Hjärt-kärlsjukdomar inkluderar alla sjukdomar som drabbar blodcirkulationssystemet, men oftast menas de som är relaterade till åderförkalkning (ateroskleros). Ateroskleros börjar som en skada i blodkärlens innersta cell-lager, endotelet, och därefter följer en lång rad sjukliga förändringar i kärlväggen som leder till uppkomsten av aterosklerotiska plack. Placken kan täppa igen kärlet och minska blodgenomströmning eller orsaka blodproppar ifall placket brister.
Hjärt-kärlsjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i världen. Tobaksrökning, fysisk inaktivitet, alkoholmissbruk, övervikt, diabetes och högt blodtryck tillhör de främsta riskfaktorerna. Någon eller några av dessa faktorer återfinns hos ungefär 80 % av alla som drabbas, men de kan inte helt förklara den globala epidemin av hjärt-kärlsjukdomar. Miljörelaterade riskfaktorer har fått allt mer uppmärksamhet de senaste åren. Vi utsätts hela tiden för miljöföroreningar via luften vi andas och maten vi äter och flera stora undersökningar tyder detta kan vara en bidragande orsak till att så många drabbas av hjärt-kärlsjukdomar idag.
Hormonstörande ämnen omfattar en grupp kemikalier, så som industrikemikalier, förbränningsprodukter och läkemedel, vars gemensamma nämnare är att de kan rubba kroppens hormonsystem. Det finns ett samband mellan exponering för hormonstörande ämnen och en ökad risk för hjärt- kärlsjukdomar men det är oklart hur dessa ämnen påverkar blodcirkulationssystemet. Det övergripande syftet med avhandlingen var att undersöka hur några ämnen med hormonstörande egenskaper påverkar celler från blodkärl och kärlrika vävnader.
Studie I-IV behandlar hur miljöföroreningarna 1-nitropyren, PCB126 och bisfenol A påverkar odlade endotelceller och hjärtmuskelceller från människa samt hjärtvävnad från råtta. 1-nitropyren är en förbrännings- produkt som vi främst exponeras för via inandning av dieselavgaser. Resultaten visar att 1-nitropyren orsakar cellstress och DNA-skada i endotelceller. Dessutom visar studien vilka mekanismer som ligger bakom de skadliga effekterna. Dessa resultat tyder på att exponering för 1-nitropyren via dieselavgaser kan orsaka skador på blodkärlens endotel och därmed öka risken för hjärt-kärlsjukdomar.
PCB:er är långlivade industrikemikalier som lagras i kroppens fettvävnad och som vi främst exponeras för via kött och mejeriprodukter i kosten. Resultaten från studie II visar att PCB126 ökar endotelcellernas produktion av faktorer som stimulerar kärlkontraktion. Detta tyder på att exponering för
PCB:er kan stimulera kärlkontraktion och på så sätt bidra till utvecklingen av högt blodtryck. Dessutom visar resultaten att effekterna av PCB126 i endotelceller förstärks om cellerna samtidigt utsätts för östrogen, vilket pekar på att effekterna av PCB:er i blodkärl kan vara beroende av östrogennivåer i cirkulationen.
Bisfenol A används som råvara vid tillverkning av plastprodukter och exponering sker via konsumtion av plastförpackade och konserverade livsmedel. Resultaten från studie III visar att bisfenol A ökar produktionen av faktorer som stimulerar kärlnybildning och kärlkontraktion i endotelceller. Bisfenol A orsakade även vissa förändringar i hjärtmuskelceller men endast efter exponering för relativt höga koncentrationer. Detta tyder på att endotelceller är en känsligare celltyp än hjärtmuskelceller.
I resultaten från studie IV kunde vi se att försöksdjur som exponerats för bisfenol A via dricksvattnet har liknande genetiska förändringar i hjärtat som bisfenol A gav upphov till i endotelceller och hjärtmuskelceller från människa. De effekter som vi såg i endotelceller och hjärtvävnad uppkom efter exponering för koncentrationer av bisfenol A som motsvarar de människor normalt utsätts för dagligen. Resultaten från studie III och IV tyder på att exponering för bisfenol A orsakar förändringar i hjärt- kärlsystemet som stimulerar kärlnybildning och kärlkontraktion. Den här typen av förändringar är involverade i den tidiga utvecklingen av aterosklerotiska plack samt i senare stadier då placket är större och kan spricka
Sammantaget tyder resultaten från studie I-IV på att exponering för miljöföroreningar med hormonstörande egenskaper kan skada blodkärlens endotel och därmed bidra till åderförkalkning och högt blodtryck.
Studie V behandlar hur bröstcancerläkemedlet tamoxifen påverkar den kärlrika livmoderslemhinnan. Ungefär hälften av alla kvinnor som behandlas med tamoxifen drabbas av biverkningar i form av blödningar, polyper och cancer i livmoderslemhinnan, men det är oklart vad som orsakar dessa biverkningar. Genom att behandla bitar av livmoderslemhinna från människa med tamoxifen kunde vi visa att tamoxifen omvandlas till metaboliter som kan skada proteiner och DNA samt att tamoxifen kan ge upphov till cellstress och celldöd. Tamoxifens effekter i livmoderslemhinnan var lokaliserade till körtelepitel och ytepitel medan blodkärl och bindväv inte påverkades. Resultaten från studie V tyder på att tamoxifens biverkningar i livmoderslemhinnan orsakas av skador i körtelepitelet.
Sammanfattningsvis så bidrar de studier som presenteras i avhandlingen med ny kunskap om vad som orsakar sambandet mellan exponering för hormonstörande ämnen och sjukdomar i blodcirkulationssystemet.
Acknowledgements
This work was carried out at the Department of Pharmaceutical Biosciences, Faculty of Pharmacy, Uppsala University. The studies presented herein was financially supported by the Formas Research council and the EU Research project Reprotect. Travel funds from the Swedish Pharmaceutical Society and Anna-Maria Lundins foundation at Smålands nation are gratefully acknowledged.
I couldn’t have accomplished this work without the help from my fantastic co-workers, a special thanks to.
My supervisor Eva Brittebo, you always find the time to discuss scientific projects and problems that arise along the way. Whenever I leave our meetings, I feel encouraged and inspired. My co-supervisor Björn Hellman, for your valuable input when writing this thesis and for doing a great job with the teaching of young pharmacy students. Professor Lennart Dencker, head of the department, for giving me the chance to try “surströmming” and visit Arild. Your hospitality has helped creating a good working environment.
All of my co-authors: Elena Piras and Jemal Demma for all the help with COMET assay. Elena your next, good luck with your upcoming dissertation. Ulrike Garscha and Ernst Oliw for lending me your lab and helping me with the mass-spectrometry. Monica Lind, Monika Rönn and Lars Lind thanks for giving me the opportunity to take the BPA-project in vivo and for your enthusiasm and encouragement. Malin Helmestam, Anna Zebrowska and Matts Olofsson, for working with me on the exciting tamoxifen project. Thank you all for sharing your knowledge and for fruitful collaborations.
The master students that have helped me over the years, Johan Widell, Elsa Lilienberg, Rania Bakir, Ida Jacobsson and Fanar Sliwa.
Professor Bill Webster for being so kind and helping me in the writing of this thesis. Your visits here in Sweden are truly appreciated.
I have a lot of people to thank for making my years as a PhD Student a fun and memorable time.
Raili Engdahl and Lena Norgren, for always being there with a helping hand, some good advice or just some everyday chat in the lab. Måns Jergil my first roommate, for helping me find the way whenever I’m lost. Anna Ljungdahl,
who moved in when Måns needed his space. We had a great couple of years, happy happy, until you broke my heart when you left me for Patrik, nothing is forgiven. Oskar Karlsson, for always sneaking into my room looking over my shoulder. I know I sometimes seem irritated and busy but I really like it, every time. Mats Nilsson, Henrik Alm, Birger Scholtz and Kim Kultima, for creating a playful atmosphere at toxen and for always being helpful and giving me your advice, good as bad. Malin Andersson for your warming laughter in the corridor and Michael Stigson for taking me in on the VPA- project were it all started. Magnus Janson for coming running when my dear Mac is causing me problems. The administrative staff for making the department run smoothly. Last but not least, all my colleagues at Beroende and Farmakologen, for much-needed nonsense talk and delicious pastries over numerous coffeebreaks.
Jag vill också tacka min familj, farmor, kusiner… hela bunten, för allt roligt vi haft genom åren. Mamma och pappa, ni ställer alltid upp och stöttar mig, det betyder oerhört mycket. Världens bästa lillasyster Josefin, för att du är en ständig källa till glädje och förvåning. Min bror Christian och Cissi för att ni kommer med goda råd och ännu godare mat och Ebbe för ditt underbara bebis-skratt.
Alla mina fantastiska vänner, ni är strösslet på min glass, tack för allt kul vi har. Jag vill rikta ett särskilt tack till mina gamla kursare som lyssnat, och nickat förstående, när jag ältat jobb över otaliga sushiluncher och fredagsöl. Arvid, du säger alltid vad jag behöver höra, bästa peppen.
Helén 1/11, 2011, två timmar kvar till deal-line
References
1. Mendis S, Puska P, Norrving B. Global Atlas on cardiovascular disease
prevention and control. WHO press. 2011.
2. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, et al. Prevalence of conventional risk factors
in patients with coronary heart disease. JAMA. Aug 20 2003;290(7):898-904.
3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk
factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the
INTERHEART study): case-control study. Lancet. Sep 11-17
2004;364(9438):937-952.
4. O'Toole TE, Conklin DJ, Bhatnagar A. Environmental risk factors for heart
disease. Reviews on environmental health. Jul-Sep 2008;23(3):167-202.
5. Pober JS, Min W, Bradley JR. Mechanisms of endothelial dysfunction, injury,
and death. Annu Rev Pathol. 2009;4:71-95.
6. Fulda S, Gorman AM, Hori O, Samali A. Cellular stress responses: cell
survival and cell death. International journal of cell biology. 2010;2010:214074.
7. Victor VM, Rocha M, Sola E, Banuls C, Garcia-Malpartida K, Hernandez-
Mijares A. Oxidative stress, endothelial dysfunction and atherosclerosis. Curr
Pharm Des. 2009;15(26):2988-3002.
8. Tang EH, Vanhoutte PM. Prostanoids and reactive oxygen species: team
players in endothelium-dependent contractions. Pharmacol Ther. May 2009;122(2):140-149.
9. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the
role of oxidant stress. Circ Res. Nov 10 2000;87(10):840-844.
10. Drummond GR, Cai H, Davis ME, Ramasamy S, Harrison DG. Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase expression by hydrogen peroxide. Circ Res. Feb 18 2000;86(3):347-354. 11. Kojda G, Harrison D. Interactions between NO and reactive oxygen species:
pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure. Cardiovasc Res. Aug 15 1999;43(3):562-571.
12. Moreno PR, Purushothaman KR, Zias E, Sanz J, Fuster V. Neovascularization in human atherosclerosis. Current molecular medicine. Aug 2006;6(5):457-477. 13. Gossl M, Versari D, Hildebrandt HA, et al. Segmental heterogeneity of vasa
vasorum neovascularization in human coronary atherosclerosis. JACC
Cardiovasc Imaging. Jan 2010;3(1):32-40.
14. Carmeliet P, Jain RK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. May 19 2011;473(7347):298-307.
15. Brook RD, Rajagopalan S, Pope CA, 3rd, et al. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease: An update to the scientific statement from the American Heart Association. Circulation. Jun 1 2010;121(21):2331-2378.
16. Lee DH, Lee IK, Porta M, Steffes M, Jacobs DR, Jr. Relationship between serum concentrations of persistent organic pollutants and the prevalence of metabolic syndrome among non-diabetic adults: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002. Diabetologia. Sep 2007;50(9):1841-1851.
17. Everett CJ, Mainous AG, 3rd, Frithsen IL, Player MS, Matheson EM. Association of polychlorinated biphenyls with hypertension in the 1999-2002 National Health and Nutrition Examination Survey. Environ Res. Sep 2008;108(1):94-97.
18. Goncharov A, Bloom M, Pavuk M, Birman I, Carpenter DO. Blood pressure and hypertension in relation to levels of serum polychlorinated biphenyls in residents of Anniston, Alabama. J Hypertens. Oct 2010;28(10):2053-2060. 19. Uemura H, Arisawa K, Hiyoshi M, et al. Prevalence of metabolic syndrome
associated with body burden levels of dioxin and related compounds among Japan's general population. Environ Health Perspect. Apr 2009;117(4):568-573. 20. Lind PM, Lind L. Circulating levels of bisphenol A and phthalates are related to
carotid atherosclerosis in the elderly. Atherosclerosis. Sep 2011;218(1):207-213. 21. Lang IA, Galloway TS, Scarlett A, et al. Association of urinary bisphenol A
concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults.
JAMA. Sep 17 2008;300(11):1303-1310.
22. Melzer D, Rice NE, Lewis C, Henley WE, Galloway TS. Association of urinary bisphenol a concentration with heart disease: evidence from NHANES 2003/06. PLoS One. 2010;5(1):e8673.
23. Laden F, Schwartz J, Speizer FE, Dockery DW. Reduction in fine particulate air pollution and mortality: Extended follow-up of the Harvard Six Cities study. American journal of respiratory and critical care medicine. Mar 15 2006;173(6):667-672.
24. Krewski D, Burnett RT, Goldberg MS, et al. Overview of the reanalysis of the Harvard Six Cities Study and American Cancer Society Study of Particulate Air Pollution and Mortality. Journal of toxicology and environmental health.
Part A. Aug 22-Oct 10 2003;66(16-19):1507-1551.
25. Pope CA, 3rd, Burnett RT, Thurston GD, et al. Cardiovascular mortality and long-term exposure to particulate air pollution: epidemiological evidence of general pathophysiological pathways of disease. Circulation. Jan 6 2004;109(1):71-77.
26. Miller KA, Siscovick DS, Sheppard L, et al. Long-term exposure to air pollution and incidence of cardiovascular events in women. N Engl J Med. Feb 1 2007;356(5):447-458.
27. Puett RC, Schwartz J, Hart JE, et al. Chronic particulate exposure, mortality, and coronary heart disease in the nurses' health study. Am J Epidemiol. Nov 15 2008;168(10):1161-1168.
28. Chen LH, Knutsen SF, Shavlik D, et al. The association between fatal coronary heart disease and ambient particulate air pollution: Are females at greater risk?
Environ Health Perspect. Dec 2005;113(12):1723-1729.
29. Naess O, Nafstad P, Aamodt G, Claussen B, Rosland P. Relation between concentration of air pollution and cause-specific mortality: four-year exposures to nitrogen dioxide and particulate matter pollutants in 470 neighborhoods in Oslo, Norway. Am J Epidemiol. Feb 15 2007;165(4):435-443.
30. Beelen R, Hoek G, van den Brandt PA, et al. Long-term effects of traffic- related air pollution on mortality in a Dutch cohort (NLCS-AIR study).
Environ Health Perspect. Feb 2008;116(2):196-202.
31. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, et al. Endocrine- disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. Jun 2009;30(4):293-342.
32. Conolly RB, Lutz WK. Nonmonotonic dose-response relationships: mechanistic basis, kinetic modeling, and implications for risk assessment.
Toxicol Sci. Jan 2004;77(1):151-157.
33. Vandenberg LN, Maffini MV, Sonnenschein C, Rubin BS, Soto AM. Bisphenol-A and the great divide: a review of controversies in the field of endocrine disruption. Endocr Rev. Feb 2009;30(1):75-95.
34. Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil
Steril. Oct 2008;90(4):911-940.
35. Schug TT, Janesick A, Blumberg B, Heindel JJ. Endocrine disrupting chemicals and disease susceptibility. J Steroid Biochem Mol Biol. Aug 27 2011.
36. Soto AM, Sonnenschein C. Environmental causes of cancer: endocrine disruptors as carcinogens. Nature reviews. Endocrinology. Jul 2010;6(7):363-370.
37. Grandjean P, Poulsen LK, Heilmann C, Steuerwald U, Weihe P. Allergy and sensitization during childhood associated with prenatal and lactational
exposure to marine pollutants. Environ Health Perspect. Oct
2010;118(10):1429-1433.
38. Grandjean P, Landrigan PJ. Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. Lancet. Dec 16 2006;368(9553):2167-2178.
39. Lee DH, Lind L, Jacobs DR, Jr., Salihovic S, van Bavel B, Lind PM. Associations of persistent organic pollutants with abdominal obesity in the elderly: The Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study. Environ Int. Aug 9 2011.
40. Lee DH, Lind PM, Jacobs DR, Jr., Salihovic S, van Bavel B, Lind L. Polychlorinated biphenyls and organochlorine pesticides in plasma predict development of type 2 diabetes in the elderly: the prospective investigation of the vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study. Diabetes Care. Aug 2011;34(8):1778-1784.
41. Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp
Ther. Sep 2004;310(3):1062-1075.
42. Ramos KS, Moorthy B. Bioactivation of polycyclic aromatic hydrocarbon carcinogens within the vascular wall: implications for human atherogenesis.
Drug Metab Rev. 2005;37(4):595-610.
43. Ingelman-Sundberg M. Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes: properties and polymorphisms. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Jan 2004;369(1):89-104.
44. Tompkins LM, Wallace AD. Mechanisms of cytochrome P450 induction. J
Biochem Mol Toxicol. 2007;21(4):176-181.
45. Shimada T, Inoue K, Suzuki Y, et al. Arylhydrocarbon receptor-dependent induction of liver and lung cytochromes P450 1A1, 1A2, and 1B1 by
polycyclic aromatic hydrocarbons and polychlorinated biphenyls in genetically engineered C57BL/6J mice. Carcinogenesis. Jul 2002;23(7):1199-1207. 46. Kopf PG, Walker MK. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin increases reactive
oxygen species production in human endothelial cells via induction of cytochrome P4501A1. Toxicol Appl Pharmacol. May 15 2010;245(1):91-99. 47. DuSell CD, Nelson ER, Wittmann BM, et al. Regulation of aryl hydrocarbon
receptor function by selective estrogen receptor modulators. Mol Endocrinol. Jan 2010;24(1):33-46.
48. Cribb AE, Peyrou M, Muruganandan S, Schneider L. The endoplasmic reticulum in xenobiotic toxicity. Drug Metab Rev. 2005;37(3):405-442. 49. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and
disease. Physiol Rev. Jan 2007;87(1):315-424.
50. Dickhout JG, Hossain GS, Pozza LM, Zhou J, Lhotak S, Austin RC. Peroxynitrite Causes Endoplasmic Reticulum Stress and Apoptosis in Human Vascular Endothelium: Implications in Atherogenesis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. December 1, 2005 2005;25(12):2623-2629.
51. Malhotra JD, Kaufman RJ. Endoplasmic reticulum stress and oxidative stress: a vicious cycle or a double-edged sword? Antioxid Redox Signal. Dec 2007;9(12):2277-2293.
52. Knaapen AM, Curfs DM, Pachen DM, et al. The environmental carcinogen benzo[a]pyrene induces expression of monocyte-chemoattractant protein-1 in vascular tissue: a possible role in atherogenesis. Mutat Res. Aug 1 2007;621(1- 2):31-41.
53. Godschalk R, Curfs D, Bartsch H, Van Schooten FJ, Nair J. Benzo[a]pyrene enhances lipid peroxidation induced DNA damage in aorta of apolipoprotein E knockout mice. Free Radic Res. Dec 2003;37(12):1299-1305.
54. Tabb MM, Blumberg B. New modes of action for endocrine-disrupting chemicals. Mol Endocrinol. Mar 2006;20(3):475-482.
55. Swedenborg E, Ruegg J, Makela S, Pongratz I. Endocrine disruptive chemicals: mechanisms of action and involvement in metabolic disorders.
Journal of molecular endocrinology. Jul 2009;43(1):1-10.
56. Beischlag TV, Luis Morales J, Hollingshead BD, Perdew GH. The aryl hydrocarbon receptor complex and the control of gene expression. Crit Rev
Eukaryot Gene Expr. 2008;18(3):207-250.
57. Ruegg J, Swedenborg E, Wahlstrom D, et al. The transcription factor aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator functions as an estrogen receptor beta-selective coactivator, and its recruitment to alternative pathways mediates antiestrogenic effects of dioxin. Mol Endocrinol. Feb 2008;22(2):304-316. 58. Dong S, Terasaka S, Kiyama R. Bisphenol A induces a rapid activation of
Erk1/2 through GPR30 in human breast cancer cells. Environ Pollut. Jan 2011;159(1):212-218.
59. Watson CS, Bulayeva NN, Wozniak AL, Finnerty CC. Signaling from the membrane via membrane estrogen receptor-alpha: estrogens, xenoestrogens, and phytoestrogens. Steroids. May-Jun 2005;70(5-7):364-371.
60. Dong B, Matsumura F. Roles of cytosolic phospholipase A2 and Src kinase in the early action of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin through a nongenomic pathway in MCF10A cells. Mol Pharmacol. Jul 2008;74(1):255-263.
61. Matsumura F. The significance of the nongenomic pathway in mediating inflammatory signaling of the dioxin-activated Ah receptor to cause toxic effects. Biochem Pharmacol. Feb 15 2009;77(4):608-626.
62. Lewtas J. Air pollution combustion emissions: characterization of causative agents and mechanisms associated with cancer, reproductive, and cardiovascular effects. Mutat Res. Nov-Dec 2007;636(1-3):95-133.
63. Zhang YJ, Weksler BB, Wang L, Schwartz J, Santella RM. Immunohistochemical detection of polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA damage in human blood vessels of smokers and non-smokers. Atherosclerosis. Oct 1998;140(2):325-331.
64. Zwirner-Baier I, Neumann HG. Polycyclic nitroarenes (nitro-PAHs) as biomarkers of exposure to diesel exhaust. Mutat Res. Apr 26 1999;441(1):135- 144.
65. Silvers KJ, Couch LH, Rorke EA, Howard PC. Role of nitroreductases but not cytochromes P450 in the metabolic activation of 1-nitropyrene in the HepG2 human hepatoblastoma cell line. Biochem Pharmacol. Oct 15 1997;54(8):927- 936.
66. Kim HJ, Kim TH, Lee SY, et al. DNA sequence analysis of 1-nitropyrene-4,5- oxide and 1-nitropyrene-9,10-oxide induced mutations in the hprt gene of Chinese hamster ovary cells. Mol Cells. Feb 28 2005;19(1):114-123.
67. Letelier ME, Izquierdo P, Godoy L, Lepe AM, Faundez M. Liver microsomal biotransformation of nitro-aryl drugs: mechanism for potential oxidative stress induction. Journal of applied toxicology : JAT. Nov-Dec 2004;24(6):519-525. 68. Tornkvist A, Glynn A, Aune M, Darnerud PO, Ankarberg EH. PCDD/F, PCB,
PBDE, HBCD and chlorinated pesticides in a Swedish market basket from
2005--levels and dietary intake estimations. Chemosphere. Mar
2011;83(2):193-199.
69. Haraguchi K, Koga N, Kato Y. Comparative metabolism of polychlorinated biphenyls and tissue distribution of persistent metabolites in rats, hamsters, and Guinea pigs. Drug Metab Dispos. Mar 2005;33(3):373-380.
70. Yamazaki K, Suzuki M, Itoh T, et al. Structural basis of species differences between human and experimental animal CYP1A1s in metabolism of 3,3',4,4',5- pentachlorobiphenyl. Journal of biochemistry. Apr 2011;149(4):487-494. 71. Park H, Kang JH, Baek SY, Chang YS. Relative importance of polychlorinated
naphthalenes compared to dioxins, and polychlorinated biphenyls in human serum from Korea: contribution to TEQs and potential sources. Environ Pollut. May 2010;158(5):1420-1427.
72. Kang JH, Kondo F, Katayama Y. Human exposure to bisphenol A. Toxicology. Sep 21 2006;226(2-3):79-89.
73. Biedermann S, Tschudin P, Grob K. Transfer of bisphenol A from thermal printer paper to the skin. Analytical and bioanalytical chemistry. Sep 2010;398(1):571-576.
74. Wilson NK, Chuang JC, Morgan MK, Lordo RA, Sheldon LS. An