Kognition är ett samlingsbegrepp som omfattar de processer som styr vårt tänkande, däribland inlärning, minne, beslutsfattande och problemlösning. Det finns en rad olika tillstånd och sjukdomar som påverkar vårt nervsystem och därmed också har effekt på kognitiva processer. Diabetes är ett exempel på en kronisk sjukdom som har visat sig ha negativa effekter på bland annat inlärnings- och minnesfunktion. Vidare har långvarigt missbruk av droger visat sig leda till inlärnings- och minnessvårigheter hos såväl djur som män-niskor.
Tillväxthormon, som på engelska heter growth hormone och därmed för-kortas GH, är ett viktigt hormon som styr vår tillväxt under barndomen. Hormonet tillverkas i hypofysens främre del, utsöndras och når sedan ut till kroppens celler via blodomloppet. GH binder till mottagarmolekyler, s.k. GH-receptorer (GHR), på framförallt leverceller och stimulerar då till pro-duktion av ett protein som förkortas IGF-1 (från engelskans insulin-like
growth factor-1). På 90-talet upptäckte forskare att GHR även finns
repre-senterade i olika delar av vår hjärna. Kliniska studier visar att patienter som behandlats med GH upplever ett ökat välmående, mer energi och en förbätt-rad kognition. Det är därför av stort intresse att öka kunskapen kring GH/IGF-1-axelns betydelse för vår kognitiva förmåga.
Syftet med denna avhandling har varit att undersöka hur tillstånd förknip-pade med nedsatt kognition påverkar gener och proteiner som är kopplade till GH/IGF-1 axeln, den s.k. somatotrofa axeln. För att kunna göra detta har dels diabetiska möss och dels råttor som behandlats med droger använts som prekliniska modeller.
I arbete I undersöktes diabetiska möss i ett beteendetest som heter Barnes maze (BM). BM kan liknas vid en labyrint och i detta test kan man studera mössens inlärnings- och minnesfunktion genom att se hur väl de kan hitta en gömd låda. När beteendestudierna avslutats studerades genuttrycket av GHR i olika hjärnregioner. Resultatet visade att diabetesdjuren hade svårare att lära sig platsen för den gömda lådan då de tog längre tid på sig och gjorde fler fel. Diabetesdjuren uppvisade dessutom ett förhöjt genuttryck av GHR i hjärnans frontallob jämfört med kontrolldjuren. Frontalloben är en hjärnreg-ion som är särskilt viktig för kognitivt beteende, t.ex. planering och besluts-fattande. När beteendet i BM under inlärningsfasens sista dag jämfördes med genuttrycket för GHR kunde man se ett tydligt samband mellan god inlär-ningsförmåga i BM och ett kraftigt uttryck av GHR. Studien pekar
följaktli-gen på att GH/IGF-1-axeln i hjärnan hos de diabetiska mössen är dysfunkt-ionell, vilket kan sammankopplas med den försämrade inlärningsfunktionen samt att detta kompenseras med ett förhöjt genuttryck av GHR hos djuren.
I arbete II användes BM för att undersöka huruvida en längre behandling med GH kunde påverka djurens kognitiva förmåga. När de diabetiska djuren behandlades med GH kunde den kognitiva försämringen delvis återställas. Särskilt intressant var att samtliga grupper förändrade sin sökstrategi i laby-rinten, förutom de diabetesdjur som fått koksalt. Kontrolldjur och GH-behandlade djur ökade sin andel direkta sökningar markant, medan de obe-handlade diabetesdjuren i större utsträckning fortsatte att använda ett oorga-niserat sökbeteende. Resultatet från arbete II tyder alltså på att GH har en förmåga att selektivt återställa störningar i inlärningsprocessen hos möss.
I arbete III undersöktes hur partydrogen GHB kan påverka gener som ingår i den somatotrofa axeln. GHB är inte bara en illegal drog utan används även som läkemedel (Xyrem®) och förekommer som en kroppsegen sub-stans i hjärnan. Man vet sedan tidigare att GHB kan öka utsöndringen av GH från hypofysen och det var därför intressant att även studera hur nivåerna av IGF-1 i plasma förändrades av GHB-behandlingen. GHB gavs i en lägre dos (50 mg/kg) och en högre dos (300 mg/kg) till råttor en gång per dag under sju dagar. I gruppen som fått den högre dosen kunde man se att genuttrycket av IGF-1 i frontalloben minskade jämfört med kontrollgruppen. Inga signifi-kanta skillnader i plasma-IGF-1 kunde däremot påvisas. Resultatet från ar-bete III visar därmed att en upprepad GHB exponering kan ge upphov till förändringar i den lokala GH/IGF-1-axeln i hjärnan, särskilt i områden kopp-lade till kognition.
I arbete IV utvärderades hur en kontinuerlig behandling med morfin un-der fyra veckor via inopererade pumpar kunde påverka minnesfunktionen hos råttor. När morfin ges på detta sätt efterliknar det bättre hur medicine-ringen ser ur för smärtpatienter, som under lång tid behandlas med morfin. I denna studie användes en vattenlabyrint som kallas Morris water maze (MWM). Djuren ska under en inlärningsperiod lära sig att hitta till en platt-form som är gömd strax under vattenytan i poolen. Resultatet visade att dju-ren som fått morfin i sina pumpar hade svårare att komma ihåg platsen för plattformen, när den togs bort i minnestestet. Intressant var även att de mor-finbehandlade djur som hade svårt att minnas också hade lågt genuttryck av en komponent i en receptor som är viktig för just minnesfunktion.
Sammanfattningsvis visar avhandlingen att flera olika tillstånd kan på-verka inlärnings- och minnesfunktion samt att dessa förändringar i många fall är associerade med neurokemiska förändringar i hjärnan. Avhandlingen betonar betydelsen av GH/IGF-1 axeln i hjärnan samt dess koppling till olika kognitiva processer.
Acknowledgements
This thesis work was carried out at the Division of Biological Research of Drug Dependence, Department of Pharmaceutical Biosciences at Uppsala University, Sweden. The work was supported by the Swedish Research Council (Grant 9459) and Swedish Council for Working Life and Social Research.
Ett stort tack till Anna Maria Lundins stipendiefond vid Smålands nation och Apotekarsocieteten (IF:s stiftelse och CD Carlssons stiftelse) för ekonomiskt stöd, som möjliggjort deltagande vid internationella konferenser.
Först vill jag tacka min huvudhandledare professor Fred Nyberg, för att du trott på min förmåga och alltid tagit dig tid att lyssna när jag behövt det som mest. Du är en omtänksam person med ett stort hjärta! Tack också för att du gett mig möjligheten att delta vid flera internationella konferenser, det har berikat min doktorandtid mycket. Jag vill även rikta ett stort tack till mina två bihandledare, professor Mathias Hallberg och Dr. Alfhild Grönbladh, för ert fina stöd inom såväl forskningen som undervisningen. Tack för värde-fulla synpunkter på mitt arbete, men också för att ni varit goda lyssnare och visat omtanke när det varit tufft.
Mina tidigare doktorandkollegor Jenny Johansson, Alfhild Grönbladh och
Anna Jonsson, för er omtanke och vänskap – att dela doktorandtiden med er
har varit fantastiskt roligt. Konferensresorna världen över kommer jag bära med mig länge. Vilka härliga minnen! Anna, för ditt värdefulla stöd, för små men ack så viktiga samtal och för att du uppskattar regelbundna besök på Starbucks.
Nuvarande doktorandkollegorna Erik Nylander och Sofia Zelleroth, för att ni gett avdelningen ny energi. Erik, för värdefull hjälp med bilder och lay-out, för en obeskrivbar McDonalds-upplevelse och för YOLO. Sofia, din hjälp under morfinförsöket var toppen! Stort tack för ett bra samarbete och för fina samtal om stort och smått. Leo Leosson, för hjälp med PM-rättning i höstas och för att du brygger gott kaffe med ett leende varje morgon.
Britt-Marie Johansson, vår tidigare ”labb-mamma” som kan allt och så
gärna delade med sig av sin kunskap med ett leende på läpparna.
Former post-docs in the lab Anna Lesniak for your constant laughter, Shanti
Diwakarla, for inviting me to join the Hufflepuffs in D.C., and excellent
language review of this thesis. All spelling and grammatical mistakes in the final version are due to my own last minutes changes.
All international researchers visiting our research group – Zhennan Lai,
Yutaka Haramaki and Elena Polishchuk - for providing the group with new
aspects of research and life. Elena, my present roommate for keeping me company, for many interesting talks, and for being a warm-hearted person.
Erika Roman, för att du delat med dig av din gedigna kunskap inom
beteen-defarmakologi och gett mig värdefulla råd. Ingrid Nylander, Lena Bergström och Anne-Lie Svensson, för att ni bidragit till en fin arbetsmiljö och för många trevliga samtal. Lova Segerström, för tips och hjälp med operation av mini-osmotiska pumpar. Lena Norgren och Raili Engdahl, för att ni hjälpt mig med qPCR och svarat på tusentals frågor. Hos er har jag alltid känt mig välkommen! Marita Berg för hjälp nere på djuravdelningen. Madeleine Le
Grevès, för givande GH-diskussioner. Hiroyuki “Nabe” Watanabe thank
you for telling me that almost everything in research is ”doable”.
Tidigare och nuvarande farmbio-doktorander, Sadia, Loudin, Sara, Shima,
Linnea, Stina, Inga, Anneli, Oskar, Mats, Helen, Anna N, Rikard, Lisa, Ida, Patrik och Richard, för intressanta lunchdiskussioner och trevliga AWs. Sara, för att jag alltid kunnat komma förbi dig och få en liten pratstund. Agneta B, Annika, Mikaela, Stina och Hedvig, för er hjälp med alla
LOA-relaterade frågor. Marina, Agneta H, Elisabeth, Martin, Sigrid, Ulrica och
Marianne för hjälp med allt administrativt. Magnus J, Tobias, Kjell och Magnus E för hjälp med datorer och tekniska problem av olika slag.
“Fikarummet” för alla trevliga samtal och goda fikastunder J
Personalen på djuravdelningen för att ni tagit väl hand om mina djur.
Alla härliga LOA-studenter och LOA-handledare, som gjort LOA-veckorna så intensiva, lärorika och roliga!
_________________________________________________________ Tack också till alla släktingar och vänner, både på min och Fredriks sida, för att ni fått mig att tänka på annat, gett mig perspektiv på tillvaron och för att ni orkat lyssna på allt mitt babbel.
Barndomsvännerna Camilla och Andreas i Göteborg med familjer. Även om det kan dröja mellan besöken, så känns det alltid som om det var igår vi pra-tade sist. Familjen Lind, jag känner mig alltid lika välkommen hos er på Lidingö och på Viby. Ibland känns ni faktiskt lite som en extra familj.
Anna och Elsa, för att ni gjort mig sällskap på BMC, för trevliga luncher
som avbrott i arbetsdagen, och alla fina samtal om livet över ett glas vin.
Elsa, stort tack för att du hjälpt mig med att fixa en snygg framsida!
Anna och Christopher, Stockholm kan erbjuda mycket, men de bästa
gran-narna och de godaste kakorna och mysigaste grillkvällarna finns kvar på Salagatan. Anna, för att du förstår precis hur livet som doktorand är!
Lisa, för fin vänskap, förståelse och för att du är galet rolig att umgås med.
Det är synd att det är många mil till Gävle, men tur att det finns telefoner J
Anna, för den bästa ”vardagspeppen” som gjort att jag orkat lite till och för
en fin vänskap, som jag är så otroligt tacksam för.
Sara, för att du är en fantastiskt fin och klok vän som jag vet alltid finns där.
För dig står dörren alltid öppen, det vet du!
Min älskade familj – NI är viktigast av allt! När jag umgås med er mår jag
som bäst.
Min fina lillasyster Helena, för att du får mig att skratta, för att du skämmer bort mig lite extra ibland och för att du är den bästa motti som finns! Älskade
mamma och pappa, ni är utan tvekan mina stora förebilder i livet. Utan ert
stöd hade jag aldrig stått här idag! Ni har lärt mig att tro på mig själv, att kämpa och att njuta av livet.
Fredrik, du är min stora kärlek, min trygghet och min allra bästa vän. Orden
räcker inte för att uttrycka den tacksamhet och kärlek jag känner gentemot dig. Att dela vardagen med dig är det som gör mig lycklig.
Isabelle och Alice – ni är det finaste och dyrbaraste i världen! Ni förgyller
mina dagar från tidig morgon och jag önskar att jag kunde ge er allt och lite till. Var ni än är och vad ni än gör så finns jag där för er. Älskar er av hela mitt hjärta!
References
Adams, J.U., and Holtzman, S.G. (1990). Tolerance and dependence after continuous morphine infusion from osmotic pumps measured by operant responding in rats. Psychopharmacology (Berl) 100, 451-458.
Alvarez, E.O., Beauquis, J., Revsin, Y., Banzan, A.M., Roig, P., De Nicola, A.F., and Saravia, F. (2009). Cognitive dysfunction and hippocampal changes in experimental type 1 diabetes. Behav Brain
Res 198, 224-230.
Argetsinger, L.S., Campbell, G.S., Yang, X., Witthuhn, B.A., Silvennoinen, O., Ihle, J.N., and Carter-Su, C. (1993). Identification of JAK2 as a growth hormone receptor-associated tyrosine kinase. Cell 74, 237-244.
Arvanitakis, Z., Wilson, R.S., Bienias, J.L., Evans, D.A., and Bennett, D.A. (2004). Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 61, 661-666.
Arwert, L.I., Veltman, D.J., Deijen, J.B., van Dam, P.S., and Drent, M.L. (2006). Effects of growth hormone substitution therapy on cognitive functioning in growth hormone deficient patients: a functional MRI study. Neuroendocrinology 83, 12-19.
Asa, S.L., Coschigano, K.T., Bellush, L., Kopchick, J.J., and Ezzat, S. (2000). Evidence for growth hormone (GH) autoregulation in pituitary somatotrophs in GH antagonist-transgenic mice and GH receptor-deficient mice. Am J Pathol 156, 1009-1015.
Bach, M.E., Hawkins, R.D., Osman, M., Kandel, E.R., and Mayford, M. (1995). Impairment of spatial but not contextual memory in CaMKII mutant mice with a selective loss of hippocampal LTP in the range of the theta frequency. Cell 81, 905-915.
Barnes, C.A. (1979). Memory deficits associated with senescence: a neurophysiological and behavioral study in the rat. J Comp Physiol
Psychol 93, 74-104.
Baumann, G. (1991). Growth hormone heterogeneity: genes, isohormones, variants, and binding proteins. Endocr Rev 12, 424-449.
Bean, L., Zheng, H., Patel, K.P., and Monaghan, D.T. (2006). Regional variations in NMDA receptor downregulation in streptozotocin-diabetic rat brain. Brain Res 1115, 217-222.
Beauquis, J., Roig, P., Homo-Delarche, F., De Nicola, A., and Saravia, F. (2006). Reduced hippocampal neurogenesis and number of hilar neurones in streptozotocin-induced diabetic mice: reversion by antidepressant treatment. Eur J Neurosci 23, 1539-1546.
Bengtsson, B.A., Eden, S., Lönn, L., Kvist, H., Stokland, A., Lindstedt, G., Bosaeus, I., Tolli, J., Sjöstrom, L., and Isaksson, O.G. (1993). Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human GH. J Clin Endocrinol Metab 76, 309-317. Bermann, M., Jaffe, C.A., Tsai, W., DeMott-Friberg, R., and Barkan, A.L.
(1994). Negative feedback regulation of pulsatile growth hormone secretion by insulin-like growth factor I. Involvement of hypothalamic somatostatin. J Clin Invest 94, 138-145.
Biessels, G.J., Kamal, A., Urban, I.J., Spruijt, B.M., Erkelens, D.W., and Gispen, W.H. (1998). Water maze learning and hippocampal synaptic plasticity in streptozotocin-diabetic rats: effects of insulin treatment. Brain Res 800, 125-135.
Biessels, G.J., van der Heide, L.P., Kamal, A., Bleys, R.L., and Gispen, W.H. (2002). Ageing and diabetes: implications for brain function.
Eur J Pharmacol 441, 1-14.
Bliss, T.V., and Collingridge, G.L. (1993). A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361, 31-39. Bondy, C., Werner, H., Roberts, C.T., Jr., and LeRoith, D. (1992). Cellular
pattern of type-I insulin-like growth factor receptor gene expression during maturation of the rat brain: comparison with insulin-like growth factors I and II. Neuroscience 46, 909-923.
Boutin, J.M., Jolicoeur, C., Okamura, H., Gagnon, J., Edery, M., Shirota, M., Banville, D., Dusanter-Fourt, I., Djiane, J., and Kelly, P.A. (1988). Cloning and expression of the rat prolactin receptor, a member of the growth hormone/prolactin receptor gene family. Cell 53, 69-77. Brailsford, A.D., Bartlett, C., Kicman, A.T., and Cowan, D.A. (2016).
Increases in Serum Growth Hormone Concentrations Associated with GHB Administration. J Anal Toxicol.
Brod, M., Pohlman, B., Hojbjerre, L., Adalsteinsson, J.E., and Rasmussen, M.H. (2014). Impact of adult growth hormone deficiency on daily functioning and well-being. BMC Res Notes 7, 813.
Brooks, A.J., Wooh, J.W., Tunny, K.A., and Waters, M.J. (2008). Growth hormone receptor; mechanism of action. Int J Biochem Cell Biol 40, 1984-1989.
Bruni, J.F., Van Vugt, D., Marshall, S., and Meites, J. (1977). Effects of naloxone, morphine and methionine enkephalin on serum prolactin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, thyroid stimulating hormone and growth hormone. Life Sci 21, 461-466. Burman, P., Hetta, J., Wide, L., Mansson, J.E., Ekman, R., and Karlsson,
neurotransmitters and thyroxine [see comment]. Clin Endocrinol
(Oxf) 44, 319-324.
Carai, M.A., Colombo, G., Brunetti, G., Melis, S., Serra, S., Vacca, G., Mastinu, S., Pistuddi, A.M., Solinas, C., Cignarella, G., et al. (2001). Role of GABA(B) receptors in the sedative/hypnotic effect of gamma-hydroxybutyric acid. Eur J Pharmacol 428, 315-321. Carro, E., Nunez, A., Busiguina, S., and Torres-Aleman, I. (2000).
Circulating insulin-like growth factor I mediates effects of exercise on the brain. J Neurosci 20, 2926-2933.
Carter, L.P., Koek, W., and France, C.P. (2009). Behavioral analyses of GHB: receptor mechanisms. Pharmacol Ther 121, 100-114.
Carter-Su, C., Schwartz, J., and Argetsinger, L.S. (2016). Growth hormone signaling pathways. Growth Horm IGF Res 28, 11-15.
Chaplin, J.E., Kristrom, B., Jonsson, B., Tuvemo, T., and Albertsson-Wikland, K. (2015). Growth Hormone Treatment Improves Cognitive Function in Short Children with Growth Hormone Deficiency. Horm Res Paediatr 83, 390-399.
Chen, D.Y., Stern, S.A., Garcia-Osta, A., Saunier-Rebori, B., Pollonini, G., Bambah-Mukku, D., Blitzer, R.D., and Alberini, C.M. (2011). A critical role for IGF-II in memory consolidation and enhancement.
Nature 469, 491-497.
Chia, D.J., Ono, M., Woelfle, J., Schlesinger-Massart, M., Jiang, H., and Rotwein, P. (2006). Characterization of distinct Stat5b binding sites that mediate growth hormone-stimulated IGF-I gene transcription. J
Biol Chem 281, 3190-3197.
Cho, K.O., Hunt, C.A., and Kennedy, M.B. (1992). The rat brain postsynaptic density fraction contains a homolog of the Drosophila discs-large tumor suppressor protein. Neuron 9, 929-942.
Coculescu, M. (1999). Blood-brain barrier for human growth hormone and insulin-like growth factor-I. J Pediatr Endocrinol Metab 12, 113-124.
Cosman, D., Lyman, S.D., Idzerda, R.L., Beckmann, M.P., Park, L.S., Goodwin, R.G., and March, C.J. (1990). A new cytokine receptor superfamily. Trends Biochem Sci 15, 265-270.
Crawley, J.N. (2007). What's wrong with my mouse?, Vol 2 (New Jersey, USA: John Wiley & Sons).
Cukierman, T., Gerstein, H.C., and Williamson, J.D. (2005). Cognitive decline and dementia in diabetes--systematic overview of prospective observational studies. Diabetologia 48, 2460-2469. Cunningham, B.C., Ultsch, M., De Vos, A.M., Mulkerrin, M.G., Clauser,
K.R., and Wells, J.A. (1991). Dimerization of the extracellular domain of the human growth hormone receptor by a single hormone molecule. Science 254, 821-825.
D'Ercole, A.J., Stiles, A.D., and Underwood, L.E. (1984). Tissue concentrations of somatomedin C: further evidence for multiple sites
of synthesis and paracrine or autocrine mechanisms of action. Proc
Natl Acad Sci U S A 81, 935-939.
Daughaday, W.H., Hall, K., Raben, M.S., Salmon, W.D., Jr., van den Brande, J.L., and van Wyk, J.J. (1972). Somatomedin: proposed designation for sulphation factor. Nature 235, 107.
Deijen, J.B., Arwert, L.I., and Drent, M.L. (2011). The GH/IGF-I Axis and Cognitive Changes across a 4-Year Period in Healthy Adults. ISRN
Endocrinol 2011, 249421.
Deijen, J.B., de Boer, H., and van der Veen, E.A. (1998). Cognitive changes during growth hormone replacement in adult men.
Psychoneuroendocrinology 23, 45-55.
Devesa, J., Lema, H., Zas, E., Munin, B., Taboada, P., and Devesa, P. (2016). Learning and Memory Recoveries in a Young Girl Treated with Growth Hormone and Neurorehabilitation. J Clin Med 5. Di Luca, M., Ruts, L., Gardoni, F., Cattabeni, F., Biessels, G.J., and Gispen,
W.H. (1999). NMDA receptor subunits are modified transcriptionally and post-translationally in the brain of streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 42, 693-701.
Donahue, C.P., Kosik, K.S., and Shors, T.J. (2006). Growth hormone is produced within the hippocampus where it responds to age, sex, and stress. Proc Natl Acad Sci U S A 103, 6031-6036.
Donjacour, C.E., Aziz, N.A., Roelfsema, F., Frolich, M., Overeem, S., Lammers, G.J., and Pijl, H. (2011). Effect of sodium oxybate on growth hormone secretion in narcolepsy patients and healthy controls. Am J Physiol Endocrinol Metab 300, E1069-1075.
Dougherty, K.D., Walsh, T.J., Bailey, S., Schlussman, S., and Grasing, K. (1996). Acquisition of a morris water maze task is impaired during early but not late withdrawal from morphine. Pharmacol Biochem
Behav 55, 227-235.
Eisch, A.J., Barrot, M., Schad, C.A., Self, D.W., and Nestler, E.J. (2000). Opiates inhibit neurogenesis in the adult rat hippocampus. Proc Natl
Acad Sci U S A 97, 7579-7584.
Elbornsson, M., Horvath, A., Gotherström, G., Bengtsson, B.A., Johannsson, G., and Svensson, J. (2017). Seven years of growth hormone (GH) replacement improves quality of life in hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency. Eur J Endocrinol 176, 99-109.
Elsner, M., Guldbakke, B., Tiedge, M., Munday, R., and Lenzen, S. (2000). Relative importance of transport and alkylation for pancreatic beta-cell toxicity of streptozotocin. Diabetologia 43, 1528-1533.
Eriksson, P.S., Perfilieva, E., Björk-Eriksson, T., Alborn, A.M., Nordborg, C., Peterson, D.A., and Gage, F.H. (1998). Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 4, 1313-1317.
Falleti, M.G., Maruff, P., Burman, P., and Harris, A. (2006). The effects of growth hormone (GH) deficiency and GH replacement on cognitive
performance in adults: a meta-analysis of the current literature.
Psychoneuroendocrinology 31, 681-691.
Firth, S.M., and Baxter, R.C. (2002). Cellular actions of the insulin-like growth factor binding proteins. Endocr Rev 23, 824-854.
Flood, J.F., Mooradian, A.D., and Morley, J.E. (1990). Characteristics of learning and memory in streptozocin-induced diabetic mice.
Diabetes 39, 1391-1398.
Ganong, W.F. (2000). Circumventricular organs: definition and role in the regulation of endocrine and autonomic function. Clin Exp
Pharmacol Physiol 27, 422-427.
Gent, J., van Kerkhof, P., Roza, M., Bu, G., and Strous, G.J. (2002). Ligand-independent growth hormone receptor dimerization occurs in the endoplasmic reticulum and is required for ubiquitin system-dependent endocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 9858-9863. Ghosh, S., Banerjee, K.K., Vaidya, V.A., and Kolthur-Seetharam, U. (2016).
Early Stress History Alters Serum Insulin-Like Growth Factor-1 and Impairs Muscle Mitochondrial Function in Adult Male Rats. J
Neuroendocrinol 28.
Gispen, W.H., and Biessels, G.J. (2000). Cognition and synaptic plasticity in diabetes mellitus. Trends Neurosci 23, 542-549.
Giustina, A., and Veldhuis, J.D. (1998). Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocr Rev 19, 717-797.
Gould, E., Beylin, A., Tanapat, P., Reeves, A., and Shors, T.J. (1999). Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation.