För patienter med aterosklerotiska förträngningar (”åderförkalkning”) i flera kranskärl har kranskärlskirurgi visats öka överlevnaden och förbättra livskvaliteten. Kirurgi innebär dock alltid en risk för blödning. Blödning i samband med och efter hjärtkirurgi är en allvarlig komplikation som är asso- cierad med ökad risk för reoperation, ökat transfusionsbehov, förlängt behov av respiratorvård och intensivvård, njursvikt, infektioner och mortalitet. Detta innebär ökat lidande för patienten och ökad resursförbrukning för sjukvården.
Trombocyter (blodplättar) är en förutsättning för normal blodstillning, eftersom de initierar bildandet av ett blodkoagel. Hos patienter med aterosk- leros i kranskärlen har emellertid trombocyterna den negativa effekten att de fäster på lösa plack eller skador i kärlväggen och därigenom initierar den process som kan leda till utvecklandet av en blodpropp som förtränger eller stänger av blodflödet i kranskärlen. För patienter med akut koronärt syn- drom, ett tillstånd med syrebrist hos hjärtmuskeln, har kombinationsbehan- dling med de två trombocythämmande läkemedlen klopidogrel och acetyl- salisylsyra visat sig öka överlevnaden samt minska risken för hjärtinfarkt och stroke.
Kombinationsbehandling med trombocythämmande läkemedel används idag i ökande omfattning för patienter som skall genomgå kranskärlskirurgi. En nackdel med dessa läkemedel är att de ökar risken för blödning. Enligt internationella riktlinjer bör därför klopidogrel sättas ut 5–7 dagar före ki- rurgi. Denna rekommendation följs dock inte alltid, eftersom avslutande av behandling kan leda till ökad risk för hjärtinfarkt i väntan på operation. Uppskjutande av operation innebär också förlängd preoperativ vårdtid för patienterna och ökad konsumtion av sjukvårdens resurser.
Den kliniska blödningsbenägenheten hos patienter med trombocythäm- mande läkemedel varierar mycket. En del har ingen ökad blödningsbenägen- het, medan andra blöder mycket. Klopidogrel verkar genom att hämma P2Y12-receptorn på trombocyternas yta. Hos en betydande andel av de pa-
tienter som får klopidogrel har läkemedlet emellertid liten eller ingen effekt. Ett stort problem är dock att det saknas lätt tillgängliga metoder för att mäta den enskilde patientens trombocytfunktion. Under de senaste åren har det utvecklats ett flertal nya metoder för att mäta trombocytfunktionen och även för att specifikt mäta hämningen av P2Y12-receptorn. Dessa metoder har
läggande av metallnät i kranskärlen, för att identifiera de patienter som påverkas otillräckligt av trombocythämmande läkemedel och som därmed har en ökad risk för blodpropp i metallnäten. Det saknas dock kunskap om sambandet mellan trombocythämning uppmätt före kirurgi och blödningsbenägenhet i samband med kirurgi. Om patienter med ökad blödningsrisk skulle kunna identifieras före operation, skulle tiden för ki- rurgi kunna optimeras, och åtgärder för att minska risken för blödning i sam- band med kirurgi skulle kunna sättas in för sådana riskpatienter.
Syftet med de två första studierna var att hos patienter behandlade med klopidogrel och acetylsalicylsyra jämföra den uppmätta trombocytfunk- tionen mellan olika metoder, samt att avgöra om det förelåg ett samband mellan ökad trombocythämning före operationen och en ökad blödningsbenägenhet i samband med kranskärlskirurgi.
Syftet med den tredje studien var att analysera riskfaktorer för att bli re- opererad på grund av blödning efter kranskärlskirurgi.
Syftet med den fjärde studien var att göra en kostnadsanalys av reopera- tion för blödning efter kranskärlskirurgi.
I studie I mättes trombocythämningen före och efter behandling med klopidogrel hos patienter som medicinerades med acetylsalicylsyra och som skulle genomgå kranskärlsröntgen. Tre olika metoder användes: (1) flödescytometri, (2) PlateletMapping, som är en modifierad trombelastografi (TEG), och (3) PFA-100. Den första metoden utförs på koagulationslabora- torium, medan de två andra är patientnära metoder. Efter behandling med klopidogrel och stimulering med ADP registrerades med hjälp av både flödescytometri och PlateletMapping en signifikant minskning av antalet aktiverade trombocyter. Någon signifikant hämning kunde däremot inte mätas med PFA-100.
I studie II undersöktes patienter som medicinerades före kranskärlski- rurgi med kombinationsbehandling med klopidogrel och acetylsalicylsyra. Syftet med studien var dels att mäta graden av trombocythämning före ki- rurgi och sambandet mellan den uppmätta hämningen med olika metoder, och dels hur hämningen korrelerade med blodförlust och transfusionsbehov. De fyra metoder som jämfördes var: (1) flödescytometri, (2) VASP, som är en specifik metod för att mäta aktiveringen av P2Y12-receptorn, (3) Plate-
letMapping, samt (4) VerifyNowP2Y12 och VerifyNowAspirin. Det förelåg
en måttlig korrelation mellan tre av de fyra metoder som mätte den trombo- cythämmande effekten av klopidogrel, nämligen flödescytometri, VASP samt VerifyNowP2Y12,men ingen för PlateletMapping. När det gällde blod-
förlust och transfusionsbehov fanns endast en korrelation med Veri- fyNowP2Y12 men inte med de andra metoderna. Enligt våra resultat har dock
VerifyNowP2Y12 begränsade möjligheter att preoperativt urskilja enskilda
patienter med ökad blödningsrisk.
I studie III utfördes tre analyser på patienter som genomgick primär kranskärlskirurgi under perioden 2001–2007. (1) Logistisk regression an- vändes för att identifiera kliniska riskfaktorer för reoperation på grund av
blödning. (2) För att erhålla detaljerad information från patientjournaler om exponering av läkemedel, blodförlust och blodtransfusioner jämfördes alla patienter som reopererats på grund av blödning med två kontroller i en fall- kontrollstudie. (3) Baserat på läkemedelsexponeringen i den föregående fall- kontrollstudien beräknades andelen reoperationer som kunde hänföras till behandlingen. Enligt våra resultat har kliniska riskfaktorer begränsat värde för att identifiera patienter med en ökad risk för reoperation på grund av blödning. Däremot visade fall-kontrollstudien att behandling med klopi- dogrel innebar en väsentlig riskfaktor för att bli reopererad efter kranskärl- skirurgi, och beräknas ha bidragit till en fjärdedel av reoperationerna. Den absoluta risken för att bli reopererad efter kranskärlskirurgi är emellertid låg, och för den enskilde patienten måste risken för hjärtinfarkt före kirurgi vägas mot risken för blödning i samband med kirurgi.
I studie IV utfördes en kostnadsanalys av reoperation på grund av blödning efter kranskärlskirurgi hos patienter som genomgått primär, isol- erad kranskärlskirurgi vid Linköpings, Uppsalas och Örebros universitetss- jukhus under perioden 2005–2008. Kostnadsanalysen baserades på resursut- nyttjandet från avslutandet av kranskärlsoperationen till utskrivningen från hemortssjukhuset. Reoperation på grund av blödning ökade kostnaden med i genomsnitt 47 % jämfört med kostnaden för okomplicerad kranskärlsopera- tion. Hälften av kostnaden berodde på förlängd intensivvård, en tredjedel på grund av kirurgisk revision, mindre än en femtedel på grund av blodtransfu- sioner, och mindre än 2 % var orsakade av hemostatisk läkemedelsbehan- dling.
Acknowledgements
I wish to express my sincerest gratitude to all of those who, in one way or another, have contributed to this thesis, with special mention of:
Professor Elisabeth Ståhle, my main supervisor, for giving me the opportu- nity to carry out my PhD in your research group.
Professor Agneta Siegbahn, co-supervisor, for your expertise in the science of coagulation.
Hans Tydén, former Head of the Department of Cardiothoracic Anaesthesia and Intensive care, for your support and for always being helpful despite working at Örebro University hospital since several years, and for the many hours of your spare time you have spent reading drafts and offering invaluable comments.
Örjan Friberg, for being encouraging and sharing your knowledge, always answering quickly and offering fruitful comments, and making the work with Paper IV straightforward and uncomplicated.
Jonas Oldgren, for being encouraging, and for all the time you spent reading drafts and providing valuable comments.
Lars-Åke Levin, for sharing your knowledge and offering valuable com- ments.
Rolf Svedjeholm, for support and fruitful comments. Fredrik Granath for your expert statistical work.
Anita Bertilsson, research nurse, for always being available, helpful and cheerful.
Björn Ragnarsson, Kristiina Hersio and Peter Holm, for providing time to complete the writing of this thesis.
To my colleagues and all team members at the Department of Cardiothoracic Surgery and Anaesthesia for your support.
Inger Huljebrant, research nurse at the Department of Cardiothoracic Sur- gery and Anaesthesia, Linköping University, and the team at the Department of Cardiothoracic Surgery and Anaesthesia at Örebro University Hospital for assistance with patient records and databases.
Lena Douhan Håkansson and Lena Gröndahl for flow cytometry work. Thanks to Anders Rådén for a platelet illustration and to David Erlinge and Rolf Odselius for the cover illustration.
My parents for your endless support and care, and all of my families Simon- sen, Alström and Rizell for your support.
Maria Strömme, for being such a good friend and for your encouragement. Most of all, to my wonderful Per for your love, patience and constant sup- port, and to the most wonderful kids in the world, Fredrik and Josefin, for everything.
References
1. Hoffman M, Monroe DM, 3rd. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001;85(6):958-65.
2. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352(16):1685-95.
3. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345(7):494-502.
4. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, Collins R, Liu LS. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366(9497):1607-21.
5. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288(19):2411-20.
6. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, Jones RH, Kereiakes D, Kupersmith J, Levin TN, Pepine CJ, Schaeffer JW, Smith EE, 3rd, Steward DE, Theroux P, Gibbons RJ, Alpert JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G, Hiratzka LF, Jacobs AK, Smith SC, Jr. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-- summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2002;40(7):1366-74.
7. Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, Hessel EA, 2nd, Haan CK, Royston BD, Bridges CR, Higgins RS, Despotis G, Brown JR, Spiess BD, Shore- Lesserson L, Stafford-Smith M, Mazer CD, Bennett-Guerrero E, Hill SE, Body S. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline. Ann Thorac Surg 2007;83(5 Suppl):S27-86.
8. Dunning J, Versteegh M, Fabbri A, Pavie A, Kolh P, Lockowandt U, Nashef SA. Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2008.
9. Mehta RH, Roe MT, Mulgund J, Ohman EM, Cannon CP, Gibler WB, Pollack CV, Jr., Smith SC, Jr., Ferguson TB, Peterson ED. Acute clopidogrel use and outcomes in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol
10. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O'Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003;107(23):2908-13.
11. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, Shechter M, Bienart R, Goldenberg I, Novikov I, Pres H, Savion N, Varon D, Hod H. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004;109(25):3171-5.
12. Gurbel PA, Tantry US. Clopidogrel resistance? Thromb Res 2007;120(3):311-21.
13. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007;154(2):221-31.
14. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE, Jr., Chavey WE, 2nd, Fesmire FM, Hochman JS, Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P, Wenger NK, Wright RS, Smith SC, Jr., Jacobs AK, Halperin JL, Hunt SA, Krumholz HM, Kushner FG, Lytle BW, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-Elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine. J Am Coll Cardiol 2007;50(7):e1-e157.
15. Hannan EL, Racz MJ, Walford G, Jones RH, Ryan TJ, Bennett E, Culliford AT, Isom OW, Gold JP, Rose EA. Long-term outcomes of coronary-artery bypass grafting versus stent implantation. N Engl J Med 2005;352(21):2174- 83.
16. Ferguson TB, Jr., Hammill BG, Peterson ED, DeLong ER, Grover FL. A decade of change--risk profiles and outcomes for isolated coronary artery bypass grafting procedures, 1990-1999: a report from the STS National Database Committee and the Duke Clinical Research Institute. Society of Thoracic Surgeons. Ann Thorac Surg 2002;73(2):480-9; discussion 489-90. 17. Mehta RH, Sheng S, O'Brien SM, Grover FL, Gammie JS, Ferguson TB,
Peterson ED. Reoperation for bleeding in patients undergoing coronary artery bypass surgery: incidence, risk factors, time trends, and outcomes. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2(6):583-90.
18. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006;114(8):774-82.
19. Christensen MC, Krapf S, Kempel A, von Heymann C. Costs of excessive postoperative hemorrhage in cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;138(3):687-93.
20. Karkouti K, Wijeysundera DN, Yau TM, Beattie WS, Abdelnaem E, McCluskey SA, Ghannam M, Yeo E, Djaiani G, Karski J. The independent association of massive blood loss with mortality in cardiac surgery. Transfusion 2004;44(10):1453-62.
21. Moulton MJ, Creswell LL, Mackey ME, Cox JL, Rosenbloom M. Reexploration for bleeding is a risk factor for adverse outcomes after cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111(5):1037-46.
22. Dacey LJ, Munoz JJ, Baribeau YR, Johnson ER, Lahey SJ, Leavitt BJ, Quinn RD, Nugent WC, Birkmeyer JD, O'Connor GT. Reexploration for hemorrhage following coronary artery bypass grafting: incidence and risk factors. Northern New England Cardiovascular Disease Study Group. Arch Surg 1998;133(4):442-7.
23. Unsworth-White MJ, Herriot A, Valencia O, Poloniecki J, Smith EE, Murday AJ, Parker DJ, Treasure T. Resternotomy for bleeding after cardiac operation: a marker for increased morbidity and mortality. Ann Thorac Surg 1995;59(3):664-7.
24. Maslow A, Schwartz C. Cardiopulmonary bypass-associated coagulopathies and prophylactic therapy. Int Anesthesiol Clin 2004;42(3):103-33.
25. Munoz JJ, Birkmeyer NJ, Dacey LJ, Birkmeyer JD, Charlesworth DC, Johnson ER, Lahey SJ, Norotsky M, Quinn RD, Westbrook BM, O'Connor GT. Trends in rates of reexploration for hemorrhage after coronary artery bypass surgery. Northern New England Cardiovascular Disease Study Group. Ann Thorac Surg 1999;68(4):1321-5.
26. Sellman M, Intonti MA, Ivert T. Reoperations for bleeding after coronary artery bypass procedures during 25 years. Eur J Cardiothorac Surg 1997;11(3):521-7.
27. Choong CK, Gerrard C, Goldsmith KA, Dunningham H, Vuylsteke A. Delayed re-exploration for bleeding after coronary artery bypass surgery results in adverse outcomes. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31(5):834-8. 28. Paparella D, Brister SJ, Buchanan MR. Coagulation disorders of
cardiopulmonary bypass: a review. Intensive Care Med 2004;30(10):1873- 81.
29. Hall TS, Brevetti GR, Skoultchi AJ, Sines JC, Gregory P, Spotnitz AJ. Re- exploration for hemorrhage following open heart surgery differentiation on the causes of bleeding and the impact on patient outcomes. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2001;7(6):352-7.
30. Yende S, Wunderink RG. Effect of clopidogrel on bleeding after coronary artery bypass surgery. Crit Care Med 2001;29(12):2271-5.
31. Hongo RH, Ley J, Dick SE, Yee RR. The effect of clopidogrel in combination with aspirin when given before coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol 2002;40(2):231-7.
32. Purkayastha S, Athanasiou T, Malinovski V, Tekkis P, Foale R, Casula R, Glenville B, Darzi A. Does clopidogrel affect outcome after coronary artery bypass grafting? A meta-analysis. Heart 2006;92(4):531-2.
33. Berger JS, Frye CB, Harshaw Q, Edwards FH, Steinhubl SR, Becker RC. Impact of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes requiring coronary artery bypass surgery: a multicenter analysis. J Am Coll Cardiol 2008;52(21):1693-701.
34. Kapetanakis EI, Medlam DA, Petro KR, Haile E, Hill PC, Dullum MK, Bafi AS, Boyce SW, Corso PJ. Effect of clopidogrel premedication in off-pump cardiac surgery: are we forfeiting the benefits of reduced hemorrhagic sequelae? Circulation 2006;113(13):1667-74.
35. Englberger L, Faeh B, Berdat PA, Eberli F, Meier B, Carrel T. Impact of clopidogrel in coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 2004;26(1):96-101.
36. Kapetanakis EI, Medlam DA, Boyce SW, Haile E, Hill PC, Dullum MK, Bafi AS, Petro KR, Corso PJ. Clopidogrel administration prior to coronary artery bypass grafting surgery: the cardiologist's panacea or the surgeon's headache? Eur Heart J 2005;26(6):576-83.
37. Mannucci PM, Franchini M. Mechanism of hemostasis defects and management of bleeding in patients with acute coronary syndromes. Eur J Intern Med 2010;21(4):254-9.
38. Mannucci PM, Levi M. Prevention and treatment of major blood loss. N Engl J Med 2007;356(22):2301-11.
39. Fergusson DA, Hebert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussieres JS, Cote D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Wells G, Clinch J, Pretorius R. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008;358(22):2319-31.
40. White JG. Platelet structure. Second Edition ed: Elsevier; 2007. p. 45-71. 41. Reed GL. Platelet secretion. Second edition ed; 2007. p. 309-318.
42. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 2007;357(24):2482-94.
43. Brass L. Signal transduction during platelet plug formation. Second ed: Elsvier; 2007. p. 319-346.
44. Offermanns S. Activation of platelet function through G protein-coupled receptors. Circ Res 2006;99(12):1293-304.
45. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004;110(10):1202-8.
46. Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):199S-233S.
47. Antman EM, DeMets D, Loscalzo J. Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk. Circulation 2005;112(5):759-70.
48. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329):71-86.
49. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):234S-264S.
50. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, Granger CB, Jolly S, Joyner CD, Rupprecht HJ, Widimsky P, Afzal R, Pogue J, Yusuf S. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med;363(10):930-42.
51. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Alfonso F, Macaya C, Bass TA, Costa MA. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol 2007;49(14):1505-16.
52. Storey RF, Newby LJ, Heptinstall S. Effects of P2Y(1) and P2Y(12) receptor antagonists on platelet aggregation induced by different agonists in human whole blood. Platelets 2001;12(7):443-7.
53. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348(9038):1329-39.
54. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati A, Schomig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600- , and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005;112(19):2946-50.
55. Ebrahimi R, Dyke C, Mehran R, Manoukian SV, Feit F, Cox DA, Gersh BJ, Ohman EM, White HD, Moses JW, Ware JH, Lincoff AM, Stone GW. Outcomes following pre-operative clopidogrel administration in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) trial. J Am Coll Cardiol 2009;53(21):1965-72.
56. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, Fox KA, Tognoni G, Zhao F, Chrolavicius S, Hunt D, Keltai M, Franzosi MG. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups. Circulation 2002;106(13):1622-6.
57. Altman R, Scazziota A, M DELH, Gonzalez C. Recombinant factor VIIa reverses the inhibitory effect of aspirin or aspirin plus clopidogrel on in vitro thrombin generation. J Thromb Haemost 2006;4(9):2022-7.
58. Kushner FG, Hand M, Smith SC, Jr., King SB, 3rd, Anderson JL, Antman EM, Bailey SR, Bates ER, Blankenship JC, Casey DE, Jr., Green LA, Hochman JS, Jacobs AK, Krumholz HM, Morrison DA, Ornato JP, Pearle