Det blodförtunnande läkemedlet Waran (warfarin) används för att minska risken för blodpropp. Dosen varierar kraftigt från person till person, men vi har idag små möjligheter att i förväg kunna förutsäga vilken dos en patient behöver. Samtidigt är det viktigt att den hamnar rätt. Om dosen är för liten ökar risken för blodpropp och om den är för hög ökar risken för blödning.
Hjärtopererade barn är en liten men viktig patientgrupp som kan behöva behandling med Waran. Liksom vuxna reagerar barn olika på behandlingen.
Rekommendationen i FASS är att Warandosen till barn bör anpassas efter kroppsvikt. Ett praktiskt problem vid behandling av barn är att Waran bara finns tillgängligt som 2.5 mg tabletter. Det kan göra det svårt att anpassa dosen efter barnets behov. Föräldrar måste ibland dela tabletter i små bitar som sedan blandas med något ät- eller drickbart, vilket kan skapa en osäker-het i hur stor dos barnet får i sig från gång till gång. För nya läkemedel som används på barn kräver man att det finns en lämplig formulering.
Vid behandling med läkemedel är det ganska vanligt att inte alla patienter får samma effekt även om man gett samma dos. Det beror på skillnader mel-lan patienter i hur kroppen tar upp, fördelar och utsöndrar läkemedlet (far-makokinetik) och i hur kroppen reagerar på läkemedlet (farmakodynamik).
Ämnet farmakometri, eller populationsanalys, handlar om att beskriva ett läkemedels farmakokinetik och farmakodynamik med hjälp av matematiska och statistiska modeller, så kallade populationsmodeller. Med modellerna försöker man beskriva sambandet mellan given dos och läkemedlets effekt och hur detta samband varierar över tid. Man försöker också förklara varför effekten skiljer mellan olika individer och om effekten förändras med tiden i en och samma individ. Den här typen av modeller kan också användas för att överföra kunskap om hur ett läkemedel fungerar från en grupp av patienter till en annan, mer svårstuderad, patientgrupp, t.ex. från vuxna till barn.
I den här avhandlingen har vi försökt utveckla farmakometriska modeller för att så detaljerat som möjligt beskriva sambandet mellan given Warandos och PK-INR-värdet, som är det mått man använder sig av för att kontrollera blodets levringsförmåga. Modellerna är utvecklade på behandlingsinformat-ion från nästan 1500 vuxna patienter och drygt 160 barn i åldern 0-18 år som behandlats med Waran. En stor fördel med den här typen av modeller är att vi kan kombinera information från olika studier och patientgrupper. I vårt
fall har modellerna i huvudsak utvecklats på behandlingsdata från stora stu-dier på vuxna. Modellerna har sedan anpassats för barn baserat på data in-samlade i mindre barnstudier, kombinerat med generell kunskap om skillna-der i läkemedelsomsättning mellan vuxna och barn.
Med hjälp av modellerna har vi kunnat visa att två gener har stor bety-delse för hur stor Warandos en patient behöver. Den ena genen, VKORC1, påverkar hur känslig man är för Waran, medan den andra genen, CYP2C9, påverkar hur snabbt man bryter ner läkemedlet. Tillsammans förklarar de två generna upp till 8 gångers skillnad i dos. Vi har visat att patientens ålder och kroppsvikt också påverkar dosen, liksom start- och mål-värdet för PK-INR.
Vi har kunnat visa att det inte bara är skillnaderna i dos som gör Waran-behandlingen svårinställd. Behandlingen påverkas även av skillnader i hur snabbt man får effekt efter att man påbörjat behandling, och hur snabbt ef-fekten ändras när man ändrar dosen eller avbryter behandlingen.
Utvärdering har visat att modellerna är bra på att beskriva sambandet mel-lan Warandos och PK-INR i både vuxna och barn, oavsett genotyp, ålder, eller kroppsvikt. Modellerna kan användas för att ta fram en individuellt anpassad dos vid insättning av Waran (a priori individualisering). Man kan även använda modellerna för att skräddarsy dosen efter påbörjad behandling med hjälp av så kallade Bayesianska metoder (a posteriori dosindividuali-sering). Man använder då modellen tillsammans med tidigare PK-INR-mätningar från den aktuella patienten för att förutsäga rätt dos.
Modellbaserad dosering kräver vanligtvis tillgång till specialiserade pro-gram. För att öka tillgängligheten och för att skapa ett mer användarvänligt alternativ, har modellerna överförts från ett specialiserat datorprogram till ett enkelt och lättillgängligt datorprogram. Programmet kan användas för indi-vidanpassad Waranbehandling i både vuxna och barn. För att beräkna en dos krävs att uppgifter om ålder, vikt, start- och mål-PK-INR matas in, samt information om genotyp om detta finns tillgängligt. Förutom att beräkna en lämplig Warandos för att uppnå ett givet mål-PK-INR, kan programmet an-vändas till att beräkna PK-INR-värdet efter en given dosering.
Med programmet ges förbättrade möjligheter till individuellt anpassade doseringsrekommendationer, särskilt vid behandlingsstart där risken är som störst att hamna utanför målområdet. Användning av programmet för att beräkna lämplig dos kommer inte att ersätta PK-INR mätningar som ett vik-tigt hjälpmedel för identifiering av rätt dos för en enskild patient. Men pro-grammet kan bidra till att i) minska antalet PK-INR mätningar och dos-ändringar som behövs för att uppnå en stabil Waranbehandling, ii) minska tiden fram till adekvat effekt, och iii) öka tiden med adekvat behandlingsef-fekt. Ett datorprogram till stöd för Warandosering på barn saknas idag.
Acknowledgments
The work presented in this thesis was carried out at the Division of Clinical Pharmacology, Department of Medical Sciences, Faculty of Medicine at Uppsala University, Sweden.
I would like to thank all who in one way or another have contributed to this thesis. In particular, I would like to express my sincere gratitude to:
Mia Wadelius – my supervisor. Thank you for your open mind and for rec-ognizing pharmacometric modelling as an alternative approach for analysing clinical warfarin data. I am very grateful that you decided to jump headfirst into the “unknown” together with me, and for always being very encourag-ing and supportive, and for fosterencourag-ing my independence.
Niclas Jonsson – my co-supervisor. Thank you for never giving up on trying to teach me NONMEM and Xpose. I have probably been your most stubborn PhD-student ever, always questioning things and wanting to do it my way, making your hair turn grey in the process. But at least we agree on one thing - I will never become a full-fledged “kodnings-kicka”.
Lena Friberg – my second co-supervisor. Thank you for adopting me as a PhD student with very short notice, and for always making me feel welcome in the Pharmacometrics research group.
The Family Ränk – Marianne, Ristjan, Martina and Stefan, thank you for your generous support, and for inspiring and rewarding interactions over the years.
Marja-Liisa Dahl – thank you for first introducing me to the field of warfa-rin and personalised medicine, and for rewarding co-authorship.
Gabriella Scordo and Roberto Padrini - thank you for acknowledging the importance of measuring drug concentrations when studying variability in drug response, and for generously sharing the data that has been crucial for my thesis work.
Jonatan Lindh and Anders Rane, thank you for having the endurance to carry out the WARG study, and for generously sharing the data. The WARG study data has been “the” pillar in the warfarin model.
Thanks to all who contributed to the paediatric warfarin study; Bo Lundell and Åsa Burström at Astrid Lindgrens barnsjukhus in Stockholm, Katarina Hanséus and Annika Maxedius at Barnhjärtcentum in Lund, Britt-Marie Ekman-Joelsson and Anette Johansson at Barnhjärtcentum in Gothenburg, Anders Jonzon, Elisabeth Mattsson and Annika Öhman at Akademiska Barnsjukhuset in Uppsala– for all help and support with patient recruitment and collection of blood samples and questioners. Lena Fredriksson and Hu-go Kohnke – thanks for helping me with all the practicalities related to han-dling of blood samples and genotyping. And last but not least – thanks to all children and their parents who participated in the study.
Tina Biss and Farhad Kamali - thank you for rewarding collaboration and for sharing my interest for warfarin dosing in children, and for never getting tired of responding to all my questions relating to millions of details about the paediatric dataset.
Jacob and Jonny – my “programmerings-gossar”. Thank you for helping me transform all the Greek letters into something clinically useful.
My former MPA colleagues; Siv Jönsson – thank you for introducing me to the wonderful world of pharmacokinetics (it was the summer of -94) and for all your support and encouragement. You are a star! Janet Wade – thank you for taking the time to proofread my thesis, and for always being a great friend, and a wise one! Hope there will be many opportunities for interac-tions in the future. Bengt Ljungberg – thank you for always taking the time for “scientific” lunch dates, and for giving me valuable feedback on the clin-ical relevance of my research. You are such a pleasant person!
Sofia Wirsén, Madeleine Ekholm and Christa Larsvall at Hjärt-Lungfonden – thank you for your interest and support over the years, and for giving me the oppotunity to be a cover girl once in my life.
The Swedish Academy of Pharmaceutical Sciences – is acknowledged for financial support, which gave me the opportunity to attend interesting con-ferences and to perform the Swedish paediatric warfarin study.
Johan Wallin – your thesis has been a true inspiration to my work.
All past and present colleagues at the Division of Clinical Pharmacology. In particular I would like to thank my former roommates; Mao Mao (I hope we will get at chance to continue our little project, and that I can convince you of the greatness with pop-PK), Jessica (best of luck with your current “pro-ject” – hope we will get a chance to realize some of our splendid ideas), Hanna, Markus (good luck with your thesis), Maria, Martin, Malin O, Se-bastian, the late Daniel Laryea, Linda and Ilma. And everyone else for con-tributing to a friendly atmosphere; Anna, Sofie (good luck with your new adventure) Håkan, Pär, Rolf, Caroline, Sara, Anders, Mårten, Lena, Malin J, Nadja, Christina, Nasrin, Gunilla, Anna-Karin L, Kristin Bl, Kristin Br, Eva, Elisabeth, David and Åsa.
All people (past and present) at the Deparment of Pharmaceutical Bioscienc-es, Division of Pharmacokinetics and Pharmacotherapy – thank your for sharing your vast knowledge within the filed of pharmacometrics, and for inviting me to Friday seminars, Christmas parties and “fika”!
Dessutom vill jag tacka mina vänner och familj för att de ibland påminner mig om att det finns annat i livet som är viktigt;
“Tennisbrudarna” Marie Gårdmark, Agneta Larhed och Tuulikki Lindmark – stort tack för att ni hjälper till att göra måndagar till en väldigt bra start på arbetsveckan. Nu kör vi: game, set och match!!
Alla “PK-tjejer” som under drygt 20 års tid hjälpt till att sätta guldkant på tillvaron – STOR kram till Eva Sjökvist-Saers, Lena Pereswetof-Morath, Ulla Liminga, Eva Einarsson, Marie Angberg, Agneta Larhed och Karin Bernadotte af Wisborg. (PK betyder inte protombinkomplex eller pharmaco-kinetics i det här sammanhanget)
Stort tack till: Siv och Kalle för alla fantastiska matupplevelser vi haft tillsammans; Monica och Mama för rafflande partier Agricola. Hoppas det blir mer tid över för både middagar och brädspel framöver.
Kicki, tack för att du är en glädjespridare som alltid har uppskattande och omtänksamma ord till hands. Du är en riktig vän, och dessutom bra resesäll-skap.
Johanna och Annica, tack för att ni är så bra på att fixa fester, middagar, Midsommarfirande i Kratte Masugn, Nyårs- och Valborgsfirande på Kon-sumvägen, och för att ni bara med er närvaro gör mig glad.
Pappa Lennart, svärmor Margaretha och min bror Mattias med familj: Ma-lin, Tove och August. Tack för att ni alltid ställer upp och stöttar i vått och torrt, och för trevliga familjemiddagar. Och för att jag alltid får vinna i
”Ticket to ride” och Plump.
Sångfågeln Sara, gitarrfenomenet Erik och måltjuven Hanna, mina älskling-ar. Tack för att ni finns, och för att ni visat enormt tålamod gentemot er mor de senaste månaderna. Ni är bäst!
Niclas, min stora kärlek. Tack för att du alltid stöttat mig till 110 % under hela den här resan. På något sätt har du alltid lyckats övertyga mig att kämpa vidare, även de gånger jag upplevt att hela världen (= elaka reviewers) varit emot mig. Men nu ser jag fram emot ett liv som jämlika igen. Och du - jag älskar dig, även med gråsprängda tinningar!
Till sist ett stort tack till dig som läst hela avhandlingen och inte bara den här sidan!
Kajsa
References
1. Gage B, Eby C, Johnson J, Deych E, Rieder M, Ridker P, et al. Use of Phar-macogenetic and Clinical Factors to Predict the Therapeutic Dose of Warfarin.
Clin. Pharmacol. Ther. 2008 Feb 27;84(3):326–31.
2. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, Klein TE, Altman RB, Eriksson N, Gage BF, Kimmel SE, et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):753–64.
3. Wadelius M, Chen LY, Lindh JD, Eriksson N, Ghori MJR, Bumpstead S, et al.
The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting.
Blood. 2009 Jan 22;113(4):784–92.
4. Link KP. The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation. 1959 Jan;19(1):97–107.
5. Wardrop D, Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin. Br J Haematol. 2008 Jun;141(6):757–63.
6. Duxbury BM, Poller L. State-of-the-Art Review: The Oral Anticoagulant Saga:
Past, Present, and Future. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2001 Oct 1;7(4):269–75.
7. Brent J, Naumov V. Stalin´s last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948-1953. New York: Harper Collins Publisher; 2004.
8. FDA approved Coumadin label.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/009218s108lbl.pdf.
2010 Jan 25;1–39.
9. Hirsh J, Dalen J, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral antico-agulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest. 2001 Jan;119(1 Suppl):8S–21S.
10. Breckenridge A, Orme M, Wesseling H, Lewis RJ, Gibbons R. Pharmacokinet-ics and pharmacodynamPharmacokinet-ics of the enantiomers of warfarin in man. Clin. Phar-macol. Ther. 1974 Apr;15(4):424–30.
11. Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA, Ichord RN, Journeycake JM, Nowak-Gottl U, et al. Antithrombotic Therapy in Neonates and Children: Antithrombot-ic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: AmerAntithrombot-ican College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb 6;141(2 suppl):e737S–e801S.
12. Monagle P, Newall F, Campbell J. Anticoagulation in neonates and children:
Pitfalls and dilemmas. Blood Reviews. 2010 Jul;24(4-5):151–62.
13. Makris M, Watson HG. The management of coumarin-induced over-anticoagulation Annotation. Br J Haematol. 2001 Aug;114(2):271–80.
14. Jorgensen AL, FitzGerald RJ, Oyee J, Pirmohamed M, Williamson PR. Influ-ence of CYP2C9 and VKORC1 on Patient Response to Warfarin: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2012 Aug 29;7(8):e44064.
15. MPA approved SmPC for Waran 2.5 mg tablet [Internet]. 2013 Mar. Available from: http://www.lakemedelsverket.se
16. Poller L. International Normalized Ratios (INR): the first 20 years. J. Thromb.
Haemost. 2004 Jun;2(6):849–60.
17. Jackson CM, Esnouf MP. Has the time arrived to replace the quick prothrombin time test for monitoring oral anticoagulant therapy? Clinical Chemistry. 2005 Mar;51(3):483–5.
18. Horsti J. Has the Quick or the Owren prothrombin time method the advantage in harmonization for the International Normalized Ratio system? Blood Coagul Fi-brinolysis. 2002 Oct;13(7):641–6.
19. Horsti J. Poor agreement among prothrombin time International Normalized Ratio methods: comparison of seven commercial reagents. Clinical Chemistry.
2005 Mar 1;51(3):553–60.
20. Osman A, Lindahl TL. Plasma predilution with addition of depleted plasma in a prothrombin time reagent improves the agreement between different prothrom-bin time methods. Scand J Clin Lab Invest. 2009;69(3):395–400.
21. Woodcock J, Lesko LJ. Pharmacogenetics--tailoring treatment for the outliers.
N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):811–3.
22. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet. 1999 Feb;353(9154):717–9.
23. Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hortnagel K, Pelz H-J, et al.
Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation fac-tor deficiency type 2. Nature. 2004 Feb;427(6974):537–41.
24. Li T, Chang C-Y, Jin D-Y, Lin P-J, Khvorova A, Stafford DW. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase. Nature. 2004 Feb;427(6974):541–4.
25. Limdi NA, Wadelius M, Cavallari L, Eriksson N, Crawford DC, Lee MTM, et al. Warfarin pharmacogenetics: a single VKORC1 polymorphism is predictive of dose across 3 racial groups. Blood. 2010 May 6;115(18):3827–34.
26. Pharmgkb [Internet]. [cited 2013 Mar 18]. Available from:
http://www.pharmgkb.org/clinical/warfarin.jsp.
27. Lindh J, Lundgren S, Holm L, Alfredsson L, Rane A. Several-fold increase in risk of overanticoagulation by CYP2C9 mutations. Clin. Pharmacol. Ther. 2005 Nov;78(5):540–50.
28. Lindh JD, Holm L, Dahl M-L, Alfredsson L, Rane A. Incidence and predictors of severe bleeding during warfarin treatment. J Thromb Thrombolysis. 2007 May 20;25(2):151–9.
29. Limdi N, McGwin G, Goldstein J, Beasley T, Arnett D, Adler B, et al. Influence of CYP2C9 and VKORC1 1173C/T Genotype on the Risk of Hemorrhagic Complications in African-American and European-American Patients on Warfa-rin. Clin. Pharmacol. Ther. 2007 Jul 25;83(2):312–21.
30. Meckley LM, Wittkowsky AK, Rieder MJ, Rettie AE, Veenstra DL. An analy-sis of the relative effects of VKORC1 and CYP2C9 variants on anticoagulation related outcomes in warfarin-treated patients. Thromb Haemost. 2008 Aug;100(2):229–39.
31. Biss TT, Avery P, Williams MD, Brandao LR, Grainger JD, Kamali F. The VKORC1 and CYP2C9 genotypes are associated with over-anticoagulation dur-ing initiation of warfarin therapy in children. J Thromb. Haemost. 2013 Feb;11:373–5.
32. Sconce EA. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dos-ing regimen. Blood. 2005 Oct 1;106(7):2329–33.
33. Millican EA, Lenzini PA, Milligan PE, Grosso L, Eby C, Deych E, et al. Genet-ic-based dosing in orthopedic patients beginning warfarin therapy. Blood. 2007 Sep 1;110(5):1511–5.
34. Avery P, Jorgensen A, Hamberg A-K, Wadelius M, Pirmohamed M, Kamali F.
A Proposal for an Individualized Pharmacogenetics-Based Warfarin Initiation Dose Regimen for Patients Commencing Anticoagulation Therapy. Clin. Phar-macol. Ther. 2011 Nov 13;90(5):701–6.
35. French B, Joo J, Geller NL, Kimmel SE, Rosenberg Y, Anderson JL, et al. Sta-tistical design of personalized medicine interventions: The Clarification of Op-timal Anticoagulation through Genetics (COAG) trial. Trials. BioMed Central Ltd; 2010 Nov 17:1–9.
36. van Schie RM, Wadelius M, Kamali F, Daly AK, Manolopoulos VG, de Boer A, et al. Genotype-guided dosing of coumarin derivatives: the European phar-macogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design. Phar-macogenomics. 2009 Oct;10(10):1687–95.
37. Do EJ, Lenzini P, Eby CS, Bass AR, McMillin GA, Stevens SM, et al. Genetics informatics trial (GIFT) of warfarin to prevent deep vein thrombosis (DVT): ra-tionale and study design. Pharmacogenomics J. 2011 May 20:1–8.
38. Caldwell MD, Awad T, Johnson JA, Gage BF, Falkowski M, Gardina P, et al.
CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. Blood. 2008 Jan 11;111(8):4106–12.
39. Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, Barnes C, Eriksson N, Soranzo N, et al.
A Genome-Wide Association Study Confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as Principal Genetic Determinants of Warfarin Dose. PLoS Genet.
2009 Mar 20;5(3):e1000433.
40. Borgiani P, Ciccacci C, Forte V, Sirianni E, Novelli L, Bramanti P, et al.
CYP4F2 genetic variant (rs2108622) significantly contributes to warfarin dos-ing variability in the Italian population. Pharmacogenomics. 2009 Feb;10(2):261–6.
41. Bejarano-Achache I, Levy L, Mlynarsky L, Bialer M, Muszkat M, Caraco Y.
Effects of CYP4F2 polymorphism on response to warfarin during induction phase: a prospective, open-label, observational cohort study. Clin Ther. 2012 Apr;34(4):811–23.
42. Nowak-Gottl U, Dietrich K, Schaffranek D, Eldin NS, Yasui Y, Geisen C, et al.
In pediatric patients, age has more impact on dosing of vitamin K antagonists than VKORC1 or CYP2C9 genotypes. Blood. 2010 Dec 23;116(26):6101–5.
43. Moreau C, Bajolle F, Siguret V, Lasne D, Golmard JL, Elie C, et al. Vitamin K antagonists in children with heart disease: height and VKORC1 genotype are the main determinants of the warfarin dose requirement. Blood. 2012 Jan 19;119(3):861–7.
44. Biss TT, Avery PJ, Brandao LR, Chalmers EA, Williams MD, Grainger JD, et al. VKORC1 and CYP2C9 genotype and patient characteristics explain a large proportion of the variability in warfarin dose requirement among children.
Blood. 2012 Jan 19;119(3):868–73.
45. Nguyen N, Anley P, Yu MY, Zhang G, Thompson AA, Jennings LJ. Genetic and Clinical Determinants Influencing Warfarin Dosing in Children With Heart Disease. Pediatr Cardiol. 2013 Apr; 34(4):984-90.
46. Moreau C, Pautas E, Gouin-Thibault I, Golmard JL, Mahé I, Mulot C, et al.
Predicting the warfarin maintenance dose in elderly inpatients at treatment
Predicting the warfarin maintenance dose in elderly inpatients at treatment