I min avhandling har jag använt datorer för att studera och förklara kemiska fenomen på molekylär nivå. De senaste åren har datorer lett till en våldsam teknisk utveckling såväl i privatlivet som inom vetenskapen, vilken jag dragit nytta av inom min forskning.
Jag har använt en metod för att utnyttja de tillgängliga beräkningsresurserna på det mest effektiva sättet. Detta är möjligt främst då vår metod förenklar det studerade systemet.
”Så enkelt som möjligt, men inte enklare!” - Albert Einstein
Vi använder en klassisk beskrivning av de atomära systemen. Vi simulerar molekyler bestående av atomer och bindingar som kulor och fjädrar, vilken i motsats till kvantmekaniska beskrivningar innebär att elektronkonfiguration- erna inte beräknas exakt. Detta behövs för att beräkna molekyler och reak- tioner så noggrant som möjligt. Kvantmekaniska modeller är dock mycket beräkningsintensiva och därför kan vissa egenskaper hos stora molekyler inte beräknas tillräckligt noggrant eller med tillräckligt många upprepningar (för biologiska system måste olika startkonfigurationer provas och systemet måste ges en viss tid att komma jämvikt). Med den förenklade klassiska beskrivnin- gen har jag forskat på atomer, molekyler och reaktioner. Jag har publicerat fyra arbeten inom följande tre områden:
För det första har jag tillsammans med ett antal kollegor arbetat med simu- lering av metalljoner med klassiska molekylära simuleringar. Vi har tagit fram parametrar med den så kallade Octahedral Dummy Model. Det finns redan sedan tidigare modeller för metalljoner som dock inte varit lämpade att beskriva jonernas egenskaper i enzymer. De parametrar vi publicerat kan beskriva experimentellt bestämda egenskaper som solveringsenergi, koordi- nationsnummer och avstånd mellan en metalljon och det omgivande vattnet. Särskilt viktigt för att kunna beskriva reaktioner är att vår modell kan genomgå ligand-utbyte: Det är möjligt att byta ut till exempel en vattenmolekyl mot en annan bindningspartner. Förutom detta är vår modell också enkel att överföra till andra system. Dessa egenskaper har tidigare modeller inte kunna uppfylla med samma noggrannhet och utan begränsningar.
För det andra har jag forskat på ett enzym från potatis. Enzym är biokatalys- atorer som, likt en katalysator i en bil, gör en kemisk reaktion snabbare. Detta potatisenzym kan omvandla så kallade epoxider mycket selektivt. Epoxider är molekyler som har en tre-ring av två kolatomer och en syreatom. Epoxider kan användas som råmaterial till olika finkemikalier och läkemedel. I min första artikel om StEH1, Solanum tuberosum epoxidhydrolas, har jag undersökt i detalj hur enzymet genomför reaktionen. Vi har funnit och publicerat reak- tionsmekanismen, och dessutom funnit att det är mycket sannolikt att en viss histidin aminosyra i enzymet är joniserad, samt att detta histidin också finns på motsvarande plats i närbesläktade enzymer. I tidigare datorstudier av lik- nande system har detta histidin ignorerats eller modellerats felaktigt. Genom mitt nästa steg, och tredje vetenskapliga arbete, har vi kunnat förstå en mycket intressant egenskap hos StEH1 bättre. Denna egenskap kallas enantiokonver- gens. Enkelt förklarat finns det molekyler som är spegelbilder av varandra. I fall man genomför en reaktion och får två spegelvända produkter men endast är intresserad av den ena, så förlorar man en stor del av produkten! Därför använ- der man ofta så kallade enantioselektiva katalysatorer vilka främst omvandlar substratet till den ena produkten (och inte dess spegelbild). StEH1, vårt pota- tisenzym, är en sådan. Men mycket mer spännande för oss var att StEH1 kan omvandla två spegelvända molekyler till en enda produkt, därav benämningen enantiokonvergens. Experiment med StEH1 har visat att selektiviteten till och med kan vändas. Vi har därför undersökt enantioselektiviteten hos StEH1. I vår modell har vi kunnat återskapa fenomenet och bättre kunnat förklara varför StEH1 är enantiokonvergent.
I mitt tredje projekt, och fjärde publikation, har jag utvecklat CADEE, vilket står för Computer-Aided Directed Evolution of Enzymes (ung. datorstödd styrd evolution av enzym). CADEE är ett vetenskapligt verktyg för att mer effektivt och mycket snabbare än tidigare simulera enzymvarianter. Med verktyget är det möjligt att inom några veckor skapa hundra- eller tusentals enzymvarianter och göra förutsägelser om hur de kommer bete sig i experiment. Slutligen har jag visat med ett exempel hur enkelt CADEE är att använda.
Sammanfattningsvis har jag med datorers hjälp studerat enzymer och genom CADEE utvidgat möjligheterna att förstå komplexa enzymatiska system.
$FNQRZOHGJPHQWV
, ZDQW WR WKDQN DOO WKH SHRSOH ZKR KDYH EHHQ WKHUH IRU PH :LWKRXW KHOS IURP DOO RI \RX WKLV ZRUN ZRXOG KDYH EHHQ LPSRVVLEOH WR DFKLHYH
)LUVW , ZRXOG OLNH WR WKDQN P\ VXSHUYLVRU /\QQ .DPHUOLQ :LWKRXW \RXU KHOS \RXU VROLG GHFLVLRQV DQG ERWK \RXU GULYH DQG WUXVW WKLV ZRUN ZRXOG KDYH KDUGO\ EHHQ SRVVLEOH <RXU GHWHUPLQHG PLQGVHW DQG \RXU WRWKHSRLQW GHFLVLRQV ZHUH FUXFLDO , DP DOVR YHU\ JUDWHIXO IRU WKH VFLHQWLILF H[FKDQJH ZLWK IRUHLJQ JURXSV DQG FROODERUDWRUV DWWHQGLQJ FRQIHUHQFHV YLVLWLQJ FROODERUDWRUV DQG DOO WKH YLV LWRUV WKDW \RX KDYH EURXJKW WR WKH ODE
6HFRQG , ZRXOG OLNH WR WKDQN P\ FRVXSHUYLVRU 0LNDHO :LGHUVWHQ ,W ZDV LPSRUWDQW WR PH WR KDYH D VWURQJ OLQN WR WKH H[SHULPHQWDO IDFWV DQG IRU VHLQJ WKH SRVLWLYH VLGH RI UHVXOWV
7KLUG , ZRXOG OLNH WR WKDQN P\ FRZRUNHUV )HUQDQGD 3DXO cVD 0LKD $OH[ )DELDQ ,UHN <DVKUDM $JDWD 'RUHHQ -RKDQ DQG 6KHUU\ :LWKRXW \RXU KHOS P\ WKHVLV ZRXOG EH DZIXOO\ WKLQ
, WKDQN WKH (XURSHDQ 5HVHDUFK &RXQFLO (5& IRU IXQGLQJ WKLV ZRUN
, DOVR WKDQN WKH 6ZHGLVK 1DWLRQDO ,QIUDVWUXFWXUH IRU &RPSXWLQJ 61,& IRU WKH FRPSXWDWLRQ WLPH JUDQWHG RQ 8330$; +3&1 DQG 16& 6SHFLDO WKDQNV WR 0DWV .URQHQEHUJ 16& IRU WKH VFDOLQJ WHVWV SHUIRUPHG RQ 7ULROLWK
, ZRXOG OLNH WR WKDQN 'DYLG YDQ GHU 6SRHO IRU KHOSIXO IHHGEDFN DW GLIIHUHQW VWDJHV GXULQJ P\ 3K' $QG , ZRXOG OLNH WR WKDQN 3HWHU .DVVRQ IRU IUXLWIXO GLVFXVVLRQV UHJDUGLQJ VWDWLVWLFV DQG $,
, ZRXOG OLNH WR WKDQN ,&0 %0& 8SSVDOD DQG 6ZHGHQ IRU ZHOFRPLQJ PH DQG DOORZLQJ PH WR FRQGXFW WKLV ZRUN , HQMR\HG WKH WLPH LQ WKLV IULHQGO\ DQG VDIH SODFH DQG , DP IDVFLQDWHG E\ WKH ZLOGHUQHVV RQ WKH GRRUVWHS , WKDQN DOO WKH SHRSOH , KDYH PHW KHUH DQG , DP JUDWHIXO WKDW , ZDV DOORZHG WR VSHQG WKLV WLPH RI P\ OLIH LQ WKLV XQXVXDO FRXQWU\
, WKDQN P\ FROOHDJXHV DW WKH .DPHUOLQ /DE
)HUQDQGD )RU EHLQJ P\ ³VFLHQWLILF ROGHU VLVWHU´ DQG \RX EHFDPH D JRRG IULHQG 7KDQN \RX IRU WHDFKLQJ PH KRZ \RX WDFNOH FKDOOHQJHV $OH[ <RX KDYH
EHHQ D ³IDQWDVWLVFK´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³SURGXFWLRQ HQYLURQPHQW´ 7KDQNV WR DOO WKH YLVLWLQJ VWXGHQWV IRU EULQJLQJ QHZ LGHDV QHZ PXVLF DQG QHZ MRNHV
7KH 327$7,6 7HDP cVD 3DXO 6KHUU\ DQG $ULQD 6RODQXP WXEHURVXP 7KDQN \RX IRU VKDULQJ NQRZOHGJH DVNLQJ LQWHUHVWLQJ TXHVWLRQV DQG VKDULQJ
7KH 4 7HDP ,UHN 3DXO 0LKD $OH[ DQG 0DXULFLR 7KDQNV IRU \RXU FRQ WULEXWLRQV WR WKH FRGH
, WKDQN IRU IHHGEDFN IURP )DELDQ DQG 3DXO RQ WKLV ZRUN $OVR , ZRXOG OLNH WR WKDQN 4XLQJKXD DQG 'HQQLV IRU IHHGEDFN RQ SDUWV RI WKLV ZRUN , WKDQN $UYLG IRU KHOS ZLWK WUDQVODWLQJ WKH VDPPDQIDWWQLQJ
7KH IROORZLQJ SHRSOH KDYH FRQWULEXWHG WR WKLV ZRUN LQ D PRUH LQGLUHFW ZD\ , DP WKDQNIXO IRU WKH PRUQLQJ ILNDV ZLWK =D]D DQG IRU SODQQLQJ DQG DFFRXQW DELOLW\ 7KDQNV %URWKHUKRRG IRU KHOSLQJ ZLWK WKH FRQVWDQW HYROYLQJ DQG FRQ VWUXFWLYH ZRUN ZH GLG WRJHWKHU <RX KDYH EHHQ D FKDOOHQJH DQG ZH ZLOO NHHS WKLV FKDOOHQJLQJ )RU RUJDQL]LQJ VRFLDO HYHQWV , ZRXOG OLNH WR WKDQN HVSHFLDOO\ 2]]L DQG 3HWDU , DOVR ZDQW WR WKDQN DOO RI \RX ZKR KDYH GLVFXVVHG GLIIHU HQW WRSLFV SURYLGLQJ VWURQJ DQG GLYHUVH DOWHUQDWLYH SHUVSHFWLYHV DQG UHDVRQLQJ KHOSLQJ PH WR µVHH WKH ZRUOG ZLWK GLIIHUHQW H\HV¶ , ZRXOG OLNH WR WKDQN SHR SOH IURP LQ DQG RXWVLGH %0& DQG HVSHFLDOO\ 6KRZJ\ /XFLD 8PXW =D]D -RKDQQD %HQHGLNW DQG 0D[ , WKDQN P\ IODWPDWHV 'DQLHOH 7KDQNV IRU EHLQJ PXFK IXQ $[HO $OELQ 7KDQNV IRU EULQJLQJ 6ZHGHQ , WKDQN DOO P\ IULHQGV 6ZLW]HUODQG IRU WKHLU IULHQGVKLS DQG VXSSRUW (LQ VSH]LHOOHV 'DQNHVFK|Q DQ 0DWWKLDV JXHW KHPPHU GLVNXWLHUW /LYLD 0HUFL IU GHLQH 8QWHUVWW]XQJ ,FK P|FKWH PLFK DXFK EHL 0D[ %ROOLQJHU XQG 7KRPDV +lIHOL IU ,KU IRUGHUQ XQG I|UGHUQ EHGDQNHQ (V JURVVHV 'DQNHVFK|Q DXFK DQ .XQL JXQGH 7RQL XQG 6HSSL IU HXUH 8QWHUVWW]XQJ 6FKOLHVVOLFK EHGDQNH LFK PLFK IU GLH +LOIH XQG 6XSSRUW PHLQHU (OWHUQ +DQV (GLWK XQG PHLQHQ *HVFKZLV WHUQ 3HWHU 5RPDQ +HOHQ 0DULDQQH (ULND RQG $OH[DQGHU
7$&. $//$
5HIHUHQFHV
>@ 6 5 -DPHV 5 : 'HQQHOO $ 6 *LOEHUW + 7 /HZLV - $ - *RZOHWW 7 ) /\QFK : & 0F*UHZ & 5 3HWHUV * * 3RSH $ % 6WDKO DQG RWKHUV +RPLQLG 8VH RI )LUH LQ WKH /RZHU DQG 0LGGOH 3OHLVWRFHQH $ 5HYLHZ RI WKH (YLGHQFH >DQG &RPPHQWV DQG 5HSOLHV@ &XUUHQW $QWKURSRORJ\ ±
>@ ) %HUQD 3 *ROGEHUJ / . +RUZLW] - %ULQN 6 +ROW 0 %DPIRUG DQG 0 &KD]DQ 0LFURVWUDWLJUDSKLF (YLGHQFH RI LQ 6LWX )LUH LQ WKH $FKHXOHDQ 6WUDWD RI :RQGHUZHUN &DYH 1RUWKHUQ &DSH 3URYLQFH 6RXWK $IULFD 3URFHHGLQJV RI
WKH 1DWLRQDO $FDGHP\ RI 6FLHQFHV (±( 0D\
>@ 0 6DOTXH 3 , %RJXFNL - 3\]HO , 6RENRZLDN7DEDND 5 *U\JLHO 0 6]P\W DQG 5 3 (YHUVKHG (DUOLHVW (YLGHQFH IRU &KHHVH 0DNLQJ LQ WKH 6L[WK 0LOOHQQLXP %F LQ 1RUWKHUQ (XURSH 1DWXUH ± 'HFHPEHU
>@ 5 3 (YHUVKHG 6 3D\QH $ * 6KHUUDWW 0 6 &RSOH\ - &RROLGJH
' 8UHP.RWVX . .RWVDNLV 0 g]GR÷DQ $ ( g]GR÷DQ 2 1LHXZHQKX\VH 3 0 0 * $NNHUPDQV ' %DLOH\ 55 $QGHHVFX 6 &DPSEHOO 6 )DULG , +RGGHU 1 <DOPDQ 0 g]EDúDUDQ ( %ÕoDNFÕ < *DUILQNHO 7 /HY\ DQG 0 0 %XUWRQ (DUOLHVW 'DWH IRU 0LON 8VH LQ WKH 1HDU (DVW DQG 6RXWKHDVWHUQ (XURSH /LQNHG WR &DWWOH +HUGLQJ 1DWXUH ± 6HSWHPEHU
>@ -/ /HJUDV ' 0HUGLQRJOX -0 &RUQXHW DQG ) .DUVW %UHDG %HHU DQG :LQH 6DFFKDURP\FHV &HUHYLVLDH 'LYHUVLW\ 5HIOHFWV +XPDQ +LVWRU\
0ROHFXODU (FRORJ\ ± 0D\
>@ 3 ( 0F*RYHUQ - =KDQJ - 7DQJ = =KDQJ * 5 +DOO 5 $ 0RUHDX $ 1XxH] ( ' %XWU\P 0 3 5LFKDUGV &V :DQJ DQG RWKHUV )HUPHQWHG %HYHUDJHV RI 3UHDQG 3URWR+LVWRULF &KLQD 3URFHHGLQJV RI WKH 1DWLRQDO
$FDGHP\ RI 6FLHQFHV RI WKH 8QLWHG 6WDWHV RI $PHULFD ±
>@ ) +DEHU 7KH 6\QVWKHVLV RI $PPRQLD IURP LWV (OHPHQWV -XQH >@ & %RVFK 7KH 'HYHORSPHQW RI WKH &KHPLFDO +LJK 3UHVVXUH 0HWKRG 'XULQJ
WKH (VWDEOLVKPHQW RI WKH 1HZ $PPRQLD ,QGXVWU\ 1REHO /HFWXUHV &KHPLVWU\ ±
> @ & %RVFK 3URFHVV RI 3URGXFLQJ $PPRQLD $SULO
>@ 0 $SSO $PPRQLD 3URGXFWLRQ 3URFHVVHV ,Q :LOH\9&+ 9HUODJ *PE+ &R .*D$ HGLWRU 8OOPDQQ¶V (QF\FORSHGLD RI ,QGXVWULDO &KHPLVWU\
:LOH\9&+ 9HUODJ *PE+ &R .*D$ :HLQKHLP *HUPDQ\ 2FWREHU ,6%1
>@ + 0OOHU 6XOIXULF $FLG DQG 6XOIXU 7ULR[LGH ,Q :LOH\9&+ 9HUODJ *PE+ &R .*D$ HGLWRU 8OOPDQQ¶V (QF\FORSHGLD RI ,QGXVWULDO &KHPLVWU\
:LOH\9&+ 9HUODJ *PE+ &R .*D$ :HLQKHLP *HUPDQ\ -XQH ,6%1
>@ & . 6DYLOH - 0 -DQH\ ( & 0XQGRUII - & 0RRUH 6 7DP : 5 -DUYLV - & &ROEHFN $ .UHEEHU ) - )OHLW] - %UDQGV 3 1 'HYLQH * : +XLVPDQ DQG * - +XJKHV %LRFDWDO\WLF $V\PPHWULF 6\QWKHVLV RI &KLUDO $PLQHV IURP .HWRQHV $SSOLHG WR 6LWDJOLSWLQ 0DQXIDFWXUH 6FLHQFH -XO\
>@ 5 :ROIHQGHQ DQG 0 - 6QLGHU 7KH 'HSWK RI &KHPLFDO 7LPH DQG WKH 3RZHU RI (Q]\PHV DV &DWDO\VWV $FFRXQWV RI &KHPLFDO 5HVHDUFK ± 'HFHPEHU
>@ 6 5HEVGDW DQG ' 0D\HU (WK\OHQH 2[LGH ,Q :LOH\9&+ 9HUODJ *PE+ &R .*D$ HGLWRU 8OOPDQQ¶V (QF\FORSHGLD RI ,QGXVWULDO &KHPLVWU\
:LOH\9&+ 9HUODJ *PE+ &R .*D$ :HLQKHLP *HUPDQ\ 0DUFK ,6%1
>@ + (\ULQJ 7KH $FWLYDWHG &RPSOH[ LQ &KHPLFDO 5HDFWLRQV 7KH -RXUQDO RI
&KHPLFDO 3K\VLFV ± )HEUXDU\
>@ % %RUKDQ $ ' -RQHV ) 3LQRW ' ) *UDQW 0 - .XUWK DQG % '
+DPPRFN 0HFKDQLVP RI 6ROXEOH (SR[LGH +\GURODVH )250$7,21 2) $1
α+<'52;< (67(5(1=<0( ,17(50(',$7( 7+528*+ $VS -RXUQDO RI %LRORJLFDO &KHPLVWU\ ±
>@ ( 3 &DUSHQWHU . %HLV $ ' &DPHURQ DQG 6 ,ZDWD 2YHUFRPLQJ WKH &KDOOHQJHV RI 0HPEUDQH 3URWHLQ &U\VWDOORJUDSK\ &XUUHQW 2SLQLRQ LQ
6WUXFWXUDO %LRORJ\ ± 2FWREHU
>@ + - '\VRQ DQG 3 ( :ULJKW ,QWULQVLFDOO\ 8QVWUXFWXUHG 3URWHLQV DQG 7KHLU )XQFWLRQV 1DWXUH 5HYLHZV 0ROHFXODU &HOO %LRORJ\ ± 0DUFK
> @ % $ $PUHLQ 3 %DXHU ) 'XDUWH c -DQIDON &DUOVVRQ $ 1DZRU\WD 6 / 0RZEUD\ 0 :LGHUVWHQ DQG 6 & / .DPHUOLQ ([SDQGLQJ WKH &DWDO\WLF 7ULDG LQ (SR[LGH +\GURODVHV DQG 5HODWHG (Q]\PHV $&6 &DWDO\VLV ± 2FWREHU
>@ 4 &XL DQG 0 .DUSOXV 7ULRVHSKRVSKDWH ,VRPHUDVH $ 7KHRUHWLFDO &RPSDULVRQ RI $OWHUQDWLYH 3DWKZD\V -RXUQDO RI WKH $PHULFDQ &KHPLFDO
6RFLHW\ ± 0DUFK
>@ ) 'XDUWH - cTYLVW 1 + :LOOLDPV DQG 6 & / .DPHUOLQ 5HVROYLQJ $SSDUHQW &RQIOLFWV EHWZHHQ 7KHRUHWLFDO DQG ([SHULPHQWDO 0RGHOV RI
3KRVSKDWH 0RQRHVWHU +\GURO\VLV -RXUQDO RI WKH $PHULFDQ &KHPLFDO 6RFLHW\ ± -DQXDU\
>@ ' 5|WKOLVEHUJHU 2 .KHUVRQVN\ $ 0 :ROODFRWW / -LDQJ - 'H&KDQFLH - %HWNHU - / *DOODKHU ( $ $OWKRII $ =DQJKHOOLQL 2 '\P 6 $OEHFN . 1 +RXN ' 6 7DZILN DQG ' %DNHU .HPS (OLPLQDWLRQ &DWDO\VWV E\ &RPSXWDWLRQDO (Q]\PH 'HVLJQ 1DWXUH ± 0D\ >@ + .ULHV 5 %ORPEHUJ DQG ' +LOYHUW 'H 1RYR (Q]\PHV E\ &RPSXWDWLRQDO
'HVLJQ &XUUHQW 2SLQLRQ LQ &KHPLFDO %LRORJ\ ± $SULO >@ : - $OEHU\ DQG - 5 .QRZOHV )UHH(QHUJ\ 3URILOH IRU WKH 5HDFWLRQ
&DWDO\]HG E\ 7ULRVHSKRVSKDWH ,VRPHUDVH %LRFKHPLVWU\ ±
>@ , $ 5RVH : - )XQJ DQG - 9 :DUPV 3URWRQ 'LIIXVLRQ LQ WKH $FWLYH 6LWH RI 7ULRVHSKRVSKDWH ,VRPHUDVH %LRFKHPLVWU\ ±
>@ 6 + .RHQLJ DQG 5 ' %URZQ +FR DV 6XEVWUDWH IRU &DUERQLF $QK\GUDVH LQ WKH 'HK\GUDWLRQ RI +&2 3URFHHGLQJV RI WKH 1DWLRQDO $FDGHP\ RI 6FLHQFHV ±
>@ 5 $ -HQVHQ (Q]\PH 5HFUXLWPHQW LQ (YROXWLRQ RI 1HZ )XQFWLRQ $QQXDO
5HYLHZV LQ 0LFURELRORJ\ ±
>@ 6 * 3HLVDMRYLFK DQG ' 6 7DZILN 3URWHLQ (QJLQHHUV 7XUQHG (YROXWLRQLVWV
1DWXUH PHWKRGV ±
> @ - 0 7KRPVRQ ( $ *DXFKHU 0 ) %XUJDQ ' : 'H .HH 7 /L - 3 $ULV DQG 6 $ %HQQHU 5HVXUUHFWLQJ $QFHVWUDO $OFRKRO 'HK\GURJHQDVHV IURP <HDVW 1DWXUH *HQHWLFV ± -XQH
>@ 3 &DUERQHOO DQG -/ )DXORQ 0ROHFXODU 6LJQDWXUHV%DVHG 3UHGLFWLRQ RI (Q]\PH 3URPLVFXLW\ %LRLQIRUPDWLFV ± $XJXVW >@ ) 'XDUWH % $ $PUHLQ DQG 6 & / .DPHUOLQ 0RGHOLQJ &DWDO\WLF
3URPLVFXLW\ LQ WKH $ONDOLQH 3KRVSKDWDVH 6XSHUIDPLO\ 3K\VLFDO &KHPLVWU\
&KHPLFDO 3K\VLFV
>@ 6 5 0F*XIIHH DQG $ + (OFRFN 'LIIXVLRQ &URZGLQJ DPS 3URWHLQ 6WDELOLW\ LQ D '\QDPLF 0ROHFXODU 0RGHO RI WKH %DFWHULDO &\WRSODVP 3/R6
&RPSXWDWLRQDO %LRORJ\ H 0DUFK
>@ 6 % =LPPHUPDQ DQG 6 2 7UDFK (VWLPDWLRQ RI 0DFURPROHFXOH &RQFHQWUDWLRQV DQG ([FOXGHG 9ROXPH (IIHFWV IRU WKH &\WRSODVP RI (VFKHULFKLD &ROL -RXUQDO RI PROHFXODU ELRORJ\ ± >@ * : +XLVPDQ DQG 6 - &ROOLHU 2Q WKH 'HYHORSPHQW RI 1HZ %LRFDWDO\WLF
3URFHVVHV IRU 3UDFWLFDO 3KDUPDFHXWLFDO 6\QWKHVLV &XUUHQW 2SLQLRQ LQ
&KHPLFDO %LRORJ\ ± $SULO
>@ 7 1DUDQFLF 5 'DYLV - 1LNRGLQRYLF5XQLF DQG . ( 2¶ &RQQRU 5HFHQW 'HYHORSPHQWV LQ %LRFDWDO\VLV %H\RQG WKH /DERUDWRU\ %LRWHFKQRORJ\ /HWWHUV ± 0D\
>@ - 5 5HLG 7 &RROEHDU - 6 $\HUV DQG . 3 &RROEHDU 7KH $FWLRQ RI &K\PRVLQ RQ N&DVHLQ DQG LWV 0DFURSHSWLGH (IIHFW RI S+ DQG $QDO\VLV RI 3URGXFWV RI 6HFRQGDU\ +\GURO\VLV ,QWHUQDWLRQDO 'DLU\ -RXUQDO ± $XJXVW
>@ 2 : *RRGLQJ 5 9RODGUL $ %DXWLVWD 7 +RSNLQV * +XLVPDQ 6 -HQQH 6 0D ( & 0XQGRUII 0 0 6DYLOH 6 - 7UXHVGHOO DQG - : :RQJ 'HYHORSPHQW RI D 3UDFWLFDO %LRFDWDO\WLF 3URFHVV IRU 5 0HWK\OSHQWDQRO
2UJDQLF 3URFHVV 5HVHDUFK 'HYHORSPHQW ± -DQXDU\
>@ ) +DVDQ $ $ 6KDK DQG $ +DPHHG ,QGXVWULDO $SSOLFDWLRQV RI 0LFURELDO /LSDVHV (Q]\PH DQG 0LFURELDO 7HFKQRORJ\ ± -XQH > @ <+ 3HUFLYDO =KDQJ 0 ( +LPPHO DQG - 5 0LHOHQ] 2XWORRN IRU &HOOXODVH
,PSURYHPHQW 6FUHHQLQJ DQG 6HOHFWLRQ 6WUDWHJLHV %LRWHFKQRORJ\ $GYDQFHV ± 6HSWHPEHU
>@ 0 0HU] 7 (LVHOH 3 %HUHQGV ' $SSHO 6 5DEH , %ODQN 7 6WUHVVOHU DQG / )LVFKHU )ODYRXU]\PH DQ (Q]\PH 3UHSDUDWLRQ ZLWK ,QGXVWULDO 5HOHYDQFH $XWRPDWHG 1LQH6WHS 3XULILFDWLRQ DQG 3DUWLDO &KDUDFWHUL]DWLRQ RI (LJKW (Q]\PHV -RXUQDO RI $JULFXOWXUDO DQG )RRG &KHPLVWU\ ± -XQH
>@ 0 - 9DQ 'HU 0DDUHO % 9DQ 'HU 9HHQ - & 8LWGHKDDJ + /HHPKXLV DQG / 'LMNKXL]HQ 3URSHUWLHV DQG $SSOLFDWLRQV RI 6WDUFK&RQYHUWLQJ (Q]\PHV RI
WKH α$P\ODVH )DPLO\ -RXUQDO RI ELRWHFKQRORJ\ ± >@ $ 6FKPLG - 6 'RUGLFN % +DXHU $ .LHQHU 0 :XEEROWV DQG % :LWKROW
,QGXVWULDO %LRFDWDO\VLV 7RGD\ DQG 7RPRUURZ 1DWXUH ±
>@ 8 7 %RUQVFKHXHU * : +XLVPDQ 5 - .D]ODXVNDV 6 /XW] - & 0RRUH DQG . 5RELQV (QJLQHHULQJ WKH 7KLUG :DYH RI %LRFDWDO\VLV 1DWXUH ± 0D\
>@ $ 6 %RPPDULXV %LRFDWDO\VLV $ 6WDWXV 5HSRUW $QQXDO 5HYLHZ RI &KHPLFDO
DQG %LRPROHFXODU (QJLQHHULQJ ± -XO\
>@ - 'DPERUVN\ DQG - %UH]RYVN\ &RPSXWDWLRQDO 7RROV IRU 'HVLJQLQJ DQG (QJLQHHULQJ (Q]\PHV &XUUHQW 2SLQLRQ LQ &KHPLFDO %LRORJ\ ± $SULO
>@ * .LVV 1 dHOHELgOoP 5 0RUHWWL ' %DNHU DQG . 1 +RXN
&RPSXWDWLRQDO (Q]\PH 'HVLJQ $QJHZDQGWH &KHPLH ,QWHUQDWLRQDO (GLWLRQ ± 0D\
>@ 0 3 )UXVKLFKHYD 0 - 0LOOV 3 6FKRSI 0 . 6LQJK 5 % 3UDVDG DQG $ :DUVKHO &RPSXWHU $LGHG (Q]\PH 'HVLJQ DQG &DWDO\WLF &RQFHSWV
&XUUHQW 2SLQLRQ LQ &KHPLFDO %LRORJ\ ± $XJXVW
>@ . ĝZLGHUHN , 7XxyQ 9 0ROLQHU DQG - %HUWUDQ &RPSXWDWLRQDO 6WUDWHJLHV IRU WKH 'HVLJQ RI 1HZ (Q]\PDWLF )XQFWLRQV $UFKLYHV RI %LRFKHPLVWU\ DQG
%LRSK\VLFV ± 6HSWHPEHU
> @ ;' .RQJ 4 0D - =KRX %% =HQJ DQG -+ ;X $ 6PDUW /LEUDU\ RI (SR[LGH +\GURODVH 9DULDQWV DQG WKH 7RS +LWV IRU 6\QWKHVLV RI 6 β%ORFNHU 3UHFXUVRUV $QJHZDQGWH &KHPLH ,QWHUQDWLRQDO (GLWLRQ ± -XQH
>@ / 7 /DXJKOLQ +) 7]HQJ 6 /LQ DQG 5 1 $UPVWURQJ 0HFKDQLVP RI 0LFURVRPDO (SR[LGH +\GURODVH 6HPLIXQFWLRQDO 6LWH6SHFLILF 0XWDQWV $IIHFWLQJ WKH $ON\ODWLRQ +DOI5HDFWLRQ %LRFKHPLVWU\ ±
>@ 5 5LQN DQG ' % -DQVVHQ .LQHWLF 0HFKDQLVP RI WKH (QDQWLRVHOHFWLYH &RQYHUVLRQ RI 6W\UHQH 2[LGH E\ (SR[LGH +\GURODVH IURP $JUREDFWHULXP UDGLREDFWHU $' %LRFKHPLVWU\ ± 'HFHPEHU >@ 7 :DWDEH DQG 6 .DQHKLUD 6ROXELOL]DWLRQ RI (SR[LGH +\GURODVH IURP /LYHU
0LFURVRPHV &KHPLFDO 3KDUPDFHXWLFDO %XOOHWLQ ± >@ 0 , 0RQWHUGH 0 /RPEDUG $ $UFKHODV $ &URQLQ 0 $UDQG DQG
5 )XUVWRVV (Q]\PDWLF 7UDQVIRUPDWLRQV 3DUW (QDQWLRFRQYHUJHQW %LRK\GURO\VLV RI 6W\UHQH 2[LGH 'HULYDWLYHV &DWDO\VHG E\ WKH 6RODQXP 7XEHURVXP (SR[LGH +\GURODVH 7HWUDKHGURQ $V\PPHWU\ ± 6HSWHPEHU
>@ 0 .RWLN $ $UFKHODV DQG 5 :RKOJHPXWK (SR[LGH +\GURODVHV DQG WKHLU $SSOLFDWLRQ LQ 2UJDQLF 6\QWKHVLV &XUUHQW 2UJDQLF &KHPLVWU\ ± )HEUXDU\
>@ $ $UFKHODV DQG 5 )XUVWRVV 6\QWKHWLF $SSOLFDWLRQV RI (SR[LGH +\GURODVHV
&XUUHQW RSLQLRQ LQ FKHPLFDO ELRORJ\ ±
>@ 5 6 &DKQ & ,QJROG DQG 9 3UHORJ 6SHFLILFDWLRQ RI 0ROHFXODU &KLUDOLW\
$QJHZDQGWH &KHPLH ,QWHUQDWLRQDO (GLWLRQ LQ (QJOLVK ±
>@ &6 &KHQ :5 6KLHK 3+ /X 6 +DUULPDQ DQG &< &KHQ 0HWDEROLF 6WHUHRLVRPHULF ,QYHUVLRQ RI ,EXSURIHQ LQ 0DPPDOV %LRFKLPLFD HW %LRSK\VLFD
$FWD %%$ 3URWHLQ 6WUXFWXUH DQG 0ROHFXODU (Q]\PRORJ\ ±
>@ 5 *UHHQH DQG + ( $ )DUUDQ 13KWKDO\O *OXWDPLF ,PLGH %ULWLVK 0HGLFDO
-RXUQDO ± 1RYHPEHU
> @ - + .LP DQG $ 5 6FLDOOL 7KDOLGRPLGH 7KH 7UDJHG\ RI %LUWK 'HIHFWV DQG WKH (IIHFWLYH 7UHDWPHQW RI 'LVHDVH 7R[LFRORJLFDO 6FLHQFHV ± -XO\
>@ * %ODVFKNH + 3 .UDIW . )LFNHQWVFKHU DQG ) .|KOHU &KURPDWRJUDSKLF VHSDUDWLRQ RI UDFHPLF WKDOLGRPLGH DQG WHUDWRJHQLF DFWLYLW\ RI LWV HQDQWLRPHUV DXWKRU¶V WUDQVO $U]QHLPLWWHO)RUVFKXQJ ±
>@ , $JUDQDW + &DQHU DQG - &DOGZHOO 3XWWLQJ &KLUDOLW\ WR :RUN 7KH 6WUDWHJ\ RI &KLUDO 6ZLWFKHV 1DWXUH 5HYLHZV 'UXJ 'LVFRYHU\ ± 2FWREHU
>@ 6 . 7HR . ( 5HV]WDN 0 $ 6FKHIIOHU . $ .RRN - % =HOGLV ' , 6WLUOLQJ DQG 6 ' 7KRPDV 7KDOLGRPLGH LQ WKH 7UHDWPHQW RI /HSURV\
0LFUREHV DQG ,QIHFWLRQ ±
>@ $ . 6WHZDUW +RZ 7KDOLGRPLGH :RUNV $JDLQVW &DQFHU 6FLHQFH -DQXDU\
>@ & 0RULVVHDX DQG % ' +DPPRFN (SR[LGH +\GURODVHV 0HFKDQLVPV ,QKLELWRU 'HVLJQV DQG %LRORJLFDO 5ROHV $QQXDO 5HYLHZ RI 3KDUPDFRORJ\ DQG
7R[LFRORJ\ ± )HEUXDU\
>@ 6 / 0RZEUD\ / 7 (OIVWU|P . 0 $KOJUHQ & ( $QGHUVVRQ DQG 0 :LGHUVWHQ ;UD\ 6WUXFWXUH RI 3RWDWR (SR[LGH +\GURODVH 6KHGV /LJKW RQ 6XEVWUDWH 6SHFLILFLW\ LQ 3ODQW (Q]\PHV 3URWHLQ 6FLHQFH ± -XO\
>@ / 7 (OIVWU|P DQG 0 :LGHUVWHQ &DWDO\VLV RI 3RWDWR (SR[LGH +\GURODVH 67(+ %LRFKHPLFDO -RXUQDO ± 6HSWHPEHU
>@ ' /LQGEHUJ $ *RJROO DQG 0 :LGHUVWHQ 6XEVWUDWH'HSHQGHQW +\VWHUHWLF %HKDYLRU LQ 6W(+&DWDO\]HG +\GURO\VLV RI 6W\UHQH 2[LGH 'HULYDWLYHV (Q]\PH&DWDO\]HG 6W\UHQH 2[LGH +\GURO\VLV )(%6 -RXUQDO ± 'HFHPEHU
>@ 0 / %HQGHU DQG % : 7XUQTXHVW *HQHUDO %DVLF &DWDO\VLV RI (VWHU +\GURO\VLV DQG ,WV 5HODWLRQVKLS WR (Q]\PDWLF +\GURO\VLV -RXUQDO RI WKH
$PHULFDQ &KHPLFDO 6RFLHW\ ± $SULO
> @ c - &DUOVVRQ 3 %DXHU + 0D DQG 0 :LGHUVWHQ 2EWDLQLQJ 2SWLFDO 3XULW\ IRU 3URGXFW 'LROV LQ (Q]\PH&DWDO\]HG (SR[LGH +\GURO\VLV &RQWULEXWLRQV IURP &KDQJHV LQ ERWK (QDQWLR DQG 5HJLRVHOHFWLYLW\ %LRFKHPLVWU\ ± 6HSWHPEHU
>@ 5 6 0XOOLNHQ (OHFWURQLF 3RSXODWLRQ $QDO\VLV RQ /&$2±02 0ROHFXODU :DYH )XQFWLRQV , 7KH -RXUQDO RI &KHPLFDO 3K\VLFV ± 2FWREHU
>@ * ( 6FXVHULD 7 3 +DPLOWRQ DQG + ) 6FKDHIHU $Q $VVHVVPHQW IRU WKH )XOO &RXSOHG &OXVWHU 0HWKRG ,QFOXGLQJ $OO 6LQJOH 'RXEOH DQG 7ULSOH ([FLWDWLRQV 7KH 'LDWRPLF 0ROHFXOHV /LK /L %K /LI & %HR &Q %I 1R DQG )
7KH -RXUQDO RI &KHPLFDO 3K\VLFV ± -DQXDU\