farmakokinetik av asfotas alfa hos barn under 5 år med HPP. Studiens inklusionskriterier var desamma som för ENB-002-08/ENB-003-08.
Dnr 1963/2020 13 Patienterna fick inledningsvis asfotas alfa subkutant i dosen 6 mg/kg per vecka under de första fyra veckorna. Dosen fördelades på sex eller tre administreringstillfällen per vecka.
Dosjusteringar var tillåtna på inrådan av investigatorn eller i samråd med den medicinska monitorn för att kompensera för säkerhet eller utebliven effekt.
Studiens primära effektmått är förändring av skelettmanifestationer av hypofosfatasin uppmätt med RGI-C vid behandlingsvecka 24 och 48. Studien utvärderade även RSS, tillväxt, fysisk förmåga, andningskapacitet, ventilationsfri överlevnad och total överlevnad.
Resultat
Medianåldern vid inklusion var 16 (0,3;72,2) månader och 48 procent var pojkar.
Genomsnittsåldern vid debut av tecken/symtom var 1,49 månader. 46 patienter hade andningssvikt eller en historik av tidigare behov av andningsassistans.
Nästan alla patienter (97%) startade på doseringen 6 mg asfotas alfa /kg/vecka. Doseringen ökades eller minskades till mellan 3 upp till 28 mg asfotas alfa /kg/ vecka för 25 procent av patienterna för att kompensera för förändringar av kroppsvikten, för att öka chansen för klinisk respons eller med anledning av biverkningar.
Effekterna av asfotas alfa mätt med röntgenundersökning
Vid behandlingsmånad sex indikerade medianpoängen RGI-C på en signifikant förbättring (+2,0 (-1,7, +3,0); p<0,0001; n=69). Majoriteten av patienterna (58%) bedömdes svara på behandlingen och för sex patienter (9%) uppmättes en RGI-C poäng på +3,0 vilket indikerar på komplett, eller nästa komplett utläkning av hopfosfatasirelaterade benmanifestationer. De resultaten som observerades efter sex månader behandling var konsistenta med resultaten vid år ett (+2,0 (-2,3, +3,0); p<0,0001; n=69) och 72 procent bedömdes svara på behandling.
Förbättringar av medianvärdet för RGI C bibehölls under behandlingen.
Effekt på andningsstatus
Av de 65 procent av patienterna som inte hade behov av assisterad andning vid baslinjen var det 38 patienter (84%) som klarade sig utan andningsassistans under studietiden. En patient fick syrgas vid år fyra och en patient fick CPAP vid månad sex. Tre patienter utvecklade behov av andningsstöd efter baslinjen. Av de 35 procent av patienterna som behövde andningsstöd vid baslinjen var det 11 procent som inte längre hade behov av andningsstöd vid det sista studiebesöket.
Tillväxt
Z-poäng för längd och vikt förbättrades generellt under studien. Förändringen från baslinjen till det sista studiebesöket var signifikant för z-poäng för både längd (p=0,0025) och vikt (p=0,0001).
Ventilationsfri överlevnad och total överlevnad
38 av 45 patienter (84%) som inte fick andningsassistans vid baslinjen var fortsatt ventilationsfria. För alla patienter i studien var Kaplan-Meier estimatet för total överlevnad 80 procent vid år sex.
Studie ENB-009-10 [6, 8, 9]
Studie ENB-009-10 var en öppen, randomiserad, parallellgruppsstudie som inkluderade patienter mellan 13-65 års ålder med infantil, juvenil eller adult HPP.
Studiens inklusionskriterier var:
• Ålder 13 till 65 år vid studiestart
• Samt en fastställd HPP-diagnos baserad på
- En nivå av ALP som låg under den normala för patientens ålder - En förhöjd PLP (minst två gånger övre gränsen för den normala) - Osteopeni eller osteomalaci påvisad med skelettröntgen
Dnr 1963/2020 14 19 patienter rekryterades till studien, 14 fullföljde och fem avbröt. Patienterna randomiserades till tre grupper se Figur 4:
- Kohort 1 (n=7) som fick dagliga subkutana injektioner med 0.3 mg asfotas alfa /kg (2.1 mg/kg/vecka totalt)
- Kohort 2 (n=6) som fick dagliga subkutana injektioner med 0,5 mg asfotas alfa /kg kroppsvikt (3,5 mg/kg/vecka totalt)
- Kontrollarmen (n=6) som inte fick aktiv behandling under de sex första månaderna av studien.
Figur 4 Studiedesign ENB-009-10 [9]
Vid avslutad studievecka 24 (6 månader) var alla patienter, inklusive de som var randomiserade till kontrollgruppen berättigade att delta i studiens öppna förlängningsfas i vilken alla patienter behandlades med dagliga subkutana injektioner med 0.5 mg/kg asfotas alfa (totalt 3.5 mg/kg/vecka) under 24 veckor, sedan behandlades alla patienter med 1 mg/kg/dag 6 dagar per vecka under resterande tid.
Studiens primära effektmått:
- Förändring av Inorganic Pyrophosphate (PPi) och PLP (ng/mL) i plasma mellan baslinjen och vecka 24 för de grupper som behandlades med asfotas alfa (kohort 1 och 2.)
- Säkerhet och tolerabilitet av asfotas alfa upp till 288 behandlingsveckor.
Studiens sekundära effektmått var:
- Benmineralisering och bendensitet: biopsier utfördes vid baslinjen och efter ett års behandling för asfotas alfagrupperna samt vid baslinjen och månad sex för kontrollgruppen.
- Gångförmåga uppmätt med 6-Minute Walk Test (6MWT) utfördes vid screening, baslinjen, månad 3, 6 och 9, sedan var sjätte månad. För kontrollgruppen utfördes testet även tre månader efter att behandling med asfotas alfa initierats.
- Motorisk funktion - Muskelstyrka
- Patientrapporterad funktionsnedsättning och smärta Resultat ENB-009-10
Fem patienter avslutade studien i förtid. Även om oönskade händelser inte rapporterades som orsak av investigatorn så hade tre av dessa milda eller måttliga oönskade effekter av behandling såsom atrofi vid injektionsstället, missfärgad hud och lipohypertrofi16.
Ytterligare en patient avslutade efter ca fem års behandling med anledning av hypersensitivitets- och anafylaktisk reaktion.
Ytterligare en patient avslutade efter ca fem års behandling med anledning av hypersensitivitets- och anafylaktisk reaktion.