Den här avhandlingen handlar om den amyloida β peptiden (Aβ), en peptid som återfinns i de proteinansamlingar, amyloida plack, som finns i hjärnbarken på patienter som har Alzheimers sjukdom. Aβ är en del av ett större, membranbundet, protein som kallas Alzheimers prekursor protein (APP), och i APP är Aβ den del av proteinet som förankrar proteinet i cellmembranet. APP bryts ner av enzymer och om en kombinerad degradering katalyserad av proteinet av β- och γ-sekretas sker så skapas Aβ.
Efter degraderingen lämnar Aβ cellmembranet och är initialt en mestadels ostrukturerad monomer (peptiderna förekommer en och en), men aggregerar sedan och bildar giftiga oligomerer (aggregat av ett fåtal peptider). Sedemera aggregerar peptiderna till olösliga fibriller och plack. Sammansättnigen av Aβ till oligomerer och fibriller innebär en förändring av dess struktur, och den här avhandlingen handlar om den monomera peptidens strukturella och dynamiska egenskaper.
Vi har utfört diffusionsmätningar på Aβ, både hela peptiden och delar av den, och detta gjordes för att utröna om peptiden företrädesvis är monomer eller om den klumpar ihop sig parvis eller i oligomerer. Resultaten av dessa mätningar visar att peptiden är monomer vid låga koncentrationer, neutralt pH och rumstemperatur. Resultaten visar också att Aβ har hydrodynamiska egenskaper som indikerar att peptiden har en tendens till struktur, att peptiden inte beter sig som en helt ostrukturerad kedja av aminosyror.
Genom att använda NMR, kärnspinnresonansspektroskopi, och CD, cirkulär dikroism, kunde vi studera denna tendens till struktur hos Aβ-peptiden. Det visar sig att peptiden kan delas upp i 6 delar med olika typer av strukturpropensitet. I ena halvan av peptiden, den så kallade N-terminala delen har Aβ en tendens att anta en strukturtyp som kallas vänstervriden 31 -helix, eller polyprolinlik helix typ II (PII). Det finns två sådana segment i de första 15-16 aminosyrorna och de är separerade av ett segment som är ostrukturerat och som har en hög rörlighet. I den andra delen av peptiden, i den C-terminala delen, har peptiden en tendens att anta en annan typ av struktur, så kallad β-flak struktur. Också i det här fallet är det två regioner som har denna egenskap och dessa är separerade av ett segment med hög rörlighet. Segmenten som har en tendens att anta en β-flakstruktur hos den monomera Aβ peptiden motsvarar direkt den β-flakstruktur som man kan finna hos Aβ i de olösliga fibrillerna, det är samma segment som antar β-flak i de peptider som bygger upp fibrillerna.
Oligomerer av Aβ peptiden är troligen det som orsakar nervcellsdöden i Alzheimers sjukdom. Hur detta sker är inte klarlagt men mycket tyder på att Aβ binder till cellmembran och skapar hål i membranet och därigenom förstör cellmembranets barriärfunktion. För att studera hur Aβ peptiden interagerar med cellmembran genomförde vi studier av peptiden i SDS lösning. SDS är en detergent som bildar miceller, små sfäriska aggregat av SDS-molekyler och dess vattenavstötande del påminner om den vattenavstötande delen av ett cellmembran. I SDS-lösning antar Aβ en tredje typ av struktur, en så kallad α-helix, detta sker i samma segment där den antar β-flak i fibriller och i lösning. Det verkar som om dessa segment har en hög propensitet att anta en struktur. Våra resultat visade att peptiden binder till en micell och den ena α-helixen är begravd i micellen medan den andra ligger på ytan. Dessa resultat ledde till en hypotetisk struktur på en membranpor bildad av Aβ peptider.
Både Aβ och APP binder metalljoner såsom koppar och zink. När Aβ binder metalljoner så ändras lösligheten hos peptiden drastiskt på ett tämligen komplext sätt. Vid låga metallkoncentrationer motverkar metalljonerna aggregation och bildning av giftiga oligomerer men vid höga metalljonskoncentrationer så induceras aggregation i stället. Vi använde NMR och fluorescens för att studera hur Aβ binder tvåvärda zink- och kopparjoner. Vi kunde visa att Aβ binder zink med tre histidiner, i positionerna 6, 13 och 14 och den yttersta aminosyran aspartat. Sålunda viker sig peptiden runt zinkjonen och den N-terminala delen av peptiden får en ändrad struktur. Denna nya struktur motverkar troligen aggregation. Vi såg också tecken på ett andra bindningsställe, lokaliserat i den centrala delen av peptiden. När metalljonen binder till det andra stället minskar troligen lösligheten med aggregation av peptiden som följd.
En annan ligand som påverkar lösligheten för Aβ är sockret β-cyklodextrin (β-cd), en ringformad molekyl bestående av sju ihopbundna glukosmolekyler. Denna molekyl har visat sig kunnat minska fibrillbildning och också oligomerisering av Aβ. Vi använde NMR för att karakterisera hur Aβ och β-cd interagerar. Vi kunde visa att β-cd binder till två ställen på Aβ, dels till den centrala delen av peptiden och dels till aminosyraresten tyrosin på position 10. Den binder tämligen svagt och bindningskonstanten bestämdes med hjälp av diffusionsmätningar.
Den monomera Aβ peptiden är sålunda inte helt ostrukturerad utan har tendenser att anta strukturer och dessa strukturtendenser överensstämmer väl med de strukturer peptiden antar i aggregerat tillstånd och som bunden till SDS-miceller. De egenskaper som gör att peptiden formar fibriller är alltså mätbara redan hos den lösliga monomera peptiden. Den monomera strukturen kan vara avgörande för peptidens aggregationsegenskaper och då peptiden interagerar med en ligand som påverkar strukturen eller dess vattenavstötande egenskaper inverkar direkt på aggregationen av peptiden.
Acknowledgements
The work on which this thesis is based in not one mans work and I have a number of persons to pay my gratitude to. In an acknowledgement section such as this it is impossible to cover all persons that, direct or indirect, has contributed to my years at the university resulting in this thesis. However, there are some people that I wish to mention in particular.
Astrid Gräslund, som först och främst vågade ge mig chansen till forskarutbildningen. Sedan dess har du inspirerat, och handlett mig på ett fantastiskt sätt. Du har också visat ett nästan oändligt tålamod med mina brister. Ditt sätt att leda institutionen skapar en atmosfär av frihet och kreativitet, där varje medarbetare och student förväntas ta ett eget ansvar, och det är mycket inspirerande.
Jüri Jarvet, som har lärt mig det jag kan om NMR och även andra typer av spektroskopi. Du har tålmodigt lyssnat på idéer och frågor, dumma som mindre dumma och tagit dem alla på allvar. I nästan alla projekt har vi samarbetat och samarbetet har alltid varit givande och lärorikt.
Lena Mäler, som alltid har kloka råd och insiktfulla åsikter om vetenskapligt arbete i allmänhet och om NMR i synnerhet.
Roberta Pierattelli and Lucia Banci, who teached me a lot about NMR spectroscopy and analysis of NMR data. You also gave me an insight into the world of paramagnetic and protonless NMR. Further, I am grateful that you made my stay at CERM in Firenze such a great time.
August Andersson, för stimulerande och givande diskussioner och debatter. Du ser alltid på ett problem från ett annat håll, så att det öppnas nya vägar till lösningar. Det har varit ett nöje att komma till kontoret varje dag.
Martin Dahlberg, för att du gett mig insikter i simuleringarnas värld och för din seriösa inställning.
Vladana Vukojevic and Georgy Bakalkin, for inspiring and interesting cooperation on the dynorphin project.
Torbjörn Astlind, för att alla spektrometrar och datorer fungerar på avdelningen. Jag upphör aldrig att imponeras av dina kunskaper.
Haidi Astlind, för att du alltid får det administrativa att flyta smidigt, och att du aldrig tröttnar på att hjälpa och svara på frågor.
Britt-Marie Olsson, för att laboratorierna fungerar och kemikalier och peptider inköps. Att du dessutom alltid sprider ett gott humör gör det roligare på institutionen.
Peter Damberg, för dina kloka råd och dina kritiska kommentarer, och för att du delar med dig av dina kunskaper.
Jag vill också tacka övriga medförfattare, Göran Eriksson, Henrik Biverståhl, Jon Nordin, Ingrid Johansson, Marta Oleszczuk, Kamila Oglecka and Emma Lindahl. Henrik och Jon vill jag dessutom tillsammans med Evangelos Papadopoulos tacka för trevligt kontorssällskap.
And for great football discussions, indoor football games and glorious Friday port wine I wish to thank Vasco Castro and Loïc Hugonin. For in-teresting discussions and help I like to mention Jesper Lind, Elsa Bárány-Wallje, Joshua Hicks and Alex Peralvarez. I would also like to thank all people, present and former, at Biophysics for creating a great environment at the department.
Peter Brzezinski, för att du varit min bi-handledare under dessa år och att du tagit dig tid till detta.
Jonas Danielsson, att ha sin lillebror som vetenskaplig förebild och inspirationskälla är en ynnest. Att vi dessutom har delat intresset för Hammarby, både fotboll, handboll och bandy, gör det inte sämre.
Slutligen vill jag nämna min familj, min närmsta likväl som min utökade, som stöttat mig genom alla dessa år. Mina barn, Axel, Alva och Ellen som hela tiden gör livet lätt att leva. Min mor och Torvald som varit där liksom mina systrar. Och Sara för att du står ut med mig, för att du inspirerar mig och för att du finns.
References
Aachmann, F.L. (2001), NMR Spectroscopic Investigation of Cyclodextrin-Protein Interaction, Aalborg University, Aalborg
Aachmann, F.L., Otzen, D.E., Larsen, K.L. & Wimmer, R. (2003), "Structural background of cyclodextrin-protein interactions", Protein Eng, vol. 16, no. 12, pp. 905-912
Abe, H., Kawasaki, K. & Nakanishi, H. (2002), "pH-dependent aggregate forms and conformation of Alzheimer amyloid β-peptide(12-24)", J Biochem (Tokyo), vol.
132, no. 6, pp. 863-874
Alarcón, J.M., Brito, J.A., Hermosilla, T., Atwater, I., Mears, D. & Rojas, E. (2006),
"Ion channel formation by Alzheimer's disease amyloid β-peptide (Aβ40) in unilamellar liposomes is determined by anionic phospholipids", Peptides, vol.
27, no. 1, pp. 95-104
Ali, F.E., Separovic, F., Barrow, C.J., Yao, S. & Barnham, K.J. (2006), "Copper and Zinc Mediated Oligomerisation of Aβ Peptides", Int J Pept Res Ther, vol. 12, no. 2, pp. 153-164
Alzheimer, A. (1907), "Über eine eigenartige erkrankung der hirnrinde", Allg Z Psychiatr, vol. 64, pp. 146-148
Arispe, N. (2004), "Architecture of the Alzheimer's Aβ P ion channel pore", J Membr Biol, vol. 197, no. 1, pp. 33-48
Arispe, N., Pollard, H.B. & Rojas, E. (1993), "Giant multilevel cation channels formed by Alzheimer disease amyloid β-protein [Aβ P-(1-40)] in bilayer membranes", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 90, no. 22, pp. 10573-10577 Arispe, N., Pollard, H.B. & Rojas, E. (1996), "Zn2+ interaction with Alzheimer
amyloid β protein calcium channels", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 93, no. 4, pp. 1710-1715
Balbach, J.J., Ishii, Y., Antzutkin, O.N., Leapman, R.D., Rizzo, N.W., Dyda, F., Reed, J. & Tycko, R. (2000), "Amyloid fibril formation by Aβ 16-22, a seven-residue fragment of the Alzheimer'sβ-amyloid peptide, and structural characterization by solid state NMR", Biochemistry, vol. 39, no. 45, pp. 13748-13759
Barghorn, S., Nimmrich, V., Striebinger, A., Krantz, C., Keller, P., Janson, B., Bahr, M., Schmidt, M., Bitner, R.S., Harlan, J., Barlow, E., Ebert, U. & Hillen, H.
(2005), "Globular amyloid β-peptide oligomer - a homogenous and stable neuropathological protein in Alzheimer's disease", J Neurochem, vol. 95, no. 3, pp. 834-847
Barnham, K.J., Cappai, R., Beyreuther, K., Masters, C.L. & Hill, A.F. (2006),
"Delineating common molecular mechanisms in Alzheimer's and prion diseases", Trends Biochem Sci, vol. 31, no. 8, pp. 465-472
Baumketner, A. & Shea, J.E. (2006), "Folding Landscapes of the Alzheimer Amyloid-β (12-28) Peptide", J Mol Biol, vol. 362, no. 3, pp. 567-579
Bellingham, S.A., Ciccotosto, G.D., Needham, B.E., Fodero, L.R., White, A.R., Masters, C.L., Cappai, R. & Camakaris, J. (2004a), "Gene knockout of amyloid
precursor protein and amyloid precursor-like protein-2 increases cellular copper levels in primary mouse cortical neurons and embryonic fibroblasts", J Neurochem, vol. 91, no. 2, pp. 423-428
Bellingham, S.A., Lahiri, D.K., Maloney, B., La Fontaine, S., Multhaup, G. &
Camakaris, J. (2004b), "Copper depletion down-regulates expression of the Alzheimer's disease amyloid-β precursor protein gene", J Biol Chem, vol. 279, no. 19, pp. 20378-20386
Bernadó, P., Bertoncini, C.W., Griesinger, C., Zweckstetter, M. & Blackledge, M.
(2005), "Defining long-range order and local disorder in native α-synuclein using residual dipolar couplings", J Am Chem Soc, vol. 127, no. 51, pp. 17968-17969
Bertini, I. & Luchinat, C. (1996), "NMR of Paramagnetic Substances", Coord Chem Rev, vol. 150, pp. 1-296
Bitan, G., Kirkitadze, M.D., Lomakin, A., Vollers, S.S., Benedek, G.B. & Teplow, D.B. (2003), "Amyloid β -protein (Abeta) assembly: Aβ 40 and Aβ 42 oligomerize through distinct pathways", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 100, no.
1, pp. 330-335
Blennow, K., de Leon, M.J. & Zetterberg, H. (2006), "Alzheimer's disease", Lancet, vol. 368, no. 9533, pp. 387-403
Bloch, F. (1946a), "Nuclear Induction", Phys Rev, vol. 70, pp. 460-474
Bloch, F., Hansen, W.W. & Packard, M. (1946b), "The Nuclear Induction Experiment", Phys Rev, vol. 70, pp. 474-485
Bokvist, M., Lindström, F., Watts, A. & Gröbner, G. (2004), "Two types of Alzheimer's β-amyloid (1-40) peptide membrane interactions: aggregation preventing transmembrane anchoring versus accelerated surface fibril formation", J Mol Biol, vol. 335, no. 4, pp. 1039-1049
Borreguero, J.M., Urbanc, B., Lazo, N.D., Buldyrev, S.V., Teplow, D.B. & Stanley, H.E. (2005), "Folding events in the 21-30 region of amyloid β-protein (Aβ) studied in silico", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 102, no. 17, pp. 6015-6020 Brendza, R.P., Bacskai, B.J., Cirrito, J.R., Simmons, K.A., Skoch, J.M., Klunk,
W.E., Mathis, C.A., Bales, K.R., Paul, S.M., Hyman, B.T. & Holtzman, D.M.
(2005), "Anti-Aβ antibody treatment promotes the rapid recovery of amyloid-associated neuritic dystrophy in PDAPP transgenic mice", J Clin Invest, vol.
115, no. 2, pp. 428-433
Brochard, F. & de Gennes, P. (1977), "Dynamical Scaling for Polymers in Theta Solvents", Macromolecules, vol. 10, no. 5, pp. 1157-1161
Brown, A.M., Tummolo, D.M., Rhodes, K.J., Hofmann, J.R., Jacobsen, J.S. &
Sonnenberg-Reines, J. (1997), "Selective aggregation of endogenous β-amyloid peptide and soluble amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid by zinc", J Neurochem, vol. 69, no. 3, pp. 1204-1212
Bucciantini, M., Giannoni, E., Chiti, F., Baroni, F., Formigli, L., Zurdo, J., Taddei, N., Ramponi, G., Dobson, C.M. & Stefani, M. (2002), "Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism for protein misfolding diseases", Nature, vol. 416, no. 6880, pp. 507-511
Burke, M.G. (2003), “Differential hydrophobicity drives self-assembly in Huntington’s disease”, Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 100, no. 24, pp. 13928-13933
Bush, A.I. (2003a), "The metallobiology of Alzheimer's disease", Trends Neurosci, vol. 26, no. 4, pp. 207-214
Bush, A.I., Masters, C.L. & Tanzi, R.E. (2003b), "Copper, β-amyloid, and Alzheimer's disease: tapping a sensitive connection", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 100, no. 20, pp. 11193-11194
Bush, A.I., Pettingell, W.H., Multhaup, G., d Paradis, M., Vonsattel, J.P., Gusella, J.F., Beyreuther, K., Masters, C.L. & Tanzi, R.E. (1994a), "Rapid induction of Alzheimer Aβ amyloid formation by zinc", Science, vol. 265, no. 5177, pp.
1464-1467
Bush, A.I., Pettingell, W.H., Paradis, M.D. & Tanzi, R.E. (1994b), "Modulation of Aβ adhesiveness and secretase site cleavage by zinc", J Biol Chem, vol. 269, no.
16, pp. 12152-12158
Cameron, K.S. & Fielding, L. (2001), "NMR diffusion spectroscopy as a measure of host-guest complex association constants and as a probe of complex size", J Org Chem, vol. 66, no. 21, pp. 6891-6895
Camilleri, P., Haskins, N.J. & Howlett, D.R. (1994), "Cyclodextrin interacts with the Alzheimer amyloid β-A4 peptide", FEBS Lett, vol. 341, no. 2-3, pp. 256-258 Cardoso, S.M., Rego, A.C., Pereira, C. & Oliveira, C.R. (2005), "Protective effect of
zinc on amyloid-β 25-35 and 1-40 mediated toxicity", Neurotox Res, vol. 7, no.
4, pp. 273-281
Carr, H.Y. & Purcell, E.M. (1954), "Effects of Diffusion on Free Precession in Nuclear Magnetic Resonance Experiments", Phys Rev, vol. 94, no. 3, pp. 630-Carrotta, R., Manno, M., Bulone, D., Martorana, V. & San Biagio, P.L. (2005), 638
"Protofibril formation of amyloid β-protein at low pH via a non-cooperative elongation mechanism", J Biol Chem, vol. 280, no. 34, pp. 30001-30008 Carson, J.A. & Turner, A.J. (2002), "β-amyloid catabolism: roles for neprilysin
(NEP) and other metallopeptidases?", J Neurochem, vol. 81, no. 1, pp. 1-8 Castronuovo, G., Elia, V., Fessas, D., Giordano, A. & Velleca, F. (1995),
"Thermodynamics of the interaction of cyclodextrins with aromatic and α, ω-amino acids in aqueous solutions: a calorimetric study at 25 oC", Carbohydr Res, vol. 272, no. 1, pp. 31-39
Chellgren, B.W. & Creamer, T.P. (2004), "Effects of H2O and D2O on polyproline II helical structure", J Am Chem Soc, vol. 126, no. 45, pp. 14734-14735
Chen, G., Chen, K.S., Knox, J., Inglis, J., Bernard, A., Martin, S.J., Justice, A., McConlogue, L., Games, D., Freedman, S.B. & Morris, R.G. (2000), "A learning deficit related to age and β-amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer's disease", Nature, vol. 408, no. 6815, pp. 975-979
Chen, K., Liu, Z. & Kallenbach, N.R. (2004), "The polyproline II conformation in short alanine peptides is noncooperative", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 101, no. 43, pp. 15352-15357
Chen, R.F. (1967), "Fluorescence Quantum Yields of Tryptophan and tyrosine", Anal Lett, vol. 1, pp. 35-42
Chen, Y.R. & Glabe, C.G. (2006), "Distinct Early Folding and Aggregation Properties of Alzheimer Amyloid-β Peptides Aβ40 and Aβ42: STABLE TRIMER OR TETRAMER FORMATION BY Aβ42", J Biol Chem, vol. 281, no. 34, pp. 24414-24422
Chimon, S. & Ishii, Y. (2005), "Capturing intermediate structures of Alzheimer's β-amyloid, Aβ(1-40), by solid-state NMR spectroscopy", J Am Chem Soc, vol.
127, no. 39, pp. 13472-13473
Chiti, F. & Dobson, C.M. (2006), "Protein misfolding, functional amyloid, and human disease", Annu Rev Biochem, vol. 75, pp. 333-366
Coles, M., Bicknell, W., Watson, A.A., Fairlie, D.P. & Craik, D.J. (1998), "Solution structure of amyloid β-peptide(1-40) in a water-micelle environment. Is the membrane-spanning domain where we think it is?", Biochemistry, vol. 37, no.
31, pp. 11064-11077
Crescenzi, O., Tomaselli, S., Guerrini, R., Salvadori, S., D'Ursi, A.M., Temussi, P.A. & Picone, D. (2002), "Solution structure of the Alzheimer amyloid β-peptide (1-42) in an apolar microenvironment. Similarity with a virus fusion domain", Eur J Biochem, vol. 269, no. 22, pp. 5642-5648
Curtain, C.C., Ali, F., Volitakis, I., Cherny, R.A., Norton, R.S., Beyreuther, K., Barrow, C.J., Masters, C.L., Bush, A.I. & Barnham, K.J. (2001), "Alzheimer's disease amyloid-β binds copper and zinc to generate an allosterically ordered membrane-penetrating structure containing superoxide dismutase-like subunits", J Biol Chem, vol. 276, no. 23, pp. 20466-20473
Curtain, C.C., Ali, F.E., Smith, D.G., Bush, A.I., Masters, C.L. & Barnham, K.J.
(2003), "Metal ions, pH, and cholesterol regulate the interactions of Alzheimer's disease amyloid-β peptide with membrane lipid", J Biol Chem, vol. 278, no. 5, pp. 2977-2982
Damberg, P., Jarvet, J. & Gräslund, A. (2001), "Accurate measurement of translational diffusion coefficients: a practical method to account for nonlinear gradients", J Magn Reson, vol. 148, no. 2, pp. 343-348
Danielsson, J., Jarvet, J., Damberg, P. & Gräslund, A. (2005), "The Alzheimer β-peptide shows temperature-dependent transitions between left-handed 31-helix, β-strand and random coil secondary structures", FEBS J, vol. 272, no. 15, pp.
3938-3949
de Gennes, P.G. (1979), Scaling Concepts in Polymer Physics, Cornell University Press, Ithaca, NY
Dehner, A. & Kessler, H. (2005), "Diffusion NMR spectroscopy: folding and aggregation of domains in p53", Chembiochem, vol. 6, no. 9, pp. 1550-1565 Demuro, A., Mina, E., Kayed, R., Milton, S.C., Parker, I. & Glabe, C.G. (2005),
"Calcium dysregulation and membrane disruption as a ubiquitous neurotoxic mechanism of soluble amyloid oligomers", J Biol Chem, vol. 280, no. 17, pp.
17294-17300
Dickerson, T.J. & Janda, K.D. (2003), "Glycation of the amyloid β-protein by a nicotine metabolite: a fortuitous chemical dynamic between smoking and Alzheimer's disease", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 100, no. 14, pp. 8182-8187
Ding, L., Chen, K., Santini, P.A., Shi, Z. & Kallenbach, N.R. (2003), "The pentapeptide GGAGG has PII conformation", J Am Chem Soc, vol. 125, no. 27, pp. 8092-8093
Dobson, C.M. (2003), "Protein folding and misfolding", Nature, vol. 426, no. 6968, pp. 884-890
Dobson, C.M. (2004), "Protein chemistry. In the footsteps of alchemists", Science, vol. 304, no. 5675, pp. 1259-1262
Eker, F., Griebenow, K., Cao, X., Nafie, L.A. & Schweitzer-Stenner, R. (2004a),
"Tripeptides with ionizable side chains adopt a perturbed polyproline II structure in water", Biochemistry, vol. 43, no. 3, pp. 613-621
Eker, F., Griebenow, K., Cao, X., Nafie, L.A. & Schweitzer-Stenner, R. (2004b),
"Preferred peptide backbone conformations in the unfolded state revealed by the structure analysis of alanine-based (AXA) tripeptides in aqueous solution", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 101, no. 27, pp. 10054-10059
Eker, F., Griebenow, K. & Schweitzer-Stenner, R. (2004c), "Aβ(1-28) fragment of the amyloid peptide predominantly adopts a polyproline II conformation in an acidic solution", Biochemistry, vol. 43, no. 22, pp. 6893-6898
Espeseth, A.S., Xu, M., Huang, Q., Coburn, C.A., Jones, K.L., Ferrer, M., Zuck, P.D., Strulovici, B., Price, E.A., Wu, G., Wolfe, A.L., Lineberger, J.E., Sardana, M., Tugusheva, K., Pietrak, B.L., Crouthamel, M.C., Lai, M.T., Dodson, E.C.,
Bazzo, R., Shi, X.P., Simon, A.J., Li, Y. & Hazuda, D.J. (2005), "Compounds that bind APP and inhibit Abeta processing in vitro suggest a novel approach to Alzheimer disease therapeutics", J Biol Chem, vol. 280, no. 18, pp. 17792-17797
Evin, G. & Weidemann, A. (2002), "Biogenesis and metabolism of Alzheimer's disease Aβ amyloid peptides", Peptides, vol. 23, no. 7, pp. 1285-1297
Ferreira, S.T., Stella, L. & Gratton, E. (1994), "Conformational dynamics of bovine Cu, Zn superoxide dismutase revealed by time-resolved fluorescence spectroscopy of the single tyrosine residue", Biophys J, vol. 66, no. 4, pp. 1185-1196
Fitzkee, N.C. & Rose, G.D. (2004), "Reassessing random-coil statistics in unfolded proteins", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 101, no. 34, pp. 12497-12502
Flöck, D., Colacino, S., Colombo, G. & Di Nola, A. (2006), "Misfolding of the amyloid β-protein: a molecular dynamics study", Proteins, vol. 62, no. 1, pp.
183-192
Flory, P.J. (1988), Statistical Physics of chain Molecules, Hansens Publishers Frederickson, C.J., Koh, J.Y. & Bush, A.I. (2005), "The neurobiology of zinc in
health and disease", Nat Rev Neurosci, vol. 6, no. 6, pp. 449-462
Gaggelli, E., Kozlowski, H., Valensin, D. & Valensin, G. (2006), "Copper homeostasis and neurodegenerative disorders (Alzheimer's, prion, and Parkinson's diseases and amyotrophic lateral sclerosis)", Chem Rev, vol. 106, no. 6, pp. 1995-2044
Garai, K., Sengupta, P., Sahoo, B. & Maiti, S. (2006), "Selective destabilization of soluble amyloid β oligomers by divalent metal ions", Biochem Biophys Res Commun, vol. 345, no. 1, pp. 210-215
Ghiso, J. & Frangione, B. (2002), "Amyloidosis and Alzheimer's disease", Adv Drug Deliv Rev, vol. 54, no. 12, pp. 1539-1551
Gong, Y., Chang, L., Viola, K.L., Lacor, P.N., Lambert, M.P., Finch, C.E., Krafft, G.A. & Klein, W.L. (2003), "Alzheimer's disease-affected brain: presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 100, no. 18, pp. 10417-10422 Görter, C.J. (1936), "Paramagnetic Relaxation", Phys Rev, vol. 3, no. 6, pp. 503-514 Gralle, M., Oliveira, C.L., Guerreiro, L.H., McKinstry, W.J., Galatis, D., Masters, C.L., Cappai, R., Parker, M.W., Ramos, C.H., Torriani, I. & Ferreira, S.T.
(2006), "Solution conformation and heparin-induced dimerization of the full-length extracellular domain of the human amyloid precursor protein", J Mol Biol, vol. 357, no. 2, pp. 493-508
Greenfield, N. & Fasman, G.D. (1969), "Computed circular dichroism spectra for the evaluation of protein conformation", Biochemistry, vol. 8, no. 10, pp. 4108-4116
Hahn, E.L. (1950), "Spin Echoes", Phys Rev, vol. 80, no. 4, pp. 580-594
Halle, B. & Davidovic, M. (2003), "Biomolecular hydration: from water dynamics to hydrodynamics", Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 100, no. 21, pp. 12135-12140
Hardy, J. & Selkoe, D.J. (2002), "The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease:
progress and problems on the road to therapeutics", Science, vol. 297, no. 5580, pp. 353-356
Harper, J.D. & Lansbury, P.T. (1997), "Models of amyloid seeding in Alzheimer's disease and scrapie: mechanistic truths and physiological consequences of the
Harper, J.D. & Lansbury, P.T. (1997), "Models of amyloid seeding in Alzheimer's disease and scrapie: mechanistic truths and physiological consequences of the