De flesta patienter föredrar att ta läkemedel i tablettform eftersom det är enkelt och smidigt i jämförelse med till exempel en injektion. En förutsättning för att få bra effekt från tabletter är att läkemedlet löser upp sig i tarmen och därmed kan tas upp genom tarmväggen. Tyvärr är många nya läkemedel svårlösliga i tarmvätskan som till största delen består av vatten. Enligt konceptet ”lika löser lika” så löser sig dessa läkemedel ofta bättre i olja. Ett sätt att öka lösligheten och således möjligheten att utveckla dessa läkemedel till fungerande produkter är därför att använda oljebaserade hjälpämnen (lipider). Istället för att göra en tablett av läkemedlet så löses det in i lipider (t.ex. olivolja) och fylls i en kapsel, en så kallad lipidbaserad läkemedelsformulering. För att kunna utveckla lipidbaserade formuleringar krävs det både kunskap om läkemedels löslighet i lipider, samt vad som händer när formulering och läkemedel blandar sig med tarmvätskan. Förståelsen för dessa processer är ännu begränsad och hämmar därför utvecklingen av lipidbaserade formuleringar inom läkemedelsindustrin. Detta avhandlingsarbete har fokuserat på att öka kunskapen om vilka läkemedel som är bäst lämpade för lipidbaserade formuleringar, samt att öka förståelsen för hur dessa beter sig i tarmen.
Ett stort antal kombinationer av läkemedel och hjälpämnen har undersökts för att utröna vilka egenskaper eller funktionella grupper hos läkemedelsmolekylerna som är kopplade till hög respektive låg löslighet i lipider. De experimentella resultaten har använts för att utveckla statistiska beräkningsmodeller som kan förutsäga nya läkemedels löslighet i lipider utifrån läkemedelsmolekylernas struktur. Modellerna kan användas för att uppskatta läkemedels löslighet i lipider redan i ett tidigt utvecklingsskede då de inte är kemiskt framställda. De framtagna modellerna ökar därför utvecklingsbarheten av lipidbaserade formuleringar eftersom de väsentligt minskar de experimentella löslighetsbestämningarna.
För att utvärdera hur lipidformulering och läkemedel beter sig i magtarm- kanalen görs in vitro försök. Det innebär att försöken inte görs i levande djur utan i laboratoriet. I avhandlingsarbetet användes en in vitro modell med vätska som efterliknar tarmvätskan, samt de ämnen som bryter ned lipider till mindre beståndsdelar. In vitro försöken utfördes för att studera om läkemedlen faller ut som fast material när lipidformuleringen bryts ned. Resultaten visade att trots nedbrytning av lipidformuleringen så är läkemedlen till hög grad fortfarande lösta i tarmvätskan. Molekylära funktioner hos
läkemedelsmolekylerna analyserades och kopplades till utfällningsegenskaper av läkemedelssubstans från lösning. Detta är betydelsefull information för att förstå om den lipidbaserade formuleringen kommer leda till bra absorption av läkemedel i tarmen eller ej.
I det sista projektet utvärderades effekten en liten mängd lipid för absorptionen av läkemedel. Resultatet visade att två kapslar med lipidformulering triggade gallutsöndringen hos hundar vilket ledde till ökad löslighet av läkemedel i tarmvätskan. Vidare undersöktes möjligheten att dosera läkemedel och lipider i separata kapslar. Då visades det att läkemedlet absorberas i lika hög grad om det är inlöst i lipidformuleringen som om det administreras i en egen kapsel. Detta ökar möjligheten att använda lipidbaserade formuleringar för läkemedel som bryts ner vid långtidsförvaring i kapslar med lipider.
Sammantaget har denna avhandling ökat den grundläggande förståelsen för vilka typer av läkemedel som passar för administrering i lipidbaserade formuleringar. De metoder och modeller som presenterats i det här avhandlingsarbetet kan användas för att underlätta beslut under läkemedelsutvecklingsprocessen. Det kan i sin tur leda till effektivare och mindre kostsam utveckling av nya läkemedel.
Acknowledgements
The work presented in this thesis was carried out at the Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Uppsala University. The studies were financially supported by Swedish Research Council and the European research council. The Wallenberg foundation, Letterstedts resestipendium, Anna Maria Lundin’s, and IF’s stiftelse are gratefully acknowledged for the additional financial support, which has given me the opportunity to participate in courses, collaborate abroad and visit conferences.
I would like to express my sincere gratitude to all who have contributed, directly or indirectly, to this thesis and especially to:
Min handledare Docent Christel Bergström. Först och främst, tack för att du som unik förebild i forskningsvärlden inspirerade mig till att ta mig an doktorandstudierna! I både med- och motgång har du en enastående förmåga att entusiasmera och peppa. Det har alltid fått mig att (emellanåt med ett visst mått av frustration) ge lite mer och försöka en gång till. Jag är tacksam för att du guidat mig till att bli en självständig forskare, i allt från rent praktisk hand- ledning på labbet i hur man gör löslighetsförsök till att slutföra avhandlingen. My co-supervisor professor Christopher Porter, for hosting me in your laboratory at MIPS twice, and thus allowing me learn from your extensive knowledge in lipid-based drug delivery, get to know your research group, and taking part in the Friday research seminars (aka Fat Club).
I would also like to thank all my collaborators and co-authors who contributed with data and knowledge. Bertil Abrahamsson for making the dog study pos- sible. Pernilla Johansson and Petra Delavaux, for your experimental help and expertize, and because I appreciated working and chatting with you. Albin and
Janneke, for extremely efficient and skilful lab work under a tight deadline.
Former and current colleagues in the Drug Delivery group. Thank you for an inspiring and challenging research environment, but most of all for discussions, laughs and pranks in the (often extremely crowded) lab. You have made the work during these years much more fun! Anna and André, I missed your ambitious minds and the Friday experiments during my last years.
The Bergström group. My first PhD colleagues; Sara and Jonas, for the kind and warm atmosphere in the slightly smaller research group. Then there was an exponential growth of the group, and I have truly enjoyed the benefit of getting so many new colleagues that share my lipid research interest. Thanks to all and every one of you for fruitful discussions, brilliant ideas, and many laughs! Special thanks to Khadijah, Caroline, and Janneke, for sharing my structured and organized side in the lab. Alexandra, for understanding the huge amount of coffee needed to combine research and family. Jamal, for proof reading this thesis.
Mina kontorskamrater: Jenny och Magnus, för att ni stått ut med mitt snackande och peppat när det behövts som mest. Laura, som fick dela ett minimalt kontor med en aningen stressad och förvirrad avhandlingsskrivan- desmåbarnsförälder.
Emelie och Ilse, hjärtligt tack för att ert kontor alltid stått öppet för samtal om
stort som smått. En kopp kaffe och en pratstund med er har gjort många jobbdagar betydligt mycket bättre.
Jonas för det artistiska fotot till framsidan och Oliver som är modellen. Tack!
Colleagues and PhD students at MIPS. Special thanks to Orlagh, for being an A-Maisine scientist, and making me realize exactly how much time that should be spent on colouring pretty pictures.
Joanne, for sharing my adventure in Melbourne, and literally taking me in
under your roof. I miss you!
Master students: Angelica Friberg, Elena Diesch, Jenny Johannesson, Daniel
Brundel and Paulina Jakubiak, for skillful experimental work.
I would also like to thank all PhD-students, post-docs, administrators, teachers past and present not specifically named.
Stort tack till mina föräldrar för att ni alltid uppmuntrat och stöttat mig i de val jag gjort och för att ni är världens bästa mormor & morfar. Mina syskon,
Daniel och Malin, tack för att ni följde efter mig till Uppsala, det har varit
fantastiskt att ha er så nära.
Till sist, min underbara och tålmodiga familj. Ni är det finaste jag vet ❤ Oskar, utan ditt enastående lugn hade detta aldrig varit möjligt. Edith, Ruth och Majken för att ni skänker glädje och sätter perspektiv på tillvaron.
References
1. Keserü, G. M.; Makara, G. M. The influence of lead discovery strategies on the properties of drug candidates. Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8, 203.
2. Bergström, C. A. S.; Charman, W. N.; Porter, C. J. H. Computational predic- tion of formulation strategies for beyond-rule-of-5 compounds. Advanced Drug Delivery Reviews 2016, 101, (Supplement C), 6-21.
3. Fagerberg, J. H.; Bergström, C. A. Intestinal solubility and absorption of poorly water soluble compounds: predictions, challenges and solutions. Ther- apeutic delivery 2015, 6, (8), 935-959.
4. Benet, L. Z.; Wu, C.-Y.; Custodio, J. M. Predicting drug absorption and the effects of food on oral bioavailability. Bulletin Technique Gattefossé 2006, 99, 9-16.
5. Di, L.; Kerns, E. H.; Carter, G. T. Drug-like property concepts in pharmaceu- tical design. Current pharmaceutical design 2009, 15, (19), 2184-2194. 6. Kesisoglou, F.; Panmai, S.; Wu, Y. Nanosizing — Oral formulation develop-
ment and biopharmaceutical evaluation. Advanced Drug Delivery Reviews
2007, 59, (7), 631-644.
7. Kawabata, Y.; Wada, K.; Nakatani, M.; Yamada, S.; Onoue, S. Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: Basic approaches and practical applications. International Journal of Pharmaceutics 2011, 420, (1), 1-10.
8. Sahbaz, Y.; Williams, H. D.; Nguyen, T.-H.; Saunders, J.; Ford, L.; Charman, S. A.; Scammells, P. J.; Porter, C. J. Transformation of poorly water-soluble drugs into lipophilic ionic liquids enhances oral drug exposure from lipid based formulations. Molecular pharmaceutics 2015, 12, (6), 1980-1991.
9. Singh, A.; Van den Mooter, G. Spray drying formulation of amorphous solid dispersions. Advanced Drug Delivery Reviews 2016, 100, 27-50.
10. Feeney, O. M.; Crum, M. F.; McEvoy, C. L.; Trevaskis, N. L.; Williams, H. D.; Pouton, C. W.; Charman, W. N.; Bergström, C. A. S.; Porter, C. J. H. 50years of oral lipid-based formulations: Provenance, progress and future per- spectives. Advanced Drug Delivery Reviews 2016, 101, (Supplement C), 167- 194.
11. Porter, C. J. H.; Trevaskis, N. L.; Charman, W. N. Lipids and lipid-based for- mulations: optimizing the oral delivery of lipophilic drugs. Nat Rev Drug Dis- cov 2007, 6, (3), 231-248.
12. Hauss, D. J. Oral lipid-based formulations. Advanced drug delivery reviews
2007, 59, (7), 667-676.
13. Trevaskis, N. L.; Charman, W. N.; Porter, C. J. H. Lipid-based delivery sys- tems and intestinal lymphatic drug transport: A mechanistic update. Advanced Drug Delivery Reviews 2008, 60, (6), 702-716.
14. Trevaskis, N. L.; Kaminskas, L. M.; Porter, C. J. H. From sewer to saviour — targeting the lymphatic system to promote drug exposure and activity. Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, 781.
15. Patton, J.; Carey, M. Watching fat digestion. Science 1979, 204, (4389), 145- 148.
16. M C Carey; D M Small, a.; Bliss, C. M. Lipid Digestion and Absorption. An- nual Review of Physiology 1983, 45, (1), 651-677.
17. Mu, H.; Høy, C.-E. The digestion of dietary triacylglycerols. Progress in Lipid Research 2004, 43, (2), 105-133.
18. N’Goma, J.-C. B.; Amara, S.; Dridi, K.; Jannin, V.; Carrière, F. Understanding the lipid-digestion processes in the GI tract before designing lipid-based drug- delivery systems. Therapeutic Delivery 2012, 3, (1), 105-124.
19. Carriere, F.; Barrowman, J. A.; Verger, R.; René, L. Secretion and contribu- tion to lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal in humans. Gastroenterology 1993, 105, (3), 876-888.
20. Moreau, H.; Laugier, R.; Gargouri, Y.; Ferrato, F.; Verger, R. Human predu- odenal lipase is entirely of gastric fundic origin. Gastroenterology 1988, 95, (5), 1221-1226.
21. Liao, T. H.; Hamosh, P.; Hamosh, M. Fat digestion by lingual lipase: mecha- nism of lipolysis in the stomach and upper small intestine. Pediatric research
1984, 18, (5), 402.
22. Chapus, C.; Semeriva, M.; Bovier-Lapierre, C.; Desnuelle, P. Mechanism of pancreatic lipase action. 1. Interfacial activation of pancreatic lipase. Biochem- istry 1976, 15, (23), 4980-4987.
23. Day, J. P. R.; Rago, G.; Domke, K. F.; Velikov, K. P.; Bonn, M. Label-Free Imaging of Lipophilic Bioactive Molecules during Lipid Digestion by Multi- plex Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microspectroscopy. Journal of the American Chemical Society 2010, 132, (24), 8433-8439.
24. Reis, P.; Holmberg, K.; Watzke, H.; Leser, M. E.; Miller, R. Lipases at inter- faces: A review. Advances in Colloid and Interface Science 2009, 147-148, 237-250.
25. Müllertz, A.; Fatouros, D. G.; Smith, J. R.; Vertzoni, M.; Reppas, C. Insights into Intermediate Phases of Human Intestinal Fluids Visualized by Atomic Force Microscopy and Cryo-Transmission Electron Microscopy ex Vivo. Mo- lecular Pharmaceutics 2012, 9, (2), 237-247.
26. Holm, R.; Müllertz, A.; Mu, H. Bile salts and their importance for drug ab- sorption. International Journal of Pharmaceutics 2013, 453, (1), 44-55. 27. Amidon, G. E.; Higuchi, W. I.; Ho, N. F. H. Theoretical and experimental
studies of transport of micelle-solubilized solutes. Journal of Pharmaceutical Sciences 1982, 71, (1), 77-84.
28. Yeap, Y. Y.; Trevaskis, N. L.; Porter, C. J. H. Lipid Absorption Triggers Drug Supersaturation at the Intestinal Unstirred Water Layer and Promotes Drug Absorption from Mixed Micelles. Pharmaceutical Research 2013, 30, (12), 3045-3058.
29. Khanvilkar, K.; Donovan, M. D.; Flanagan, D. R. Drug transfer through mu- cus. Advanced Drug Delivery Reviews 2001, 48, (2), 173-193.
30. Roos, C.; Westergren, J.; Dahlgren, D.; Lennernäs, H.; Sjögren, E. Mechanis- tic modelling of intestinal drug absorption – The in vivo effects of nanoparti- cles, hydrodynamics, and colloidal structures. European Journal of Pharma- ceutics and Biopharmaceutics 2018, 133, 70-76.
31. Shiau, Y. F.; Kelemen, R. J.; Reed, M. A. Acidic mucin layer facilitates mi- celle dissociation and fatty acid diffusion. American Journal of Physiology- Gastrointestinal and Liver Physiology 1990, 259, (4), G671-G675.
32. Thomson, A.; Schoeller, C.; Keelan, M.; Smith, L.; Clandinin, M. Lipid ab- sorptions passing through the unstirred layers, brush-border membrane, and beyond. Canadian journal of physiology and pharmacology 1993, 71, (8), 531- 555.
33. Shiau, Y. F. Mechanisms of intestinal fat absorption. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 1981, 240, (1), G1-G9. 34. Iqbal, J.; Hussain, M. M. Intestinal lipid absorption. American Journal of
Physiology-Endocrinology and Metabolism 2009, 296, (6), E1183-E1194. 35. Constantinides, P. P.; Wasan, K. M. Lipid formulation strategies for enhanc-
ing intestinal transport and absorption of P-glycoprotein (P-gp) substrate drugs: In vitro/In vivo case studies. Journal of Pharmaceutical Sciences 2007, 96, (2), 235-248.
36. Gurjar, R.; Chan, C. Y. S.; Curley, P.; Sharp, J.; Chiong, J.; Rannard, S.; Sic- cardi, M.; Owen, A. Inhibitory Effects of Commonly Used Excipients on P- Glycoprotein in Vitro. Molecular Pharmaceutics 2018.
37. Pouton, C. W. Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emul- sifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2000, 11, Supplement 2, (0), S93-S98.
38. Pouton, C. W. Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administra- tion: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation clas- sification system. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, (3– 4), 278-287.
39. Pouton, C. W.; Porter, C. J. H. Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: Materials, methods and strategies. Advanced Drug De- livery Reviews 2008, 60, (6), 625-637.
40. Charman, S. A.; Charman, W. N.; Rogge, M. C.; Wilson, T. D.; Dutko, F. J.; Pouton, C. W. Self-Emulsifying Drug Delivery Systems: Formulation and Bi- opharmaceutic Evaluation of an Investigational Lipophilic Compound. Phar- maceutical Research 1992, 9, (1), 87-93.
41. Kuentz, M. Lipid-based formulations for oral delivery of lipophilic drugs. Drug Discovery Today: Technologies 2012, 9, (2), e97-e104.
42. Anton, N.; Vandamme, T. F. Nano-emulsions and Micro-emulsions: Clarifi- cations of the Critical Differences. Pharmaceutical Research 2011, 28, (5), 978-985.
43. Niederquell, A.; Kuentz, M. Proposal of stability categories for nano-disper- sions obtained from pharmaceutical self-emulsifying formulations. Interna- tional Journal of Pharmaceutics 2013, 446, (1), 70-80.
44. McClements, D. J. Nanoemulsions versus microemulsions: terminology, dif- ferences, and similarities. Soft matter 2012, 8, (6), 1719-1729.
45. Porter, C. J. H.; Kaukonen, A. M.; Taillardat-Bertschinger, A.; Boyd, B. J.; O'Connor, J. M.; Edwards, G. A.; Charman, W. N. Use of in vitro lipid diges- tion data to explain the in vivo performance of triglyceride-based oral lipid formulations of poorly water-soluble drugs: Studies with halofantrine. Journal of Pharmaceutical Sciences 2004, 93, (5), 1110-1121.
46. Sek, L.; Boyd, B. J.; Charman, W. N.; Porter, C. J. H. Examination of the impact of a range of Pluronic surfactants on the in-vitro solubilisation behav- iour and oral bioavailability of lipidic formulations of atovaquone. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2006, 58, (6), 809-820.
47. Cuiné, J. F.; Charman, W. N.; Pouton, C. W.; Edwards, G. A.; Porter, C. J. H. Increasing the Proportional Content of Surfactant (Cremophor EL) Relative to Lipid in Self-emulsifying Lipid-based Formulations of Danazol Reduces Oral Bioavailability in Beagle Dogs. Pharmaceutical Research 2007, 24, (4), 748- 757.
48. Nielsen, F. S.; Petersen, K. B.; Müllertz, A. Bioavailability of probucol from lipid and surfactant based formulations in minipigs: Influence of droplet size and dietary state. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics
2008, 69, (2), 553-562.
49. Fatouros, D. G.; Karpf, D. M.; Nielsen, F. S.; Mullertz, A. Clinical studies with oral lipid based formulations of poorly soluble compounds. Therapeutics and clinical risk management 2007, 3, (4), 591.
50. Strickley, R. G. Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations. Pharmaceutical Research 2004, 21, (2), 201-230.
51. Müllertz, A.; Ogbonna, A.; Ren, S.; Rades, T. New perspectives on lipid and surfactant based drug delivery systems for oral delivery of poorly soluble drugs. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2010, 62, (11), 1622-1636. 52. Savla, R.; Browne, J.; Plassat, V.; Wasan, K. M.; Wasan, E. K. Review and
analysis of FDA approved drugs using lipid-based formulations. Drug Devel- opment and Industrial Pharmacy 2017, 43, (11), 1743-1758.
53. Amidon, G. L.; Lennernäs, H.; Shah, V. P.; Crison, J. R. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug prod- uct dissolution and in vivo bioavailability. Pharmaceutical research 1995, 12, (3), 413-420.
54. FDA. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Im- mediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Clas- sification System Guidance for Industry. https://www.fda.gov/down- loads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guid-
ances/UCM070246.pdf (accessed October 30, 2018) 2017.
55. Ku, M. S. Use of the Biopharmaceutical Classification System in Early Drug Development. The AAPS Journal 2008, 10, (1), 208-212.
56. Lennernäs, H.; Abrahamsson, B. The use of biopharmaceutic classification of drugs in drug discovery and development: current status and future extension. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2005, 57, (3), 273-285.
57. Chen, X.-Q.; Gudmundsson, O. S.; Hageman, M. J. Application of Lipid- Based Formulations in Drug Discovery. Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, (18), 7945-7956.
58. Alskär, L. C.; Bergström, C. A. S. Models for Predicting Drug Absorption From Oral Lipid-Based Formulations. Current Molecular Biology Reports
2015, 1, (4), 141-147.
59. O'Driscoll, C. M.; Griffin, B. T. Biopharmaceutical challenges associated with drugs with low aqueous solubility—The potential impact of lipid-based for- mulations. Advanced Drug Delivery Reviews 2008, 60, (6), 617-624.
60. Scatchard, G. Equilibria in Non-electrolyte Solutions in Relation to the Vapor Pressures and Densities of the Components. Chemical Reviews 1931, 8, (2), 321-333.
61. Dokoumetzidis, A.; Macheras, P. A century of dissolution research: From Noyes and Whitney to the Biopharmaceutics Classification System. Interna- tional Journal of Pharmaceutics 2006, 321, (1), 1-11.
62. Noyes, A. A.; Whitney, W. R. THE RATE OF SOLUTION OF SOLID SUB- STANCES IN THEIR OWN SOLUTIONS. Journal of the American Chemical Society 1897, 19, (12), 930-934.
63. Nernst, W. Theorie der Reaktionsgeschwindigkeit in heterogenen Systemen. Zeitschrift für physikalische Chemie 1904, 47, (1), 52-55.
64. Chen, H.; Zhang, Z.; McNulty, C.; Olbert, C.; Yoon, H. J.; Lee, J. W.; Kim, S. C.; Seo, M. H.; Oh, H. S.; Lemmo, A. V.; Ellis, S. J.; Heimlich, K. A High- Throughput Combinatorial Approach for the Discovery of a Cremophor EL- Free Paclitaxel Formulation. Pharmaceutical Research 2003, 20, (8), 1302- 1308.
65. Alsenz, J.; Meister, E.; Haenel, E. Development of a partially automated sol- ubility screening (PASS) assay for early drug development. Journal of Phar- maceutical Sciences 2007, 96, (7), 1748-1762.
66. Dai, W.-G.; Dong, L. C.; Li, S.; Pollock-Dove, C.; Chen, J.; Mansky, P.; Eich- enbaum, G. Parallel screening approach to identify solubility-enhancing for- mulations for improved bioavailability of a poorly water-soluble compound using milligram quantities of material. International Journal of Pharmaceutics
2007, 336, (1), 1-11.
67. Mansky, P.; Dai, W. G.; Li, S.; Pollock‐Dove, C.; Daehne, K.; Dong, L.; Eich- enbaum, G. Screening Method to Identify Preclinical Liquid and Semi‐Solid Formulations for low Solubility Compounds: Miniaturization and Automation of Solvent Casting and Dissolution Testing. Journal of Pharmaceutical Sci- ences 2007, 96, (6), 1548-1563.
68. Wyttenbach, N.; Alsenz, J.; Grassmann, O. Miniaturized Assay for Solubility and Residual Solid Screening (SORESOS) in Early Drug Development. Phar- maceutical Research 2007, 24, (5), 888-898.
69. Rane, S. S.; Anderson, B. D. What determines drug solubility in lipid vehicles: Is it predictable? Advanced Drug Delivery Reviews 2008, 60, (6), 638-656. 70. Jouyban, A. Review of the cosolvency models for predicting solubility of
drugs in water-cosolvent mixtures. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 2008, 11, (1), 32-58.
71. Yalkowsky, S. H.; Valvani, S. C.; Amidon, G. L. Solubility of Nonelectrolytes in Polar Solvents IV: Nonpolar Drugs in Mixed Solvents. Journal of Pharma- ceutical Sciences 1976, 65, (10), 1488-1494.
72. Yalkowsky, S. H.; Flynn, G. L.; Amidon, G. L. Solubility of nonelectrolytes in polar solvents. Journal of Pharmaceutical Sciences 1972, 61, (6), 983-984. 73. Prajapati, H. N.; Dalrymple, D. M.; Serajuddin, A. T. M. A Comparative Eval- uation of Mono-, Di- and Triglyceride of Medium Chain Fatty Acids by Li- pid/Surfactant/Water Phase Diagram, Solubility Determination and Dispersion Testing for Application in Pharmaceutical Dosage Form Development. Phar- maceutical Research 2012, 29, (1), 285-305.
74. Sacchetti, M.; Nejati, E. Prediction of Drug Solubility in Lipid Mixtures from the Individual Ingredients. AAPS PharmSciTech 2012, 13, (4), 1103-1109. 75. Patel, S. V.; Patel, S. Prediction of the solubility in lipidic solvent mixture:
Investigation of the modeling approach and thermodynamic analysis of solu- bility. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2015, 77, 161-169. 76. Ghafourian, T.; Bozorgi, A. H. A. Estimation of drug solubility in water, PEG
400 and their binary mixtures using the molecular structures of solutes. Euro- pean Journal of Pharmaceutical Sciences 2010, 40, (5), 430-440.
77. Rytting, E.; Lentz, K. A.; Chen, X.-Q.; Qian, F.; Venkatesh, S. A quantitative structure-property relationship for predicting drug solubility in PEG 400/water cosolvent systems. Pharmaceutical research 2004, 21, (2), 237-244.
78. Bevernage, J.; Brouwers, J.; Annaert, P.; Augustijns, P. Drug precipitation– permeation interplay: Supersaturation in an absorptive environment. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2012, 82, (2), 424-428.
79. Takano, R.; Takata, N.; Saito, R.; Furumoto, K.; Higo, S.; Hayashi, Y.; Machida, M.; Aso, Y.; Yamashita, S. Quantitative Analysis of the Effect of Supersaturation on in Vivo Drug Absorption. Molecular Pharmaceutics 2010, 7, (5), 1431-1440.
80. Brouwers, J.; Brewster, M. E.; Augustijns, P. Supersaturating drug delivery systems: The answer to solubility-limited oral bioavailability? Journal of Pharmaceutical Sciences 2009, 98, (8), 2549-2572.
81. Kostewicz, E. S.; Wunderlich, M.; Brauns, U.; Becker, R.; Bock, T.; Dress- man, J. B. Predicting the precipitation of poorly soluble weak bases upon entry in the small intestine. Journal of pharmacy and pharmacology 2004, 56, (1), 43-51.
82. Bevernage, J.; Brouwers, J.; Brewster, M. E.; Augustijns, P. Evaluation of gastrointestinal drug supersaturation and precipitation: Strategies and issues. International Journal of Pharmaceutics 2013, 453, (1), 25-35.
83. Mohsin, K.; Long, M. A.; Pouton, C. W. Design of Lipid-Based Formulations for Oral Administration of Poorly Water-Soluble Drugs: Precipitation of Drug after Dispersion of Formulations in Aqueous Solution. Journal of Pharmaceu- tical Sciences 2009, 98, (10), 3582-3595.
84. Stillhart, C.; Dürr, D.; Kuentz, M. Toward an Improved Understanding of the Precipitation Behavior of Weakly Basic Drugs from Oral Lipid-Based Formu- lations. Journal of Pharmaceutical Sciences 2014, 103, (4), 1194-1203. 85. Anby, M. U.; Williams, H. D.; McIntosh, M.; Benameur, H.; Edwards, G. A.;
Pouton, C. W.; Porter, C. J. H. Lipid Digestion as a Trigger for Supersatura- tion: Evaluation of the Impact of Supersaturation Stabilization on the in Vitro and in Vivo Performance of Self-Emulsifying Drug Delivery Systems. Molec-