_______________________________________________________________________________________
SAMMANFATTNING PÅ SVENSKA
Sjukdomsförloppet vid kronisk ledgångsreumatism, reumatoid artrit (RA), kan variera mycket mellan olika individer, med ett panorama från diskreta, självbegränsande ledinflammationer till en mycket svår, leddestruerande sjukdom med extra-artikulära manifestationer. Kraftfull behandling med potentiellt toxiska läkemedel har visats förbättra långtidsprognosen vid RA. Denna behandling bör inledas så tidigt som möjligt, innan sjukdomen har etablerats och ir-reparabla vävnadsskador uppkommit. Det är därför önskvärt att kunna ställa en säker diagnos så tidigt som möjligt, samt att kunna identifiera de patienter som skulle ha nytta av den mest aggressiva behandlingen. Att diagnostisera RA i ett tidigt stadium av sjukdomen är dock ofta svårt.
Syftet med avhandlingen har varit att, för patienter med nydebuterad RA, utvärdera labora-tiva och kliniska inflammationsmarkörer som prediktorer för sjukdomsförlopp, att jämföra bentäthetsmätning (DXA) med konventionell röntgen som mått på leddestruktion, att un-dersöka betydelsen av antikroppar, som anti-CCP antikroppar och reumatoid faktorer (RFs) och av HLA shared epitope (SE) alleler för den relativa risken att utveckla RA och som prediktorer av sjukdomens svårighetsgrad. Avhandlingen består av fyra delarbeten.
I delstudie I inkluderades de första 43 patienterna i ett uppföljningsprogram för nydebute-rad RA, (Tidig Reumatoid Artrit Mottagningen [TRAM]), vid Reumatologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå. Patienterna följdes upp i två år med regelbundna ledstatusun-dersökningar, provtagning, samt konventionell röntgen (CR) av hand-och fotskelett och DXA-undersökningar av händer. Olika inflammationsmarkörers värde som prediktorer för benförlust och radiologiska förändringar analyserades. De radiologiska förändringarna, ana-lyserade med Larsen score, ökade signifikant under studien och var framförallt korrelerade till initialt Larsen score, men också till antal svullna leder och CRP vid inklusionen. Bentätheten i händer minskade signifikant endast hos postmenopausala kvinnor, vars minskning var signifi-kant även jämfört med matchade friska kontroller. Benförlusten i händer och den radiologiska progressionen i hand-och fotskelett var signifikant korrelerade och bromsades av tidig terapirespons.
I delstudie II-III analyserades blodprover (n = 98) från RA-patienter (n = 83) identifierade i Medicinska Biobanken och Maternitetskohorten i norra Sverige. I dessa prover (”pre-patienter”), som var samlade upp till flera år före sjukdomsdebuten, undersöktes prevalensen av anti-CCP antikroppar och RFs av IgA, IgG och IgM isotyp och jämfördes med prevalensen i matchade kontrollerprover. I delstudie III undersöktes även prevalensen av HLA SE alleler hos 59 pre-patienter. Anti-CCP antikroppar och RFs kunde påvisas flera år före sjukdomsde-buten och prevalensen ökade ju närmare insjuknandet som provet tagits. I logistiska regres-sionsanalyser utföll förekomst av positivt test för anti-CCP antikroppar och för IgA-RF som signifikanta prediktorer för utveckling av RA. Kombinationen av anti-CCP antikroppar och HLA SE allele var associerad med en särskilt hög relativ risk för framtida utveckling av RA.
I delstudie IV identifierades 93 av 138 patienter med tidig RA, vilka regelbundet kontrolle-rades vid TRAM, (se ovan) som pre-patienter i Medicinska Biobanken och Maternitetskohor-ten. Betydelsen av förekomst av anti-CCP antikroppar, RFs och HLA SE alleler före symp-tomdebut och vid diagnos, för insjuknande och sjukdomsförlopp studerades. Röntgen (CR) av hand-och fotskelett utfördes vid diagnos och efter 2 år och utvärderades med Larsen score. Förekomst av anti-CCP antikroppar före sjukdomsdebut och vid diagnos var associerat med utveckling av radiologiska destruktioner, vilket även gällde för förekomst av RFs vid diagnos. Högre titer av anti-CCP antikroppar var associerat med en mera uttalad röntgenprogress. Pati-enter med terapirespons sjönk signifikant i titern av anti-CCP antikroppar. I logistiska regres-
Sammanfattning på svenska
_______________________________________________________________________________________ sionsanalyser predikterade anti-CCP antikroppar, IgA-RF, sänkningsreaktion och antal svull-na leder en högre radiologisk progress, medan terapirespons predikterade en lägre radiologisk progress.
Sammanfattningsvis visade studierna i avhandlingen att anti-CCP antikroppar och IgA-RF är starka markörer för framtida utveckling av RA och för radiologisk leddestruktion och pro-gress. Kombinationen av anti-CCP antikroppar och SE alleler är associerad med en hög rela-tiv risk för framtida insjuknande i RA. Anti-CCP antikroppar har en mycket hög specificitet som diagnostisk indikator för RA, särskilt i kombination med RFs, varför dessa tester kan möjliggöra en tidigare, mera tillförlitlig diagnos. Terapirespons minskar den radiologiska pro-gressen i hand-och fotskelett och benförlusten i händer och sänker titern av anti-CCP an-tikroppar. Konventionell röntgen bedömdes vara ett bättre mått på leddestruktion än DXA.
Acknowledgements
_______________________________________________________________________________________
ACKNOWLEDGEMENTS
I would like to thank everyone who has helped and supported me in this project, and in par-ticular:
Solbritt Rantapää Dahlqvist, my supervisor and friend, for introducing me into this work; for your enthusiasm, patience, pushing and encouragement; for interesting discussions; and for always being available when needed
Solveig Wållberg Jonsson, Gerd-Marie Alenius, Lotta Ljung and Agneta Uddhammar, for interest, valuable feedback and discussions
Marie Eriksson and Hans Stenlund for statistical guidance and advices All my co-authors, for fruitful collaboration
All my colleagues and co-workers at the Department of Rheumatology, for friendliness and patience
Arvi Larsen, for teaching me how to estimate the Larsen score
The staff of the Medical Biobank, for invaluable help with identification of the “pre-patients” Torsten Sandström, for accomplishing all the DXA measurements
Lisbet Ärlestig, Solveig Linghult, Inger Bucht and Inger Hamberg, for excellent technical assistance
Aina Ågren Wilsson, for friendship, support and useful advices
My parents Olle, in memoriam, and Märta for your support and for always having believed in my ability
All nice horses and people at Södra Umeås Ryttarförening, for joy and excitement during the years
Viking, my husband and dearest friend, for love and patience and for interesting discussions and computer assistance
Daniel, my beloved son, for reminding me about what really matters in life All the patients who have participated in these studies
References
_______________________________________________________________________________________
REFERENCES
Aho K, Palosuo T, Raunio V, Puska P, Aromaa A, Salonen JT. When does rheumatoid dis-ease start? Arthritis Rheum 1985;28:485-9.
Albani S, Carson DA, Roudier J: Genetic and environmental factors in the immune patho-genesis of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1992;18:729-40.
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid ar-thritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-24.
Backhaus M, Kamradt T, Sandrock D, Loreck D, Fritz J, Wolf KJ, et al. Arthritis of the finger
joints. A comprehensive approach comparing conventional radiography, scintigraphy, ultrasound, and contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum 1999;42:1232-45.
Ball J, Lawrence JS. Epidemiology of the sheep cell agglutination test. Ann Rheum Dis 1961;20:235-43.
Barrett JH, Brennan P, Fiddler M, Silman AJ. Does rheumatoid arthritis remit during preg-nancy and relapse postpartum? Results from a nationwide study in the United Kingdom performed prospectively from late pregnancy. Arthritis Rheum 1999; 42:1219-27. Bas S, Genevay S, Meyer O, Gabay C. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and
IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis. Rheuma-tology 2003;42:677-80.
Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A
comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid artritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93.
Begovich AB,Carlton VE, Honigberg LA, Schrodi SJ, Chokkalingam AP, Alexander HC, et al. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine
phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 2004; 75:330-7.
Bläss S, Union A, Raymackers J, Schumann F, Ungethum U, Muller-Steinbach S, et al. The
stress protein BiP is overexpressed and is a major B and T cell target in rheumatoid ar-thritis. Arthritis Rheum 2001;44:761-71.
Bodman-Smith MD, Corrigall VM, Kemeny DM, Panayi GS. BiP, a putative autoantigen in rheumatoid arthritis, stimulates IL-10-producing CD8-positive T cells from normal in-dividuals. Rheumatology 2003;42:637-44.
Bodman-Smith MD, Corrigall VM, Berglin E, Cornell HR, Tzioufas AG, Mavragani CP, et al. Antibody response to the human stress protein BiP in rheumatoid arthritis.
References
_______________________________________________________________________________________ Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, van de Laar MA, Westhovens R, van Denderen JC
et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and
sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-18.
Boers M. The case for corticosteroids in the treatment of early rheumatoid arthritis (editorial). Rheumatology 1999;38:95-97.
Brennan P, Silman A: Breast-feeding and the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994, 37:808-13.
Brennan P, Bankhead C, Silman A, Symmons D. Oral contraceptives and rheumatoid arthri-tis: results from primary carebased incident case-control study. Semin Arthritis Rheum 1997;26:817-23.
Brighton SW, de la Harpe AL, van Staden DJ, Badenhorst JH, Myers OL. The prevalence of rheumatoid arthritis in a rural African population. J Rheumatol 1988;15:405-8.
Callahan LF, Pincus T. Mortality in the rheumatic disease. Arthritis Care Res 1995;8:229-41. Caponi L, Petit-Teixera E, Sebbag M, Bongiorni F, Moscato S, Pratesi F, et al. Analysis of
the peptidylarginine deaminase V gene in rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Res 2003;Suppl 5:1.
Carmona L, Villaverde V, Hernández-García C, Ballina J, Gabriel R, Laffon A, EPISER Study Group. The prevalence of rheumatoid arthritis in the general population of Spain. Rheumatology 2002;41:88-95.
Choi HK, Hernán MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in pa-tients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:1173-7.
Choy EH, Smith C, Doré CJ, Scott DL. A meta-analysis of the efficacy and toxicity of com-bining disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis based on patient withdrawal. Rheumatology, Advance Access published July 19, 2005.
Cohen BJ, Buckley MM, Clewley JP, Jones VE, Puttick AH, Jacoby RK. Human parvovirus infection in early rheumatoid and inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 1986;45:832-8.
Combe B, Dougados M, Goupille P, Cantagrel A, Eliaou JF, Sibilia J, et al. Prognostic factors
for radiographic damage in early rheumatoid arthritis. A multiparameter prospective study. Arthritis Rheum 2001;44:1736-43.
Combe B, Eliaou JF, Daures JP, Meyer O, Clot J, Sany J. Prognostic factors in rheumatoid arthritis. Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular damage. Br J Rheumatol 1995;34:529-34.
Criswell LA, Merlino LA, Cerhan JR, Mikuls TR, Mudano AS, Burma M, et al. Cigarette
smoking and the risk of of rheumatoid arthritis among postmenopausal women: results from the Iowa Women´s Health Study. Am J Med 2002;112:465-71.
References
_______________________________________________________________________________________ DAS Score NL: Disease Activity Score in Rheumatoid Arthritis. http://www.das-score.nl]. Deftos M, Olee T, Carson DA, Chen PP. Defining the genetic origins of three rheumatoid
synovium-derived IgG rheumatoid factors. J. Clin Invest 1994;93:2545-53.
Deighton CM, Walker DJ, Griffiths ID, Roberts DF. The contribution of HLA to rheumatoid arthritis . Clin Genet 1989;36:178-82.
Deodhar AA, Brabyn J, Jones PW, Davis MJ, Woolf A. Measurement of hand bone mineral content by dual energy and its application in normal volunteers and in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1994;53:685-90.
Deodhar AA, Brabyn J, Jones PW, Davis MJ, Woolf AD. Longitudinal study of hand bone densiometry in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:1204-10.
Deodhar AA, Brabyn J, Pande I, Scott DL, Woolf AD. Hand bone densiometry in rheumatoid arthritis, a five year longitudinal study: an outcome measure and a prognostic marker. Ann Rheum Dis 2003;62:767-70.
Dolan AL, Moniz C, Abraha H, Pitt P. Does active treatment of rheumatoid arthritis limit dis-ease-associated bone loss? Rheumatology 2002;41:1047-51.
Doran MF, Pond GR, Crowson CS, O´Fallon WM, Gabriel SE. Trends in incidence and mor-tality in rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, over a forty-year period. Arthritis Rheum. 2002;46:625-31.
Eberhardt KB, Svensson B, Truedsson L, Wollheim FA. The occurence of rheumatoid factor isotypes in early definite rheumatoid arthritis-no relationship with erosions or disease activity. J Rheumatol 1988;15:1070-4.
Eberhardt KB, Rydgren LC, Pettersson H, Wollheim FA. Early rheumatoid arthritis-onset, course, and outcome over 2 years. Rheumatol Int 1990;10:135-42.
Ebringer A, Ptaszynska T, Corbett M, Wilson C, Macafee Y, Avakian H, et al. Antibodies to
proteus in rheumatoid arthritis. Lancet 1985;2:305-7.
Egsmose C, Lund B, Borg G, Pettersson H, Berg E, Brodin U. Patients with rheumatoid ar-thritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placebo controlled study. J Rheumatol 1995;22:2208-13.
Ekdahl C, Eberhardt K, Andersson SI, Svensson B. Assessing disability in patients with rheumatoid arthritis. Use of Swedish version of Stanford Health assessment Question-naire. Scand J Rheumatol 1988;17:263-71.
Emery P, Salmon M. Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission? Ann Rheum Dis 1995;54:944-7.
Fassbender HG, Seibel M, Herbert T: Pathways of destruction in metacarpal and metatarsal joints in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1992;21:10-6.
References
_______________________________________________________________________________________ Feigenbaum SL, Masi AT, Kaplan SB. Prognosis in rheumatoid arthritis. A longitudinal study
of newly diagnosed younger adult patients. Am J Med 1979;66:377-84.
Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, et al. American
Col-lege of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727-35.
Felson DT, Anderson JJ, Lange ML, Wells G, LaValley MP. Should improvement in rheuma-toid arthritis clinical trials be defined as fifty percent or seventy percent improvement in core set measures, rather than twenty percent? Arthritis Rheum 1998;41:1564-70. Fex E, Jonsson K, Johnson U, Eberhardt K. Development of radiographic damage during the
first 5-6 years of rheumatoid arthritis. A prospective follow-up study of a Swedish co-hort. Br J Rheumatol 1996;35:1106-15.
Foley-Nolan D, Stack JP, Ryan M, Redmond U, Barry C, Ennis J, et al. Magnetic resonance
imaging in assessment of rheumatoid arthritis-a comparison with plain film radiographs. Br J Rheumatol 1991;30:101-6.
Forsblad d´Elia H, Larsen A, Waltbrand E, Kvist G, Mellström D, Saxne T, et al.
Radio-graphic joint destruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised osteoporosis. Ann Rheum Dis 2003;62:617-23.
Forslind K, Almén M, Eberhardt K, Hafström I, Svensson B for the BARFOT study group. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis 2004;63:1090-5. Forslind K, Larsson EM, Johansson Å, Svensson B. Detection of joint pathology by magnetic
resonance imaging in patients with early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997;36:683-8.
Fransen J, Creemers MCW, van Riel PL. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria. Rheuma-tology 2004;43:1252-5.
Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Ar-thritis Rheum 1980;23:137-45.
Fries JF. The assessment of disability: from first to future principles. Br J Rheumatol 1983;22(Suppl):48-58.
Fries JF, Bloch DA, Sharp JT, McShane DJ, Spitz P, Bluhm GB, et al. Assessment of
ra-diologic progression in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:1-8.
Fries JF. Re-evaluating the therapeutic approach to rheumatoid arthritis: the “sawtooth” strat-egy. J Rheumatol Suppl 1990;22:12-5.
References
_______________________________________________________________________________________ Fuchs HA, Kaye JJ, Callahan LF, Nance EP, Pincus T: Evidence of significant radiographic
damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease. J Rheumatol 1989;16:585-91.
Gahlinger PM, Abramson JH, editors. Computer programs for epidemiologic analysis. Maka-puu Medical Press: Honolulu;1997.
Girbal-Neuhauser E, Durieux JJ, Arnaud M, Dalbon P, Sebbag M, Vincent C, et al. The
epi-topes targeted by the rheumatoid arthritis-associated antifilaggrin autoantibodies are posttranslationally generated on various sites of (pro)filaggrin by deamination of argin-ine residues. J Immunol 1999;162:585-94.
Goldbach-Mansky R, Lee J, McCoy A, Hoxworth J, Yarboro C, Smolen JS, et al.
Rheuma-toid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset. Arthri-tis Res 2000; 2:236-43.
Gorman JD, Lum RF, Chen JJ, Suarez-Almazor ME, Thomson G, Criswell LA. Impact of shared epitope genotype and ethnicity on erosive disease. Arthritis Rheum 2004;50:400-12.
Gough AK, Lilley J, Eyre S, Holder RL, Emery P. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344:23-7.
Grassi W, De Angelis R, Lamanna G, Cervini C. The clinical features of rheumatoid arthritis. Eur J Radiol. 1998;27 Suppl 1:S18-24.
Green MJ, Deodhar AA. Bone changes in early rheumatoid arthritis. Best Prac Res Clin Rheumatol 2001;15:105-23.
Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to under-standing the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30:1205-13.
Gregersen PK and Batliwalla F. PTPN22 and rheumatoid arthritis: gratifying replication. Ar-thritis Rheum 2005;52:1952-5.
Guerne PA, Zuraw BL, Vaughan JH, Carson DA, Lotz M. Synovium as a source of inter-leukin 6 in vitro: contribution to local and systemic manifestations of arthritis. J Clin Invest 1989;83:585-92.
Hannaford PC, Kay CR, Hirsch S: Oral contraceptives and rheumatoid arthritis: new data from the Royal College of General Practitioners´oral contraception study. Ann Rheum Dis 1990; 49:744-6.
Harris ED. Rheumatoid arthritis. Pathophysiologi and implications for therapy. Review arti-cle, mechanisms of disease. N Engl J Med 1990;322:1277-89.
Harrison B, Silman A, Barrett E, Symmons D. Low frequency of recent parvovirus infection in a population-based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 1998;57:375-7.
References
_______________________________________________________________________________________ Harrison B and Symmons D.Early inflammatory polyarthritis: results from the Northfolk
Ar-thritis register with a review of the literature.II. Outcome at three years. Rheumatology 2000;39:939-49.
Harvey J, Lotze M, Stevens MB, Lambert G, Jacobson D. Rheumatoid arthritis in a Chippewa Band. I. Pilot screening study of disease prevalence. Arthritis Rheum 1981;24:717-21. Hasegawa K, Martin F, Huang G, Tumas D, Diehl L, Chan AC. PEST domain-enriched
tyro-sine phosphatase (PEP) regulation of effector/memory T cells. Science 2004;303:685-9. Hill JA, Southwood S, Sette A, Jevnikar AM, Bell DA, Cairns E. Cutting Edge: The
conver-sion of arginine to citrulline allows for a high-affinity peptide interaction with the rheumatoid arthritis-associated HLA-DRB1*0401 MHC class II molecule. J Immu-nol;2003;171:538-41.
Hoet RM, Boerbooms AM, Arends M, Ruiter DJ, van Venrooij WJ. Antiperinuclear factor, a marker autoantibody for rheumatoid arthritis: colocalisation of the perinuclear factor and profilaggrin. Ann Rheum Dis 1991;50:611-8.
Jacobsson LT, Pillemer SR. What can we learn about rheumatoid diseases by studying Pima Indians? J Rheumatol. 1994;21:1179-82.
Jansen LM, van der Horst Bruinsma IE, van Schaardenburg D, Bezemer PD, Dijkmans B AC. Predictors of radiographic damage in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:924-7.
Jensen T, Hansen M, Jensen KE, Pødenphant J, Hansen TM, Hyldstrup L. Comparison of dual X-ray absorptiometry (DXA), digital X-ray radiogrammetry (DXR), and conven-tional radiographs in the evaluation of osteoporosis and bone erosions in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2005;34:27-33.
Jergas M, Genant HK. Current methods and recent advances in the diagnosis of osteoporosis. Arthritis Rheum 1993;36:1649-62.
Jonsson T, Thorsteinsson J, Kolbeinsson A, Jonasdottir E, Sigfuson N, Valdimarsson H. Population study of the importance of rheumatoid factor isotypes in adults. Ann Rheum Dis 1992;51:863-8.
Kaarela K. Prognostic factors and diagnostic criteria in early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1985;14 Suppl 57:1-54.
Kalla AA, Meyers OL, Chalton D, Heath S, Brown GM, Smith PR, et al. Increased
metacar-pal bone mass following 18 months of slow-acting antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1991;30:91-100.
Kastbom A, Strandberg G, Lindroos A, Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Ann Rheum Dis 2004;63:1085-9.
References
_______________________________________________________________________________________ Kirwan JR. The relationship between synovitis and erosions in rheumatoid arthritis. Br J
Rheumatol 1997;36:225-8.
Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995;333:142-6.
Klockars M, Koskela RS, Jarvinen E, Kolari PJ, Rossi A: Silica exposure and rheumatoid arthritis: a follow up study of granite workers 1940-81. Br J Med J(Clin Res Ed) 1987;294:997-1000.
Korpela M, Laasonen L, Hannonen P, Kautiainen H, Leirisalo-Repo M, Hakala M, et al.
Re-tardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 2004;50:2072-81.
Kouri T, Petersen J, Rhodes G, Aho K, Palosuo T, Heliovaara M, et al. Antibodies to
syn-thetic peptides from Epstein-Barr nuclear antigen-1 sera of patients with early rheuma-toid arthritis and in preillness sera. J Rheumatol 1990;17:1442-9.
Kroot EJ, De Jong BA, Van Leeuwen MA, Swinkels H, Van den Hoogen FH, Van´t Hof M,et al. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with
re-cent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1831-5.
Kuiper S, van Gestel AM, Swinkels HL, de Boo TM, da Silva JA, van Riel PL. Influence of sex, age and menopausal state on the course of early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28:1809-16.
Kvien TK, Glennås A, Knudsrød, Smedstad LM, Mowinckel P, Førre Ø. The prevalence and severity of rheumatoid arthritis in Oslo. Scand J Rheumatol 1997;26:412-8.
Laan RF, Buijs WC, Verbeek AL, Draad MP, Corstens FH, Van de Putte LB, et al. Bone
mineral density in patients with recent onset rheumatoid arthritis: influence of disease activity and functional capacity. Ann Rheum Dis 1993;52:21-6.
Landewé RB, Boers M, Verhoeven AC, Westhovens R, van der Laar MA, Markusse HM, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis. Long-term
structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-56.