En majoritet av alla läkemedel tas oralt, dvs. genom att svälja en tablett eller kapsel via munnen. Detta gör det enkelt och smidigt för patienten att själv sköta sitt läkemedelsintag, samtidigt som tillverkning av orala beredningar så som tabletter är relativt enkel och kan göras i stor skala. För att en tablett ska kunna tas upp och utöva sin effekt i kroppen behöver den först falla sönder till mindre enheter, primära partiklar, som sedan löses upp i magtarmvätskan. Därefter kan fria läkemedelsmolekyler ta sig över tarmväggen och nå blodcir-kulationen. En nackdel med många av de läkemedel som utvecklas idag är att de är svårlösliga i vatten och även har en mycket långsam upplösning i mag-tarmvätskan. Då läkemedlet inte hinner lösa upp sig under den tid det trans-porteras genom magtarmkanalen, kan det heller inte tas upp av kroppen och utöva sin tänkta effekt. Därför är just olika strategier för att öka lösligheten och upplösningen av svårlösliga orala läkemedel en viktig aspekt inom läke-medelsframtagning. Syftet med denna avhandling är att utveckla nya metoder och strategier för att kunna mäta samt utvärdera ett läkemedels upplösnings-förmåga i magtarmvätskan.
För att utvärdera variabiliteten av upplösningsstudier mellan olika laboratorier gjordes en studie tillsammans med ett antal läkemedelsföretag och universitet. Alla medverkande parter använde sig av samma upplösningsinstrument (µDISS Profiler), läkemedelssubstanser samt protokoll. De initiala resultaten visade att det var stor spridning i de löslighets- och upplösningsdata som rap-porterades. Genom att upprätta riktlinjer och ett flödesschema över hur expe-rimenten skulle utföras, samt hur data skulle analyseras på ett enhetligt sätt minskade variabiliteten och god överensstämmelse av löslighets- och upplös-ningsdata erhölls.
Ett vanligt sätt att rapportera ett läkemedels upplösning är genom den så kal-lade inneboende upplösningshastigheten, dvs. den ytspecifika upplösnings-hastigheten (μg/min/cm2) där upplösningshastigheten justeras mot ytan på det fasta materialet (läkemedlet) i kontakt med vatten. Den inneboende upplös-ningshastigheten brukar mätas genom att använda en disk (en liten pressad tablett) med konstant area (cm2) eller genom att använda läkemedelspulver. Nackdelen med att använda en disk är att dessa upplösningsförsök oftast går väldigt långsamt för svårlösliga substanser, ibland är koncentrationen till och
pulver är att arean för de ingående partiklarna oftast inte är känd, vilket gör att uppmätta upplösningsvärden är otillförlitliga. För att lösa denna problematik har en ny metod utformats där suspensioner används för att mäta upplösnings-hastigheten. Genom att använda sig av suspensioner där läkemedelspartiklar mals ner till en bestämd storlek, kan den totala arean av alla ingående partiklar beräknas. Fördelen med att använda suspensioner vid bestämning av den in-neboende upplösningshastigheten är att dessa mätningar går snabbare samt ger mer tillförlitliga värden.
Upplösningsprocessen för ett läkemedel är komplicerad då det ingår många olika komponenter. För att bättre förstå hur upplösningen går till för varje en-skild partikel utvecklades en singel-partikel metod. I denna metod fästes en enskild partikel på en pipett och analyserades med hjälp av ett mikro-skop under olika flödeshastigheter. Arean av den enskilda partikeln kunde ut-värderas under hela upplösningsförsöket vilket resulterade i väldefinierade upplösningsvärden. Det var också tydligt att den inneboende upplösningshas-tigheten ökade med en ökad flödeshastighet. Från upplösningsförsöken kunde också tjockleken på diffusionslagret (ℎ) beräknas, vilket kan ge ytterligare värdefull information om upplösningsprocessen.
Avslutningsvis har denna avhandling ökat den grundläggande förståelsen för upplösning av svårlösliga substanser. De metoder och strategier som present-eras kan användas för att göra mer välgrundade antaganden och beslut när upplösning av substanser utvärderas i läkemedelsutveckling. Detta leder i sin tur till en mindre kostsam och mer effektiv utveckling av nya läkemedel.
Acknowledgements
The work presented in this thesis was carried out at the Department of macy and the Department of Biopharmaceutical Sciences, Faculty of Phar-macy, Uppsala University. I would like to acknowledge the Oral Biopharma-ceutical Tools (OrBiTo) project within the Innovative Medicines Initiative (IMI) for partly funding my PhD project, as well as giving me the opportunity to collaborate with international researchers from the academia and pharma-ceutical industry. Apotekarsocieteten, IF:s stiftelse, Apotekare C.D. Carlssons stiftelse and Elisabeth och Alfred Ahlqvists stiftelse are gratefully acknowl-edged for giving me the opportunity to participate and present my research at international conferences.
First, I would like to thank the Faculty of Pharmacy and all the amazing peo-ple, which I have had the pleasure of working with. I would especially like to thank Professor Christel Bergström who introduced me to the pharmaceutical research world and gave me the opportunity to be a part of the OrBiTo project. Min handledare Professor Göran Alderborn. Tack för ditt utomordentliga stöd under min doktorandtid. Med handen på hjärtat, utan dig hade jag inte varit där jag är idag. Du har gett mig en stor frihet att utvecklas som forskare, sam-tidigt som din noggrannhet och förmåga att se det större perspektivet har lyft kvaliteten på min forskning.
Min bi-handledare Professor Göran Frenning. Tack för din hjälpsamhet och din alltid lika kloka input. Ett speciellt tack för hjälpen med simuleringarna i upplösningsstudierna med enskilda partiklar.
Dr. Johan Gråsjö, tack för all hjälp under åren med att förstå ekvationer samt
att analysera data. Din positiva inställning och ditt glada humör är guld värt! Ett extra stort tack för hjälpen med artikel #5 som vi gjorde helt exceptionellt bra.
Former and current colleagues in the Pharmaceutics group. Thank you for the years we have shared together, all of the research discussions, journal clubs and times in the lab. To all my fellow PhD students; Anna, Irès, Maryam,
Dr. Lucia Lazorova, tack för ALLT! Du är en fantastisk människa och har ett
hjärta av guld. Du finns alltid där och ställer upp i vått och torrt. Tack för all hjälp i labbet, på kurslabb, med alla möjliga administrativa uppgifter, men framförallt, tack för att du är du och alltid har stöttat mig!
Dr. Samaneh Pazesh, BMC har inte varit detsamma utan dig och jag saknar
våra dagliga pratstunder. Tack för att du alltid peppat mig och funnits där för mig som kollega och vän.
Till mina forna kollegor Dr. Jonas Fagerberg, Dr. Linda Alskär, Dr. Caroline
Alvebratt och Dr. Khadijah Edueng. Tack Jonas för att du tog dig an mig som
SoFoSko-student, lärde mig allt du kunde om svårlösliga substanser och för ditt alltid lika glada och optimistiska humör. Tack Linda för alla våra pratstun-der, för ditt stöd under min doktorandtid och för att du såg till att labbet alltid var i tipp topp Tack Carro för att du valde att göra ditt examensarbete hos mig, samt ditt bidrag i flera av mina artiklar. Ditt alltid lika positiva humör och glada skratt smittar av sig på labb! Thank you Khadijah for all the help in the lab, and for taking such good care of the µDISS
Till Uppsala universitet, universitetsledningen, konsistoriet och alla som jag fått äran att spendera tid tillsammans med under mina år som ordförande för Farmaceutiska doktorandrådet (FDR) och Doktorandnämnden (DN). Det har varit en stor ära, ett nöje och en otrolig ynnest att få träffa så många inspire-rande ledare, forskare, doktoinspire-rander och studenter.
Ett stort tack till alla mina fantastiska vänner, min släkt och familj som stöttat mig under min tid som doktorand. Utan er hade detta inte varit möjligt!
Mia, Nina, Sanna och Tine, tack för att ni kom in i mitt liv precis när jag
behövde det. För alla våra härliga samtal, att få utvecklas tillsammans med er, San Fransisco och all inspiration i ”Home-gruppen” – ”You are driving in the wrong lane”
Moster Camilla, tack för att du alltid finns där för mig och sprider positiv
energi i mitt liv. Beatrice och Wendela, mina fina kusiner som jag alltid har så kul tillsammans med. Våra London-äventyr med pornstar martini går inte av för hackor Och söta Ralph, jag ser fram emot att hoppa mer studsmatta!
Mamma och pappa, tack för att ni är mina största cheerleaders och stöttar mig
i allt jag gör. Ert stöd har betytt allt under dessa år. Ni är världens bästa mor-mor och mor-morfar till Céline, jag önskar att vi bodde närmare varandra så att vi kunde ses (nästan) varje dag
Niklas, min lillebror, för att du är du. Du har alltid varit speciell för mig, och
vi håller ihop – du och jag! En stor kram till Loui, fasters lilla hjärtegull!
Christopher, tack för att du är min stöttepelare och en fantastisk pappa till
Céline. Ditt lugn har varit ovärderligt för mig under tider då jag varit mer – hysterisk Jag älskar dig!
Céline, min fantastiska dotter! Du är min största inspiration här i livet och jag
lär mig något nytt av dig varje dag. Du är envis, kaxig, rolig, smart och vet precis vad du vill. Du är min egen lilla Pippi Långstrump och när jag blir ”stor” ska jag bli precis som du. Jag älskar dig till månen och tillbaka! ♥
References
1. Lipinski, C.A., Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 2000, 44(1); 235-249.
2. Sugano, K., Okazaki, A., Sugimoto, S., Tavornvipas, S., Omura, A., Mano, T., Solubility and dissolution profile assessment in drug discovery, Drug Metabolism
and Pharmacokinetics, 2007, 22(4); 225-254.
3. Sastry, S.V., Nyshadham, J.R., Fix, J.A., Recent technological advances in oral drug delivery – a review, Pharmaceutical Science & Technology Today, 2000, 3(4); 138-145.
4. Date, A.A., Hanes, J., Ensign, L.M., Nanoparticles for oral delivery: Design, evaluation and state-of-the-art, Journal of Controlled Release, 2016, 240 504-526.
5. Takano, R., Sugano, K., Higashida, A., Hayashi, Y., Machida, M., Aso, Y., Yam-ashita, S., Oral absorption of poorly water-soluble drugs: Computer simulation of fraction absorbed in humans from a miniscale dissolution test, Pharmaceutical
Research, 2006, 23(6); 1144-1156.
6. Takano, R., Furumoto, K., Shiraki, K., Takata, N., Hayashi, Y., Aso, Y., Yama-shita, S., Rate-limiting steps of oral absorption for poorly water-soluble drugs in dogs; Prediction from a miniscale dissolution test and a physiologically-based computer simulation, Pharmaceutical Research, 2008, 25(10); 2334-2344. 7. Fagerberg, J.H., Bergstrom, C.A.S., Intestinal solubility and absorption of poorly
water soluble compounds: predictions, challenges and solutions, Therapeutic
De-livery, 2015, 6(8); 935-959.
8. Yu, L.X., Amidon, G.L., Polli, J.E., Zhao, H., Mehta, M.U., Conner, D.P., Shah, V.P., Lesko, L.J., Chen, M.L., Lee, V.H.L., Hussain, A.S., Biopharmaceutics classification system: The scientific basis for biowaiver extensions,
Pharmaceu-tical Research, 2002, 19(7); 921-925.
9. Lipinski, C.A., Lombardo, F., Dominy, B.W., Feeney, P.J., Experimental and com-putational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Advanced Drug Delivery Reviews, 1997, 23(1-3); 3-25. 10. Curatolo, W., Physical chemical properties of oral drug candidates in the
discov-ery and exploratory development settings, Pharmaceutical Science & Technology
Today, 1998, 1(9); 387-393.
11. Henck, J.O., Byrn, S.R., Designing a molecular delivery system within a preclin-ical timeframe, Drug Discovery Today, 2007, 12(5-6); 189-199.
12. Amidon, G.L., Lennernäs, H., Shah, V.P., Crison, J.R., A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dis-solution and in vivo bioavailability, Pharmaceutical Research, 1995, 12 413-420. 13. FDA, FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and
Bioe-quivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, 2017,
14. EMA, Committe for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the inves-tigation of bioequivalence, 2010, https://www.ema.europa.eu/en/documents/sci-entific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1en.pdf.
15. Pouton, C.W., Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006, 29(3-4); 278-287. 16. Wu, C.Y., Benet, L.Z., Predicting drug disposition via application of BCS:
Transport/absorption/elimination interplay and development of a biopharmaceu-tics drug disposition classification system, Pharmaceutical Research, 2005, 22(1); 11-23.
17. Butler, J.M., Dressman, J.B., The Developability Classification System: Appli-cation of Biopharmaceutics Concepts to Formulation Development, Journal of
Pharmaceutical Sciences, 2010, 99(12); 4940-4954.
18. Benet, L.Z., The role of BCS (biopharmaceutics classification system) and BDDCS (biopharmaceutics drug disposition classification system) in drug devel-opment, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2013, 102(1); 34-42.
19. Oh, D.M., Curl, R.L., Amidon, G.L., Estimating the Fraction Dose Absorbed from Suspensions of Poorly Soluble Compounds in Humans - a Mathematical-Model, Pharmaceutical Research, 1993, 10(2); 264-270.
20. Dressman, J., Butler, J., Hempenstall, J., Reppas, C., The BCS: where do we go from here?, Pharmaceutical Technology, 2001, 25 68-76.
21. Yazdanian, M., Briggs, K., Jankovsky, C., Hawi, A., The "high solubility" defini-tion of the current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classificadefini-tion System may be too strict for acidic drugs, Pharmaceutical Research, 2004, 21(2); 293-299. 22. Benet, L.Z., Wu, C.-Y., Custodio, J.M., Predicting drug absorption and the effects
of food on oral bioavailability, Bulletin Technique Gattefossé, 2006, 99 9-16. 23. Ku, M.S., Use of the biopharmaceutical classification system in early drug
devel-opment, Aaps Journal, 2008, 10(1); 208-212.
24. Alsenz, J., Kansy, M., High throughput solubility measurement in drug discovery and development, Advanced Drug Delivery Reviews, 2007, 59(7); 546-567. 25. Bhattachar, S.N., Deschenes, L.A., Wesley, J.A., Solubility: it's not just for
phys-ical chemists, Drug Discovery Today, 2006, 11(21-22); 1012-1018.
26. Baka, E., Comer, J.E.A., Takacs-Novak, K., Study of equilibrium solubility measurement by saturation shake-flask method using hydrochlorothiazide as model compound, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2008, 46(2); 335-341.
27. Stuart, M., Box, K., Chasing equilibrium: Measuring the intrinsic solubility of weak acids and bases, Analytical Chemistry, 2005, 77(4); 983-990.
28. Singh, A., Worku, Z.A., Van den Mooter, G., Oral formulation strategies to im-prove solubility of poorly water-soluble drugs, Expert Opinion on Drug Delivery,
2011, 8(10); 1361-1378.
29. Jain, S., Patel, N., Lin, S.S., Solubility and dissolution enhancement strategies: current understanding and recent trends, Drug Development and Industrial
Phar-macy, 2015, 41(6); 875-887.
30. Chu, K.R., Lee, E., Jeong, S.H., Park, E.S., Effect of particle size on the dissolu-tion behaviors of poorly water-soluble drugs, Archives of Pharmacal Research,
2012, 35(7); 1187-1195.
31. Jinno, J., Kamada, N., Miyake, M., Yamada, K., Mukai, T., Odomi, M., Toguchi, H., Liversidge, G.G., Higaki, K., Kimura, T., Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in
bea-32. Kesisoglou, F., Panmai, S., Wu, Y.H., Nanosizing - Oral formulation develop-ment and biopharmaceutical evaluation, Advanced Drug Delivery Reviews, 2007, 59(7); 631-644.
33. Williams, H.D., Trevaskis, N.L., Charman, S.A., Shanker, R.M., Charman, W.N., Pouton, C.W., Porter, C.J.H., Strategies to Address Low Drug Solubility in Dis-covery and Development, Pharmacological Reviews, 2013, 65(1); 315-499. 34. Noyes, A.A., Whitney, W.R., The rate of solution of solid substances in their own
solutions, Journal of the American Chemical Society, 1897, 19(12); 930-934. 35. Brunner, E., Reaction rate in heterogenous systems., Zeitschrift Fur
Physikalische Chemie-Stochiometrie Und Verwandtschaftslehre, 1904, 47(1);
56-102.
36. Nernst, N., Theory on the reaction rate in heterogenous systems., Zeitschrift Fur
Physikalische Chemie-Stochiometrie Und Verwandtschaftslehre, 1904, 47(1);
52-55.
37. Mosharraf, M., Nystrom, C., The Effect of Particle-Size and Shape on the Surface Specific Dissolution Rate of Microsized Practically Insoluble Drugs,
Interna-tional Journal of Pharmaceutics, 1995, 122(1-2); 35-47.
38. Galli, C., Experimental determination of the diffusion boundary layer width of micron and submicron particles, International Journal of Pharmaceutics, 2006, 313(1-2); 114-122.
39. Bisrat, M., Nyström, C., Physicochemical aspects of drug release. VIII. The rela-tion between particle size and surface specific dissolurela-tion rate in agitated suspen-sions, International Journal of Pharmaceutics, 1988, 47 223-231.
40. Hintz, R.J., Johnson, K.C., The Effect of Particle-Size Distribution on Dissolution Rate and Oral Absorption, International Journal of Pharmaceutics, 1989, 51(1); 9-17.
41. Sheng, J.J., Sirois, P.J., Dressman, J.B., Amidon, G.L., Particle Diffusional Layer Thickness in a USP Dissolution Apparatus II: A Combined Function of Particle Size and Paddle Speed, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, 97(11); 4815-4829.
42. Lu, A.T.K., Frisella, M.E., Johnson, K.C., Dissolution Modeling - Factors Af-fecting the Dissolution Rates of Polydisperse Powders, Pharmaceutical
Re-search, 1993, 10(9); 1308-1314.
43. Bisrat, M., Anderberg, E.K., Barnett, M.I., Nystrom, C., Physicochemical As-pects of Drug Release .15. Investigation of Diffusional Transport in Dissolution of Suspended, Sparingly Soluble Drugs, International Journal of Pharmaceutics,
1992, 80(2-3); 191-201.
44. deAlmeida, L.P., Simoes, S., Brito, P., Portugal, A., Figueiredo, M., Modeling dissolution of sparingly soluble multisized powders, Journal of Pharmaceutical
Sciences, 1997, 86(6); 726-732.
45. Marabi, A., Mayor, G., Burbidge, A., Wallach, R., Saguy, I.S., Assessing disso-lution kinetics of powders by a single particle approach, Chemical Engineering
Journal, 2008, 139(1); 118-127.
46. Galia, E., Nicolaides, E., Horter, D., Lobenberg, R., Reppas, C., Dressman, J.B., Evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance of class I and II drugs, Pharmaceutical Research, 1998, 15(5); 698-705.
47. Jantratid, E., Janssen, N., Reppas, C., Dressman, J.B., Dissolution media simu-lating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: An update,
Phar-maceutical Research, 2008, 25(7); 1663-1676.
48. Mithani, S.D., Bakatselou, V., TenHoor, C.N., Dressman, J.B., Estimation of the increase in solubility of drugs as a function of bile salt concentration,
49. Soderlind, E., Karlsson, E., Carlsson, A., Kong, R., Lenz, A., Lindborg, S., Sheng, J.J., Simulating Fasted Human Intestinal Fluids: Understanding the Roles of Lecithin and Bile Acids, Molecular Pharmaceutics, 2010, 7(5); 1498-1507. 50. Fagerberg, J.H., Tsinman, O., Sun, N., Tsinman, K., Avdeef, A., Bergstrom,
C.A., Dissolution rate and apparent solubility of poorly soluble drugs in bio-relevant dissolution media, Molecular Pharmaceutics, 2010, 7(5); 1419-1430. 51. Rangel-Yagui, C.O., Pessoa, A., Tavares, L.C., Micellar solubilization of drugs.,
Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2005, 8(2); 147-163.
52. Nystrom, C., Bisrat, M., Physicochemical Aspects of Drug Release .3. Coulter-Counter Measurements of Solubility and Dissolution Rate of Sparingly Soluble Compounds Using Micellar Solutions, Journal of Pharmacy and Pharmacology,
1986, 38(6); 420-425.
53. Dahlgren, D., Venczel, M., Ridoux, J.P., Skjold, C., Mullertz, A., Holm, R., Au-gustijns, P., Hellstrom, P.M., Lennernas, H., Fasted and fed state human duodenal fluids: Characterization, drug solubility, and comparison to simulated fluids and with human bioavailability, European Journal of Pharmaceutics and
Biophar-maceutics, 2021, 163 240-251.
54. Wood, J.H., Syarto, J.E., Letterman, H., Improved holder for disk intrinsic disso-lution rate studies, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1965, 54(7); 1068. 55. Avdeef, A., Tsinman, O., Miniaturized rotating disk intrinsic dissolution rate
measurement: Effects of buffer capacity in comparisons to traditional Wood's ap-paratus, Pharmaceutical Research, 2008, 25(11); 2613-2627.
56. Hulse, W.L., Gray, J., Forbes, R.T., A discriminatory intrinsic dissolution study using UV area imaging analysis to gain additional insights into the dissolution behaviour of active pharmaceutical ingredients, International Journal of
Phar-maceutics, 2012, 434(1-2); 133-139.
57. Yu, L.X., Carlin, A.S., Amidon, G.L., Hussain, A.S., Feasibility studies of utiliz-ing disk intrinsic dissolution rate to classify drugs, International Journal of
Phar-maceutics, 2004, 270(1-2); 221-227.
58. Madelung, P., Bertelsen, P., Jacobsen, J., Mullertz, A., Ostergaard, J., Dissolution enhancement of griseofulvin from griseofulvsodium dodecyl sulfate discs in-vestigated by UV imaging, Journal of Drug Delivery Science and Technology,
2017, 39 516-522.
59. Persson, A.M., Baumann, K., Sundelof, L.O., Lindberg, W., Sokolowski, A., Pet-tersson, C., Design and characterization of a new miniaturized rotating disk equipment for in vitro dissolution rate studies, Journal of Pharmaceutical
Sci-ences, 2008, 97(8); 3344-3355.
60. Alsenz, J., Haenel, E., Anedda, A., Du Castel, P., Cirelli, G., Miniaturized IN-trinsic DISsolution Screening (MINDISS) assay for preformulation, European
Journal of Pharmaceutical Sciences, 2016, 87 3-13.
61. Tseng, Y.C., Patel, M., Zhao, Y.N., Determination of Intrinsic Dissolution Rate Using Miniaturized Rotating and Stationary Disk Systems, Dissolution
Technol-ogies, 2014, 21(2); 24-29.
62. Kuentz, M., Analytical technologies for real-time drug dissolution and precipita-tion testing on a small scale, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2015, 67(2); 143-159.
63. Etherson, K., Dunn, C., Matthews, W., Pamelund, H., Barragat, C., Sanderson, N., Izumi, T., Mathews, C.D., Halbert, G., Wilson, C., McAllister, M., Mann, J., Ostergaard, J., Butler, J., Khadra, I., An interlaboratory investigation of intrinsic dissolution rate determination using surface dissolution, European Journal of
64. Avdeef, A., Tsinman, K., Tsinman, O., Sun, N., Voloboy, D., Miniaturization of Powder Dissolution Measurement and Estimation of Particle Size, Chemistry &
Biodiversity, 2009, 6(11); 1796-1811.
65. Tsinman, K., Avdeef, A., Tsinman, O., Voloboy, D., Powder dissolution method for estimating rotating disk intrinsic dissolution rates of low solubility drugs,
Pharmaceutical Research, 2009, 26(9); 2093-2100.
66. Nystrom, C., Westerberg, M., The Use of Ordered Mixtures for Improving the Dissolution Rate of Low Solubility Compounds, Journal of Pharmacy and
Phar-macology, 1986, 38(3); 161-165.
67. Hoelgaard, A., Møller, N., Studies on particle size problems. X. Evaluation of effective surface areas of micronized powders from dissolution rate measure-ments, Archiv der Pharmazie - Chemistry in Life Sciences, 1973, 1 1-13. 68. Lindfors, L., Skantze, P., Skantze, U., Westergren, J., Olsson, U., Amorphous
drug nanosuspensions. 3. Particle dissolution and crystal growth, Langmuir,
2007, 23(19); 9866-9874.
69. Niwa, T., Hashimoto, N., Novel technology to prepare oral formulations for pre-clinical safety studies, International Journal of Pharmaceutics, 2008, 350(1-2); 70-78.
70. Niwa, T., Miura, S., Danjo, K., Universal wet-milling technique to prepare oral nanosuspension focused on discovery and preclinical animal studies - Develop-ment of particle design, International Journal of Pharmaceutics, 2011, 405(1-2); 218-227.
71. Amidon, G.E., Higuchi, W.I., Ho, N.F., Theoretical and experimental studies of transport of micelle-solubilized solutes, Journal of Pharmaceutical Sciences,
1982, 71(1); 77-84.
72. Wang, J., Flanagan, D.R., General solution for diffusion-controlled dissolution of spherical particles. 1. Theory, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88(7); 731-738.
73. Prasad, K.V., Ristic, R.I., Sheen, D.B., Sherwood, J.N., Dissolution kinetics of paracetamol single crystals, International Journal of Pharmaceutics, 2002, 238(1-2); 29-41.
74. Svanback, S., Ehlers, H., Yliruusi, J., Optical microscopy as a comparative ana-lytical technique for single-particle dissolution studies, International Journal of
Pharmaceutics, 2014, 469(1); 10-16.
75. Svanback, S., Ehlers, H., Antikainen, O., Yliruusi, J., High-Speed Intrinsic